ARZNEISTOFFE. Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie. Walter Schunack Klaus Mayer Manfred Haake. Mit 43 Abbildungen und 103 Tabellen

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1 Walter Schunack Klaus Mayer Manfred Haake ARZNEISTOFFE Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie Mit 43 Abbildungen und 103 Tabellen Springer Fachmedien Wiesbaden GmbH

2 Professor Dr. rer. nato Dr. med. Walter Schunack Johannes Gutenberg-Universität Fachbereich Pharmazie Saarstraße 21 D-65oo Mainz 1 Dr. rer. nato Klaus Mayer Pharmaziedirektor Am Damsberg 114 D-6500 Mainz 43 Professor Dr. rer. nato Manfred Haake Philipps-Universität Fachbereich Pharmazie und Lebensmittelchemie Marbacher Weg 6 D-3550 Marburg CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek Schunack, Walter: Arzneistoffe: Lehrbuch d. pharmazeut. Chemie / Walter Schunack; Klaus Mayer; Manfred Haake. ISBN ISBN (ebook) DOI / NE: Mayer, Klaus:; Haake, Manfred: Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Buch berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Warenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen Alle Rechte vorbehalten Springer Fachmedien Wiesbaden 1981 Ursprünglich erschienen bei Friedr. Vieweg & Sohn Verlagsgesellschaft mbh, Braunschweig 1981 Softcover reprint ofthe hardcover 1st edition 1981 Die Vervielfältigung und Übertragung einzelner Textabschnitte, Zeichnungen oder Bilder, auch für Zwecke der Unterrichtsgestaltung, gestattet das Urheberrecht nur, wenn sie mit dem Verlag vorher vereinbart wurden. Im Einzelfall muß über die Zahlung einer Gebühr für die Nutzung fremden geistigen Eigentums entschieden werden. Das gilt für die Vervielfältigung durch alle Verfahren einschließlich Speicherung und jede Übertragung auf Papier, Transparente, Filme, Bänder, Platten und andere Medien. Dieser Vermerk umfaßt nicht die in den 53 und 54 URG ausdrücklich erwähnten Ausnahmen. Satz: Vieweg, Braunschweig Umschlaggestaltung: Atelier C. W. Niemeyer, Hameln

3 III Vorwort Die Pharmazeutische Chemie befaßt sich mit Struktur, Eigenschaften, Synthese und Analytik der Arzneistoffe. Wirkungen der Pharmaka auf den Organismus sowie Wirkungen des Organismus auf das Pharmakon (z. B. Biotransformation) sind - soweit chemischer Betrachtung zugänglich - Bestandteil der biochemisch orientierten Pharmazeutischen Chemie. Im vorliegenden Lehrbuch wird eine Synthese stofflich-chemischer und biochemischer Aspekte angestrebt, auf deren Basis wichtige Themen wie Arzneistoffentwicklung oder Struktur-Wirkungs-Beziehungen, in die chemische und biologische Aspekte gleichermaßen einfließen, zusammenhängend verständlich gemacht werden können. Das Buch wendet sich an Studierende der Pharmazie sowie an interessierte Chemiker, Biologen und Mediziner. Dem praktischen Apotheker kann es zur Fort- und Weiterbildung sowie als Nachschlagewerk dienen. Den inhaltlichen Schwerpunkt bildet der "Spezielle Teil", in dem der Wissensstoff nach einer pharmakodynamisch-therapeutischen Systematik gegliedert ist, die im Grundsatz dem Gegenstandskatalog für den Zweiten Abschnitt der Pharmazeutischen Prüfung folgt. Diese Systematik wird durch ein für die einzelnen Kapitel weitgehend einheitliches Aufbau prinzip ergänzt, das eine geschlossene, monographieartige Präsentation der Wirkstoffgruppen ermöglicht. Dies erleichtert ein "Quereinsteigen", das bei Gebrauch des Lehrbuchs neben Vorlesungen erforderlich sein kann. Hierbei werden auch die Textverweise von Vorteil sein. Es war ein besonderes Anliegen, Querverbindungen zu anderen Fachgebieten aufzuzeigen, da das Vermitteln von Wissen über den Arzneistoff eine interdisziplinäre Aufgabe darstellt. Die Systematik des Buches erlaubt eine zwanglose Einordnung pharmakologischer, gegebenenfalls auch physiologischer und mikrobiologischer Wissensinhalte, wodurch die medizinische Zweckgebundenheit der Arzneistoffe verdeutlicht wird. Auf diese Weise kann eine Brücke zu Nachbarfächern geschlagen und Anregung zum "integrierten Lernen" gegeben werden. Dem "Speziellen Teil" sind ein "Allgemeiner Teil" und ein "Analytischer Teil", der die Klinische Chemie einschließt, vorangestellt. Diese knapp gefaßten Teile enthalten Schwerpunkte, die besonderes Interesse verdienen. Mit Ausnahme der Biochemie des Intermediärstoffwechsels werden alle in der geltenden Approbationsordnung für Apotheker angesprochenen Gebiete konsequent erfaßt. Die Wahl der Arzneistoffe richtete sich nach didaktischen Gesichtspunkten und nach ihrer aktuellen Bedeutung für die Pharmakotherapie; bei den Handelspräparaten handelt es sich naturgemäß um eine Auswahl. In den infrage kommenden Kapiteln sind die von einer Expertengruppe der WHO als essentiell erachteten Pharmaka berücksichtigt. Die in

