10 Jahre Kompetenznetz

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1 Jubiläumsausgabe 10 Jahre Kompetenznetz Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien 14 September 2009 Vorstellung der Studiengruppen im Kompetenznetz Leukämien Referenzdiagnostik und kliniknahe Forschung Strukturbildung im Kompetenznetz Leukämien Bedeutung der Leukämiestudiengruppen im Gesundheitssystem Prof. Dr. R. Hehlmann (Koordinator), Prof. Dr. D. Hoelzer (stellv. Koordinator), Prof. Dr. C. Aul, Prof. Dr. Th. Büchner, Prof. Dr. H. Döhner, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. A. Ganser, Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. J. Hasford, Prof. Dr. D. Niederwieser 1

2 Inhalt 6 10 Jahre Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien Rückblick und Ausblick Vorstellung der Studiengruppen im Kompetenznetz Leukämien 10 Die Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group (AML-CG) 12 Die Akute Myeloische Leukämie-Studiengruppe (AMLSG) 15 Deutsche Studiengruppe für die Chronische Myeloische Leukämie (CML) 17 Studiengruppe myeloproliferative Neoplasien (MPN-SG) 18 Deutsche Studiengruppe für die Akute lymphatische Leukämie (GMALL) 21 Deutsche Studiengruppe für Myelodysplastische Syndrome (GMDSSG) 24 Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie (OSHO) 26 Die Studien-Allianz Leukämie (SAL) 28 ELN Foundation Referenzdiagnostik und kliniknahe Forschung 30 Referenzmorphologie im Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien 32 Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung in der Immunphänotypisierung 34 Zytogenetische Referenzdiagnostik 35 Genexpressionsanalysen 37 Molekulargenetik und Minimale Resterkrankung Strukturbildung im Kompetenznetz Leukämien 40 Internet-basierte Informationen über Leukämien 41 Unterstützung der Studieninfrastruktur im Kompetenznetz Leukämien 42 Mitglieder im Kompetenznetz Leukämien Bedeutung der Leukämiestudiengruppen im Gesundheitssystem 44 Leukämiestudiengruppen im Gesundheitswesen Bedeutung für Patienten 45 Studiengruppen und Kompetenznetze sind unverzichtbar für qualitätsgesicherte und wirtschaftliche Versorgung 46 Bedeutung und Bedrohung der Studienkultur der Multicenter- Studiengruppen in der Hämatologie 48 Termine 52 Impressum 5

3 Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien - Jubiläumsausgabe 10 Jahre Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien Rückblick und Ausblick Liebe Kolleginnen und Kollegen, sehr geehrte Damen und Herren, das Jahr 2009 ist ein besonderes Jahr für das Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien (KNL): 10 Jahre Forschungsförderung durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und eine Zwischenbilanz vieler Jahre intensiver erfolgreicher Leukämieforschung. Wir danken allen, die dazu beigetragen haben. Die Höhepunkte der Kompetenznetzarbeit sind Fortschritte zum Wohle der Patienten, die Heilungschancen und Therapiebedingungen verbessern. Hierzu ein kurzer Überblick und die Perspektiven für Zukunft und Nachhaltigkeit der geschaffenen Strukturen: 1. Therapie und Diagnostik (klinische Studien und interdisziplinäre Projekte) Akute Lymphatische Leukämie (ALL) Bei der ALL und der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL (Ph+ pos. ALL) wurden neu entwickelte Substanzen frühzeitig für die Therapie zugänglich gemacht, darunter Tyrosinkinaseinhibitoren und Antikörper. Akute Myeloische Leukämie (AML) Akute Promyelozyten-Leukämie (APL) Deutsche KNL-Studiengruppen nahmen eine führende Rolle bei der Erarbeitung europäischer APL- und AML-Recommendations ein, da sie bei der AML im Bereich Zytogenetik und molekulare Marker die Diagnostik verbessern konnten. Chronische Myeloische Leukämie (CML) Die zurzeit rekrutierende CML IV Studie ( ) zeigt bereits für alle mit Imatinib behandelten Patienten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 92%, die bisher beste publizierte 5-Jahres-Überlebensrate bei einer Patientengruppe dieser Größenordnung. Die geschätzte Lebenserwartung bei CML beträgt mittlerweile mehr als 25 Jahre. Bei der Erstellung europäischer Richtlinien zur CML-Therapie (CML-Recommendations) und bei der Entwicklung europäischer Kooperationen hat das deutsche Kompetenznetz führend mitgewirkt. Chronische Myeloproliferative Erkrankungen (CMPE) Der Bereich Myeloproliferative Neoplasien zeigt Erfolge in der molekulargenetischen Ursachenforschung und der dadurch verbesserten Diagnostik sowie in klinischen Studien zur Behandlung von Subtypen mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) und Interferon alpha. Zusätzlich werden CMPE-Patientenregister sehr seltener Entitäten eingerichtet. Myelodysplastische Syndrome (MDS) Für MDS wurde ein Patientenregister etabliert. Mit Hilfe dieser Daten konnten wichtige international anerkannte Beiträge zur Neuberechnung einer Werteskala geleistet werden, anhand derer bei Diagnosestellung verschiedene Patientenrisikogruppen unterschieden werden können. Zelluläre Immuntherapie und Stammzelltransplantation Durch die Kooperative Studiengruppe konnten Verfahrensmodifikationen der Stammzelltransplantation erstmals im randomisierten Vergleich geprüft werden; darüber hinaus steht die Gruppe vor Initiierung einer der ersten multizentrischen Phase-III-Studien, die den Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation bei AML in erster kompletter Remission randomisiert prüft. Nur der rasche und zuverlässige Transfer von Forschungsergebnissen in die Patientenversorgung kann eine optimale Therapie und Versorgung von Patienten gewährleisten. 2. Qualitätssicherung und Standardisierung klinischer Studien Die Arbeitsgruppe Studieninfrastruktur erarbeitet innerhalb des Kompetenznetzes Studiengruppen-übergreifende Konzepte zur Durchführung und Qualitätssicherung von Investigator initiierten Studien (IITs) für Studienzentralen und Prüfzentren. 3. Vernetzung durch gemeinsame Aktivitäten, Information und Kommunikation (Öffentlichkeitsarbeit) Dem Kompetenznetzwerk Akute und chronische Leukämien gehören heute über 400 Forschungsinstitute, Kliniken und Arztpraxen an. Das hat sich in den Therapien bewährt und ist fester Bestandteil und Informationsquelle für Patienten und deren Angehörige, mit Fragen zu Erkrankungen, neuen Therapiemöglichkeiten und Studien. Die Internetseite des Netzes bietet zielgruppenorientiert informationen zu Leukämien, klinischen Studien und interdisziplinären Forschungsprojekten an. Das Deutsche und Europäische Leukämie-Studien register (DLSR/ELSR) mit Studienprotokollen. Eine spezielle Seite für Patienten liefert gezielt Information zu den häufigsten Fragen, Diagnose und Therapie betreffend, vermittelt Ansprechpartner, Patientenberatung und vieles mehr. Eine Mitgliederdatenbank ermöglicht schnelle und gezielte Information zu Kontaktdaten registrierter mitglieder und die Erfassung interessensspezifischer Gruppen innerhalb des Netzwerkes Insgesamt wurden innerhalb der letzten fünf Jahre weit über wissenschaftliche Publikationen in nationalen und internationalen Zeitschriften veröffentlicht. Veranstaltungen zur Verbesserung der gesundheitsbezogenen Forschung und der Patientenversorgung und Weiterbildungsaktivitäten wurden durchgeführt, sowie Rundbriefe zu Wissenschaft und Therapie auf dem Gebiet der Leukämien veröffentlicht. 6

