Moderne Mastitistherapie. Volker Krömker Hochschule Hannover Mikrobiologie

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1 Moderne Mastitistherapie Volker Krömker Hochschule Hannover Mikrobiologie

2 Gliederung Politische Aspekte Zielgerichtete Antibiotikatherapie Laktation Trockenperiode Fazit

3 Aktuell: Antibiotikaresistenz ist für ca Todesfällein den USA und Europa verantwortlich. Weltweit:ca Todesfälle pro Jahr Prognostiziert für 2050: ca. 10 Millionen 3

4 COMMISSION NOTICE Leitlinien für die umsichtige Verwendung von antimikrobiellen Mitteln in der Veterinärmedizin (2015/C 299/04) Vermeidung der systematischen Behandlung von Kühen während der Trockenstellung sowie Prüfung und Durchführung alternativer Maßnahmen im Einzelfall Einführung gründlicher Hygienemaßnahmen und guter landwirtschaftlicher Praktiken und Strategien beim Umgang mit Gefahren, um die Entwicklung und die Ausbreitung von Mastitis bei Milchkühen auf ein Mindestmaß zu beschränken Förderung der Verwendung von Schnelldiagnosetests zur Identifizierung von Keimen, die Mastitis verursachen, um so die Verwendung sowohl intramammärerals auch injizierbarerantimikrobieller Mittel bei milchenden Kühen auf ein Mindestmaß zu beschränken; Vermeidung der Fütterung von Kälbern mit Abfallmilch von Kühen, die mit antimikrobiellen Mitteln behandelt wurden 4

5 Europäische Arzneimittelagentur (EMA) -Antibiotika mit kritischer Bedeutung für den Menschen Kategorie 1: Niedriges/begrenztes Risiko für die menschliche Gesundheit Schmalspektrum Penicillins, Macrolides, Tetracyclines, Polymixins Ein verantwortlicher Umgang muss gewährleistet sein Kategorie 2: Höheres Risiko für die menschliche Gesundheit Fluoroquinolones, systemic3/4 G Cephalosporins, (Aminoglycosides?, broad-spectrum Penicillins?) Eingeschränkte Verwendung, wo es keine Alternativen gibt oder diese schlecht wirken Kategorie3: Antibiotika mit kritischer Bedeutung für die menschliche Gesundheit nicht im veterinärmedizinischen Einsatz 5

6 Erfordernisse der Zeit in der Mastitistherapie Verminderung der antibiotischen Dosen in der Mastitistherapie Verminderung von Cephalosporinender 3. und 4. Generation und Fluorquinolonen Selektives Trockenstellen Mehr Diagnostik und Antibiogramme Mehr Nachvollziehbarkeit in der Therapie 6

7 Die Behandlung hängt vom Erkrankungsgrad ab Mastitiseinteilung(IDF 1999): Schwer: Systemische Antibiose, Flüssigkeitstherapie, Entzündungshemmer (NSAID) Mittel und mild: Therapieentscheidung hängt vom jeweiligen Tier ab und vom Erreger, Entzündungshemmer(NSAID) Subklinisch (Zellzahl erhöht): keine Behandlung in der Laktation mit Ausnahme von: Sc. agalactiae/ Sc. canis sofortige Therapie (Penizillin) S. aureus in den Tagen der 1. Laktation (Erskine et al., 2002;Mansion-de Vries et al., 2015; McDougall et al., 2009; Pinzon-Sanchez et al., 2011; Roberson et al., 2012; Wenz et al., 2001; 2005; Zecconiet al., 1999) 7

8 Was sind klinische Mastitiden? Therapeutische Häufigkeit (Dokumentation) Einteilung in leicht (Milch), mittel (+Milchdrüse), schwer (+syst. Erkrankung) (>39,5 C) n. IDF 1999 Klinische Heilung am Tag 5 > 50 % = 1 Scoregradbesser ist mit bakteriologischer Heilung verbunden OR = 6,1 (KI 95% 2,4-15,4)) = ohne Verbesserung Antibiotische Behandlungspause (Schnell)test Neuer Fall >14 Tage nach Erstfall Innerhalb 14 Tagen = Therapieversager

9 Wie viele Fälle sind normal? (n= 189 Betriebe) Max. 214 Fälle 97, 5 % 112 Fälle Risikofaktoren: Herdenalter Erreger Neuinfektionsrate TP und L Anteil chronischer subklinischer Mastitiden Median 32 Fälle pro 100 Kuhjahre unter Risiko Ziel International: 24 % o. 2 % pro Monat 2,5 % 5 Fälle Min. 2 Fälle Befund Grad 1 (n=196) Grad 2 (n=149) Grad 3 (n=38) Gram-negativ 13% 25% 40% Gram-positiv 44% 47% 47% Mischinfektion 5% 9% Kein Wachstum 39% 19% 13% 9