4 IV Vorwort der fünften Kumulativliste der WHO aufgeführten empfohlenen und vorgeschlagenen Freinamen werden durchgängig verwendet. Sofern in Einzelfällen keine anderweitigen Gesichtspunkte wie etwa die Vergleichbarkeit von Formelreihen entgegenstehen, erfolgt die Formelschreibweise kondensierter Ringsysteme nach "The Ring Index". Hierbei finden stereochemische Aspekte besondere Berücksichtigung. Die Enzymnomenklatur entspricht "Enzyme Nomenclature", gebräuchliche Synonyme sind zusätzlich aufgeführt. Der Bedeutung der chemischen Nomenklatur tragen die in den Text eingegliederten Beispiele Rechnung. Prüfungsvorschriften des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur.) sowie des Deutschen Arzneibuchs, 8. Ausgabe (DAB 8), sind bei den entsprechenden Arzneistoffen bzw. Arzneistoffgruppen unter "Analytik" aufgeführt. Vom Leser werden allgemeine chemische Kenntnisse und eine gewisse Vertrautheit mit der medizinischen Terminologie vorausgesetzt. Die Autoren danken Herrn Dr. K. Wegner für die kritische Durchsicht des Manuskriptes sowie Herrn Dr. H.-J. Sattler für die Entwicklung eines EDV-Konzeptes zur Stichworterfassung des umfangreichen Sachregisters. Frau Hannelore Sitzius und insbesondere Frau Edda Steeg danken wir für vielfältige Mithilfe bei der Erstellung des Manuskriptes, Herrn G. Wagner für die sorgfältige Ausführung der Zeichnungen. Zahlreiche Kollegen unterstützten uns durch Anregungen und Kritik. Hervorzuheben ist die sehr gute Zusammenarbeit mit dem Verlag, der auf viele Wünsche großzügig einging. W. Schunack, K. Mayer, M. Haake Mainz und Marbug, im August 1980

5 v Allgemeiner Teil Strukturbedingte Eigenschaften von Arzneistoffen Arzneistoff und biologisches System Struktur und biologische Aktivität Struktur, physikalisch-chemische Eigenschaften und biologisches System. 8 2 Arzneistoffsynthese Peptid-Synthese Gewinnung von Enantiomeren Arzneistoffentwicklung Auffindung neuer Wirkstoffe Abwandlung von Wirkstoffen Biotransformation Phase-I-Reaktionen Phase-II-Reaktionen Analytischer Teil Arzneimittelanalytik Isolierung von Wirk- und Hilfsstoffen aus der Arzneiform und Auf trennung in chemisch definierte Gruppen Identifizierung und quantitative Analyse der Einzelkomponenten von Arzneimitteln durch chromatographische Methoden Qualitative Analytik spezieller Stoffgruppen..., 50 6 Klinische Chemie Enzymatische Analyse Serologische Methoden Blutuntersuchung Harnuntersuchung... 73