4 Historie Langfristig bestehende Kooperationen der deutschen Leukämiestudiengruppen wurden 1997 intensiviert erfolgte ihre Förderung durch das BMBF als das Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien. Ziel war es, die Zusammenarbeit zwischen Forschung und Praxis zu intensivieren und damit den Wissenstransfer zu beschleunigen und letztendlich die Heilungschancen und Therapiebedingungen für Patienten mit Leukämien zu verbessern. Aus 160 Anträgen wurden neun Forschungsverbünde ausgewählt, darunter das Kompetenznetz Leukämien. Die 2001 gegründete gemeinnützige Stiftung Leukämie gewährleistet eine Finanzierung ausgewählter Projekte des Kompetenznetzes Leukämien. Zweck der Stiftung ist die Förderung der medizinischen Wissenschaft und Forschung auf dem Gebiet der akuten und chronischen Leukämien. Seit 2002 bilden die Europäischen Leukämiestudiengruppen eine europaweite Kooperation, die seit 2004 von der EU als European LeukemiaNet (ELN) gefördert wird. Das deutsche Leukämienetz diente dabei als Wegbereiter der europäischen Kooperation. Im ELN kooperieren zur Zeit 161 Institutionen in 32 Ländern. Das ELN integriert 101 nationale Leukämiestudiengruppen und 104 interdisziplinäre Partnergruppen. Seit September 2009 wird das ELN durch eine ELN-Foundation unterstützt (siehe dazu auch den Artikel auf Seite 28). ELN-Mitglieder arbeiten mit Experten in Australien, Nordamerika und Japan zusammen, um die medizinischen Arbeitsbereiche auch außerhalb Europas über aktuelle und kritische Berichte zu Therapieoptionen und neuen Behandlungsmöglichkeiten zu informieren. Nachhaltigkeit durch gemeinsames Engagement, Weitblick und Erfahrungen Das Kompetenznetz Leukämien hat bereits früh begonnen, längerfristige Existenzgrundlagen zu schaffen. Neben Synergien mit dem Europäischen Leukämienetz und der Gründung der Stiftung Leukämie, wurden eine Stiftungsprofessur auf Dauer eingeworben und ein Antrag zur Weiterförderung durch die Carreras Leukämiestiftung gestellt. Das Kompetenznetz Leukämien wird seit Januar 2007 durch die Deutsche José Carreras Stiftung gefördert (Kooperationsvertrag mit einer Laufzeit von drei Jahren). Eine Förderung für weitere drei Jahre (2010 bis 2012) wurde bewilligt. Die Stiftungsprofessur für Leukämieforschung ist an der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg angesiedelt und wurde im Mai 2007 erstmals besetzt. Die Kooperationen mit anderen Kompetenznetzwerken und Public-Private-Partnerships mit der Industrie spielen mittelbar eine wichtige Rolle. Ausblick Innovation und Erfolg machen das Netzwerk attraktiv für neue Mitglieder. Entscheidend ist hierbei die Integration der Leukämieforschung über nationale und internationale Vernetzung aller Beteiligten, aber auch die gezielte Weitergabe von Informationen an alle Interessengruppen, wie Ärzte, Patienten, deren Angehörige und die Öffentlichkeit. Kooperationen, interdisziplinärer Austausch und die dadurch erreichten Synergien stellen einen Mehrwert für alle Netzwerkpartner dar. Durch gemeinsame Planung und Durchführung nationaler und internationaler Studien, europäischer Register und Fortbildungsveranstaltungen (Spread of Excellence) kann die Prognose bei Leukämien weiter verbessert und eine größtmögliche Zahl von Patienten in kontrollierten, prospektiven Studien behandelt werden. Daraus resultieren einheitliche Standards und Richtlinien zu Diagnostik, Studiendurchführung, -auswertung und Therapie. Außerdem werden die Vergleichbarkeit verschiedener Studien untereinander und eine gezielte und zuverlässige Weiterleitung von Forschungsergebnissen in die Patientenversorgung gewährleistet. Vernetzte Forschung schafft schnellen Informationsfluss, höhere Kritikfähigkeit, Offenheit, Transparenz, Vertrauen und raschen Fortschritt. Wir zählen auch auf Ihre Unterstützung. Ihr Prof. Dr. R. Hehlmann Koordinator des Kompetenznetzes 7