10 Therapeutische Entscheidungsfindung bei Mastitiden KlinischerScore subklinisch, mild, mittel, schwer (IDF 1989; Zecconiet al. 2011; Landin et al. 2012) Mikroorganismus BakteriologischeHeilungsrate: Trockenperiode: > 85 % alle Mikroorganismen Laktation: ca. 60 % Enterobacteriaceae 87 % (vor allem Selbstheilung), Streptokokken 74 %, KNS 71 %, S. aureus47% Ausscheidungsrate: < 10 KbE/10µl = 85 %, KbE/ml = 79 %, > 50 KbE/ml = 71 % Neuinfektionsrate Hohe vs. niedrige Neuinfektionsrate(Barlow et al. 2009) Tierindividuelle Daten Alter, Chronizität, andere Erkrankungen(Krömker 2003, Degen et al. 2014) Klinische Mastitiden in der Laktation: 0 = 79 %, 1 = 76 %, > 1 = 50 % Niedrigere Zellzahl vor dem Fall = höhere Heilungsraten Pharmakologie Lokal vor parenteral, schmal vor breit, entsprechende Empfindlichkeit für den Wirkstoff

11 Wie viele Fälle sind nicht antibiotisch heilbar? 57 % der Fälle, 11 % der Kühe Somatische Zellzahl: 3 x über Zellen/ml Milch in der MLP (Osteras2006) = Soll: < 1 % der Herde Vorgeschichte: > 2. Mastitis in der Laktation (Pinzón-Sánchez und Ruegg, 2011) 15 % der Fälle, 4 % der Kühe = Soll: < 1 % der Herde Antibiotisch Therapieunwürdig: Heilungswahrscheinlichkeit lässt sich durch antibiotische Behandlung nicht steigern, Antibiotikaverzicht 0 % Behandlung therapieunwürdiger Tiere: NSAID-Gabe (Friedrich et al. 2013) Enzymtherapie anstatt Antibiose (Ziesch et al. 2017) 11

12 Therapieunwürdige Tiere Seite 12

13 Evidenzbasiertes Therapiekonzept Bei allen Mastitiden hat die Gabe eines NSAIDs eine positive Auswirkung auf die klinische und bakteriologische Heilung sowie auf die Milchmenge (Suojala et al., 2010; Krömker et al., 2011) Aufgrund der Gefahr einer Septikämie sollte bei Mastitisgrad3 immer eine parenterale Antibiotikatherapie erfolgen (Wenz et al., 2001) bei Mastitisgrad1 und 2 kann eine lokale Antibiotikatherapie differenziert nach der Erregergruppe erfolgen Selektive Antibiotikatherapie möglich Seite 13

14 Schnelltest Gram-positiv Gram-negativ Kein Erregerwachstum lokale Antibiotikagabe wirkt sich positiv auf die Heilungsrate aus (Roberson et al., 2004; Hillerton und Kliem, 2002) keine besseren Heilungsraten durch eine lokale Antibiotikagabe, sehr hohe Selbstheilungsrate (Wilson et al. 1999, Roberson et al. 2004, Soujala et al. 2010) Seite 14

15 "Schnelltests" zur Entscheidungsfindung in der Mastitistherapie (12-14 h) Petrifilm 3m MastDecide

16 Schnelltest-Anwendung Seite 16

17 Schnelltest-Auswertung Gram-negativer Erreger Gram-positiver Erreger Kein Erreger nachgewiesen Testmedium 1 weiß markiert Testmedium 2 gelb markiert Testergebnis (Erregerwachstum allgemein) (Gram-positiv) weiß rosa Gram-negativ bzw. Coliforme a weiß weiß Gram-positiv b rosa rosa kein Erreger nachgewiesen Seite 17

18 Was ist zu beachten? Vergleichmit der mikrobiologischen Routineuntersuchung im Labor (10 µl) Schnelltest testet 10-fache Milchmenge andere Nachweisgrenze weniger Befunde ohne Erreger- wachstum(vergleich zu Labor-US) Mischinfektionen oder kontaminierte Proben Erreger können sich im Wachstum gegenseitig hemmen Zeitpunkt der Probennahme, Vorbehandlung Seite 18

19 Verlängerte Therapie Erstfälle in den ersten drei Laktationen(bei Gram-positivem Erreger): lokal verlängerte Antibiotikatherapie (Sol et al., 2000; Krömker et al., 2010; Krömker et al., 2015) Individuelle Kuhfaktoren/Therapiewürdigkeit geprüft Erste Mastitis in der 1. bis 3. Laktation -> verlängerte Antibiose bei Gram-positivem Erreger Dritte Mastitis in der Laktation -> keine lokale Antibiose 3 x > Zellen/ml in der MLP -> keine lokale Antibiose Kommentare: Antibiose lokal ja nein Verlängerte Antibiose ja nein Seite 19

20 Klinische Mastitis Probe ziehen Entzündungshemmer (NSAID) geben Leicht (Grad 1) Mittel (Grad 2) Schnelltest ansetzen Schweregra d bestimmen Therapiewürdigkeit checken Schwer (Grad 3): gestörtes Allgemeinbefinden Systemische Antibiose Flüssigkeitstherapie Grampositiv Lokale Antibiose (Eutertube) Bis zu 3 Tage Entzündungshemmer therapiewürdig Schnelltest- Ergebnis Gramnegativ / Kein Erreger therapieunwürdig Bis zu 3 Tage Entzündungshemmer Keine lokale Antibiose Seite 20

21 Wie behandeln? Wenn nicht jeder im Betrieb gleiche Fälle gleichartig behandelt, ist Verbesserung und sachgerechte Beratung nicht möglich.