6 VI Spezieller Teil Stoffe mit Wirkung auf das Nervensystem Am Parasympathikus angreifende Stoffe Acetylcholin und direkte Parasympathomimetika Indirekte Parasympathomimetika Tropan-Derivate und synthetische Parasympatholytika (Neurotrope Spasmolytika) Neurotrop-muskulotrop und muskulotrop wirksame Spasmolytika Am Sympathikus angreifende Stoffe Katecholamine und weitere direkte Sympathomimetika Ephedrin und weitere indirekte Sympathomimetika Mutterkorn-Alkaloide und synthetische a-sympatholytika ß-Sympatholytika (ß-Rezeptorenblocker) Ganglionär wirksame Stoffe Nicotin und andere ganglionär erregende oder blockierende Stoffe Den Schlaf und die Psyche beeinflussende Stoffe: Hypnotika Alkohole und Aldehyde Urethane und Bromureide Piperidindione Barbitale und Thiobarbitale Chinazolinone Den Schlaf und die Psyche beeinflussende Stoffe: Psychopharmaka ,4-Benzodiazepine Weitere Tranquillantien;Clomethiazol Phenothiazine und Thioxanthene mit neuroleptischer Wirkung Butyrophenone, Diphenylbutylpiperidine und weitere Neuroleptika Trizyklische Antidepressiva Monoaminoxidase-Hemmer und weitere Antidepressiva; Lithium-Salze Psychostimulantien und Appetitzügler vom Typ der Phenylaminopropane Xanthin-Derivate als Psychostimulantien Phenylalkylamin-, Indol- und Chroman-Derivate mit psychotomimetischer Wirkung Zur Anästhesie führende Stoffe Inhalationsanästhetika Injektionsanästhetika Lokalanästhetika der Benzoesäureester-Gruppe Lokalanästhetika der Anilid-Gruppe Lokalanästhetika unterschiedlicher Struktur

7 VII 7.7 Analgetisch wirksame Stoffe Analgetika und Antitussiva der Morphin- und Dihydromorphin- Gruppe Analgetika und Antitussiva der Morphinan- und Benzomorphan- Gruppe Morphin-Antagonisten Analgetika der Pethidin-Gruppe Analgetika und Antitussiva der Methadon-Gruppe Weitere stark wirksame Analgetika Analgetika der Anilid-Gruppe Analgetika/Antiphlogistika der Pyrazolin-5 -on- und Pyrazolidin-3,5-dion-Gruppe Analgetika/Antiphlogistika der Salicylsäure-Gruppe Analgetika/Antiphlogistika der Anthranilsäure-Gru ppe Analgetisch/antiphlogistisch wirksame Indolylessigsäure-, Phenylessigsäure- und Phenylpropionsäure-Derivate Anhang: Wirkstoffe zur Behandlung der Gicht Die Willkürmotorik beeinflussende Stoffe Anticholinerg wirksame Antiparkinsonmittel Den Dopamin-Stoffwechsel beeinflussende Antiparkinsonmittel Zentrale Muskelrelaxantien Periphere Muskelrelaxantien Weitere zentral wirksame Stoffe Analeptika Antiepileptika mit Imid-Strukturelement Antiepileptika unterschiedlicher Konstitution Emetika und Antiemetika Stoffe mit Wirkung auf Herz, Kreislauf und Blut Antiarrhythmisch wirksame Stoffe Antifibrillatorika unterschiedlicher Konstitution Positiv inotrop wirksame Stoffe Herzwirksame Glykoside...' Xanthin-Derivate Stoffe gegen koronare Herzerkrankungen Ester der Salpetersäure (Nitrate) Koronartherapeutika unterschiedlicher Konstitution Zur Behandlung von Durchblutungsstörungen verwendete Stoffe Derivate des Xanthins und der Nicotinsäure Durchblutungsfördernde Stoffe unterschiedlicher Konstitution Antihypertensiv wirksame Stoffe Rauwolfia-Alkaloide Synthetische Antihypertensiva

8 VIII 8.6 Die Blutgerinnung beeinflussende Stoffe Die Thrombozytenaggregation hemmende Stoffe Blutgerinnungshemmende Stoffe Blutgerinnungsfördernde Stoffe Die Fibrinolyse beeinflussende Stoffe Anhang: Plasmaersatzmittel Stoffe zur Behandlung von Anämien Eisen-Verbindungen Den Lipidblutspiegel senkende Stoffe Antilipidämische Stoffe unterschiedlicher Konstitution Stoffe mit Wirkung auf Niere, ableitende Harnwege und Elektrolythaushalt Diuretika Sulfonamid-Diuretika Diuretika unterschiedlicher Konstitution Stoffe mit Wirkung auf den Respirationstrakt Stoffe zur Behandlung der Bronchitis und des Asthma bronchiale Antitussiva Expektorantien Bronchospasmolytika Stoffe mit Wirkung auf den Verdauungstrakt Stoffe zur Behandlung von Störungen der Magensaft- und Gallensekretion Acida Antacida Choleretika Stoffe zur Behandlung der Obstipation Osmotisch wirksame Laxantien Dickdarmwirksame Stoffe Stoffe zur Behandlung der Diarrhöe Adsorbentien und Adstringentien Die Darmmotilität hemmende Stoffe... : Hormone, Stoffe mit Wirkung auf endokrine Drüsen sowie Vitamine Hormone des Hypothalamus und der Hypophyse Hormone mit Hormon-freisetzender und Hormon-ausschüttungshemmender Wirkung (Releasing- und Release-Inhibiting-Hormone) Hormone des Hypophysenvorderlappens Hormone des Hypophysenhinterlappens Anhang: Nicht-hormonale uteruskontrahierende Wirkstoffe Hormone der Schilddrüse und schilddrüsenwirksame Stoffe Hormone der Schilddrüse Antithyreoidale Wirkstoffe ("Thyreostatika")