5 Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien - Jubiläumsausgabe Grußwort Informationszentrum Sehr geehrte, liebe Kolleginnen und Kollegen, seit 10 Jahren erstellen wir nunmehr in Zusammenarbeit mit der Netzwerkzentrale regelmäßig die Informationsrundbriefe im Kompetenznetz Leukämien und wir hoffen, dass Sie so spannende Einblicke in die Arbeit des Kompetenznetzes Leukämien erhalten haben. Mit dieser speziellen Jubiläumsausgabe haben wir das Ziel verfolgt, die Leistungen des Kompetenznetzes und insbesondere der daran beteiligten Studiengruppen für Ärzte, Patienten und auch für die interessierte Öffentlichkeit zusammenzufassen. Die Studiengruppen und Zentren der zentralen Diagnostik sowie die strukturbildenden Projekte wurden aufgefordert, einen Überblick über ihre Arbeiten und einen Ausblick auf die Zukunft zu geben. Vertreter der Patienten und der Kostenträger wurden gebeten, den Stellenwert der Multicenter-Studiengruppen aus ihrer Sicht zu beschreiben. Insgesamt hoffen wir, dass diese eindrucksvolle Übersicht dazu beiträgt, die Bedeutung der akademisch initiierten klinischen Forschung auch gegenüber Förderern, Kostenträgern, Behörden und der Politik zu verdeutlichen. Auch in der Zukunft würden wir uns über Rückmeldungen und Anregungen für unsere Arbeit freuen. Mit besten Grüßen, Ihr Informationszentrum Dr. Nicola Gökbuget Dr. Silvia Schäfer Roswitha Kotthoff 8

6 Vorstellung der Studiengruppen im Kompetenznetz Leukämien Klinische Forschung wird in den Kompetenznetzen in vorbildlicher Weise seit Jahren im Rahmen international renommierter Multicenter-Studiengruppen durchgeführt. Die Unterstützung und Integration dieser Studiengruppen im Rahmen einer dezentralen Struktur war ein Kernziel des Kompetenznetzes Leukämien. 9

7 Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien - Jubiläumsausgabe Die Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group (AML-CG) Thomas Büchner 1, Maria Cristina Sauerland 2, Achim Heinecke 2, Jan Braess 3 und Wolfgang Hiddemann 3 1 Klinikum der Westfälischen Wilhelms Universität, Klinik A, Hämatologie und Onkologie; Münster, 2 Klinikum der Westfälischen Wilhelms Universität, Institut für Med. Informatik und Biomathematik, Münster, 3 Klinikum Großhadern, Med. Klinik III, München Die Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group (AML-CG) ist mit ihrer Studie AMLCG 99 Bestandteil des KNL (Grant No. 01GI9976). Vorherige Studien hatten das Induktionsregime TAD (Standarddosis Thioguanin/AraC/Daunorubicin) etabliert (1) und durch sein spezielles Timing zellkinetische Effekte (2) genutzt. Nach Wiederholung von TAD als Konsolidierung ergab eine Randomisation einen signifikanten Vorteil in der Remissionsdauer für eine monatliche Erhaltungstherapie gegenüber Wegfall der Erhaltungstherapie (3). Eine weitere Verbesserung der Remissionsdauer zeigte sich nach Einführung der Doppel-Induktionsstrategie. Die Kombination von Hochdosis-AraC und Mitoxantrone (HAM) erwies sich als hochwirksam bei refraktärer AML (4). HAM als ein Kurs der Doppelinduktion (mit AraC 3g/m² x 6) verbesserte das Gesamtüberleben von Patienten mit ungünstiger Prognose (hohe LDH oder ungünstiger Karyotyp oder verzögerte Response) signifikant (5). Die Intensivierung der Doppelinduktion TAD-HAM durch HAM-HAM mit Altersadaption (AraC in HAM 3g/m² x 6 Alter < 60J bzw. 1g/m² x 6 Alter >60J) erbrachte weder bei jüngeren noch bei älteren Patienten eine weitere Verbesserung (Abbildung 1) (6). Eine sequentielle Variante von HAM (mit AraC 1g/m² x 8 Alter < 60J bzw. 0,5g/m² x 8 Alter > 60J) als intensivierte Konsolidierung wurde randomisiert mit monatlicher Erhaltungstherapie nach intentionto-treat verglichen. Dabei bestätigte sich eine Überlegenheit der Erhaltungstherapie im rezidiv-freien Überleben (7). Der randomisierte Vergleich der Erhaltungstherapie mit autologer Stammzell-Transplantation (SCT) ergab eine