22 Vergleich normale Behandlung und schnelltestbasierte Behandlung Heilungsraten Resistenzentwicklung Seite 22

23 Bakteriologische Heilungsraten normale Behandlung vs. schnelltestbasierte Behandlung Definition Bakteriologische Heilung: Der Erreger der Mastitisprobe ist in beiden Kontrollproben (Tag 14/Tag 21) nicht nachweisbar. Ist eine Kontrollprobe kontaminiert, zählt die andere alleine. Vorphase (n=186) Schnelltest-Phase (n=431) Heilungsraten 81% 83% Anteil lokal antibiotisch behandelter Mastitiden 90% 33% Seite 23

24 Antibiogramme Gram-negative Erreger, Empfindlichkeit (in %) Empfindlichkeit (%) E. coli andere coliforme VOR (n=17) ST (n=44) VOR (n=26) ST (n=33) Cefquinom Danofloxacin Sulfamethoxazol/ Trimethoprim Mittlerer Durchmesser Hemmhof(mm) VOR: Vorphase ST: Schnelltest-Phase Cefquinom 22,3 (n=5) 27,7 (n=36) 27,3 (n=7) 34,5 (n=29) Danofloxacin 25,5 (n=5) 27,8 (n=36) 24,8 (n=7) 35 (n=29) Sulfamethoxazol/ Trimethoprim 24,5 (n=5) 23,3 (n=36) 27,1 (n=7) 31,3 (n=29) Seite 24

25 Antibiogramme Streptokokken, Empfindlichkeit (in %) S. uberis S. dysgalactiae VOR (n=17) ST (n=74) VOR (n=8) ST (n=9) Cefquinom Cefalexin/Kanamycin (n=17) 63 Amoxicillin/Clavulansäure 80 (n=15) Cloxacillin Penicillin G VOR: Vorphase ST: Schnelltest-Phase Seite 25

26 Antibiogramme Staphylokokken, Empfindlichkeit (in %) S. aureus KNS VOR (n=11) ST (n=12) VOR (n=19) ST (n=36) Cefquinom Cefapirin Cefalexin/Kanamycin (n=7) Amoxicillin/Clavulansäure Cloxacillin Penicillin G VOR: Vorphase ST: Schnelltest-Phase Seite 26

27 Antibiotische Trockenphasentherapie 27

28 Für wen kommt selektives Trockenstellen in Frage? Da das selektive Trockenstellen immer auch Risiken für die Eutergesundheit birgt, sollten nur Betriebe mit einem guten Eutergesundheitsmanagement selektiv Trockenstellen. Das heißt: Wenig Probleme mit klinischen und subklinischen Mastitiden Gutes Hygienemanagement (Boxenpflege, Applikation von Trockenstellern und Zitzenversieglern) Regelmäßige Kontrolle der MLP Daten Regelmäßige mikrobiologische Untersuchungen von Milchproben euterkranker Tiere; Erregerspektrum des Betriebes bekannt Kein Galt / Sc. canis im Bestand / kein S. aureus Sanierungsbetrieb Gutes Trockenstehmanagement; hohe Heilungsrate, niedrige Neuinfektionsrate

29 Trockenstelltherapie Selektionskriterien Kiesner et al Kühe aus Biobetrieben zum TS Erhobene Daten für die Regressionsanalyse: MLP Daten Klinische Daten CMT Viertelgemelksuntersuchung Ziel: Identifikation der besten Selektionskriterien im Vergleich zur zytobakteriologischen Untersuchung Heilung ist signifikant besser mit: Antibiotischem TS(OR: 8.015) Zitzenversiegler(OR: 7.352) Kürzerer Länge TP(OR: 0.420) Weniger NI mit: Zitzenversiegler (OR: 0.407) 29

30 Die englische Lösung: Antibiotisches Trockenstellen anhand der Herdensammelmilchzellzahl und der Einzeltierzellzahl (Biggs et al. 2015) Zellzahl Herdensammelmilch Mehrkalbskühe 1. Laktation < >

31 Fazit Moderne Mastitistherapie heißt. die richtigen Präparate in richtiger Dosierung bei den richtigen Tieren/Vierteln anzuwenden. Effektiv Wenig effektiv Streptokokken S. aureus Andere 1. Laktation 2. Laktation > 2 Laktationen NIR < >20 % Trockenperiode Laktation klinisch Laktation subklin. auch in der Zukunft wirksame Präparate zu haben 31

32 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

33 mastdecide Wo zu kaufen? Kosten: 58,00 (zzg. 19% UST) Inkubatoren Seite 33