9 IX 12.3 Hormon der Nebenschilddrüsen Parathormon Anhang: Ersatzpräparate des Parathormons Anhang: Calcitonin Hormone der Nebennierenrinde und davon abgeleitete Stoffe Natürliche Glukokortikoide und ihre Ester Partialsynthetische Glukokortikoide Aldosteron und andere Stoffe mit vorwiegend mineralokortikoider Wirkung Sexualhormone und davon abgeleitete Stoffe Östrogene Antiöstrogene Gestagene Androgene Antiandrogene Anabolika Hormone der Inselzellen des Pankreas und antidiabetisch wirksame Stoffe Insulin Glucagon Sulfonylharnstoffe und Analoge Biguanide Gewebshormone und Antagonisten Histamin und Histamin-Analoge H 1 -Antihistaminika H 2 -Antihistaminika Serotonin und Serotonin-Antagonisten Prostaglandine Gastrointestinale Hormone Das KaJlikrein-Kinin-System Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Vitamine Allgemeines Vitamin BI Vitamin B Vitamin B Nicotinamid Pantothensäure Biotin Folsäure Vitamin B Vitamin C Vitamin A Vitamin D... : Vitamin E Vitamin K

10 x 13 Stoffe zur Prophylaxe und Therapie von Infektionskrankheiten Antiviral wirksame Stoffe Cycloalkylamine Nucleosid-Analoge Weitere antiviral wirksame Stoffe Antibakteriell wirksame Stoffe ß-Lactam-Antibiotika Tetracycline Chloramphenicol und Derivate Aminoglykosid-Antibiotika Weitere Antibiotika Sulfonamide Weitere antibakteriell wirksame Chemotherapeutika Gegen Tuberkulose und Lepra wirksame Stoffe Antimykotisch wirksame Stoffe Antimykotisch wirksame Antibiotika Synthetische Antimykotika Stoffe zur Behandlung von Protozoenerkrankungen Stoffe zur Behandlung der Malaria Stoffe zur Behandlung von Trypanosomen- und Leishmanien- Infektionen Stoffe zur Behandlung von Amöben-Infektionen Stoffe zur Behandlung der Trichomoniasis Anthelminthika Gegen Cestoden wirksame Stoffe Gegen Schistosomen wirksame Stoffe Gegen Nematoden wirksame Stoffe Stoffe zur Konservierung und Desinfektion Halogene, Halogenverbindungen und weitere Oxidationsmittel '" Schwermetallverbindungen Alkohole, Aldehyde, Säuren und abgeleitete Verbindungen Phenol-Derivate Hydroxychinolin- und Acridin-Derivate sowie weitere Stickstoffhaltige Verbindungen Quartäre Ammonium-Verbindungen und weitere Detergentien Stoffe zur Behandlung maligner Tumoren Zytostatisch wirksame Stoffe Antimetaboliten Alkylierende Verbindungen N-Nitrosoharnstoff-Derivate Hormone Alkaloide Antibiotika Zytostatika unterschiedlicher Konstitution

11 XI 15 Diagnostika, Hilfsstoffe und Biozide Diagnostika l.1 Röntgenkontrastmittel l.2 Radiodiagnostika Hilfsstoffe Trägerstoffe und Lösungsmittel Makromolekulare Stoffe Grenzflächenaktive Stoffe Süßstoffe Biozide (Pestizide) Insektizid wirksame Chlorkohlenwasserstoffe Insektizid wirksame Phosphorsäure- und Carbaminsäureester Fungizide Herbizide Sachwortverzeichnis