Gleichwertigkeit der beiden Modalitäten. Die allogene SCT bei Patienten mit histokompatiblen Spendern in der Familie zeigte keinen Einfluss auf die Ergebnisse von Erhaltungstherapie bzw. autologer SCT (6). G-CSF Priming als Versuch, die Wirksamkeit der Chemotherapie zu steigern, führte nicht zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens oder des krankheitsfreien Überlebens (8). Indem die meisten Patienten mit AML insgesamt inzwischen sogar in der Studie AML-CG 99 über 60 Jahre alt sind, stellt sich die ungünstige Krankheitsbiologie der Alters- AML (Abb. 1) als ein Hauptthema (9). Hierzu konnten wir nachweisen, dass das Alter als starker eigener Risikofaktor in allen Risikogruppen nach Zytogenetik, Mutationsstatus, Sekundär-AML, Leukozytenzahl und LDH wirksam wird (10). Abbildung 1: Gesamtüberleben bei jüngeren (oben) und älteren (unten) Patienten jeweils für die beiden unterschiedlich intensiven Induktions-Regime TAD-HAM und HAM-HAM. Als aktuelles Fazit der AML-CG-Studien zeigt sich eine klare Grenze der Wirksamkeit des bisherigen antileukämischen Potentials. Diese Grenze zu überwinden bedarf es neuer Strategien und besserer Zusammenarbeit. Im KNL bietet deshalb die AML Intergroup eine wichtige Perspektive. Dieses Modell erlaubt es, unterschiedliche Studienstrategien (randomisiert versus risikoorientiert) mittels eines gemeinsames Standardarms zu validieren und vergleichbar zu machen (Abbildung 2). Nach Aufnahme von etwa 3000 Patienten befindet sich die AML Intergroup Studie in der Auswertung. AML-CG 2004 S-HAM Pilotstudie Die AML-CG 1999 Studie hatte gezeigt, dass in der Induktionstherapie eine weitere Dosiseskalation von Cytarabin keinen Vorteil für die Ansprechrate sowie das Gesamtüberleben hatte. Die in Induktion verwendeten Dosierungen von Cytarabin sowie der Anthrazykline sind über die Entwicklung der Studiengenerationen in Tabelle 1 aufgeführt. In der AML-CG 2004 wurde daher der Fokus nicht mehr auf die absolute Dosis sondern in der Induktionsphase auf die Dosisdichte, sowie in der Postremissionstherapie auf eine risikoadaptierte allogene Transplantationstrategie gerichtet. In der Induktionsphase scheint die antileukämische Therapie zeitkritisch in dem Sinne zu sein, als dass ähnlich intensive Therapieblöcke einen höheren antileukämischen Effekt erzielen je kürzer der zeitliche Abstand zwischen ihnen ist. Diese Hypothese wird durch randomisierte Prüfungen bei der pädiatrischen AML (COG 2891 Studie Überlebensvorteil für die dosisdichte Therapie) als auch bei erwachsenen Patienten gestützt (ALFA 9000 Studie Erniedrigte Rezidivrate durch die dosisdichte Therapie). Im Fall der AML-CG 2004 Studie sollte die Machbarkeit einer dosisdichten Therapie auf der Basis von hochdosiertem AraC geprüft werden. In dieser nicht randomisierten Studie lag bei 172 auswertbaren Patienten die Frühmortalität bei nur 10% und die Gesamtansprechrate bei 83% (CR 61%, CRi 22%). Die Grad 3-4 Toxizitäten waren im Vergleich 10

8 Abbildung 2: AML Intergroup als Netzwerk von 4 multizentrischen AML-Studien, deren Therapieentscheidungen entweder randomisiert (Random) oder nach Risikofaktoren der Patienten (Risk) getroffen werden. Bereits anfangs werden 10% der Patienten jeder Studie randomisiert (R) einer bewährten US Standardtherapie zugeteilt, an der die jeweiligen Therapien gemessen und wodurch die 4 AML-Studien vergleichbar werden. Abbildung 3: Therapieschema des randomisierten Vergleichs von S-HAM mit der konventionellen Doppelinduktion für Patienten < 60 Jahre. zur Doppelinduktion nicht erhöht, die Neutropeniedauer war erheblich kürzer nach dosisdichter Therapie mit S-HAM als nach konventioneller Doppelinduktion (31 versus 46 Tage). Das Überleben bei 2 Jahren lag bei den Patienten jünger als 60 bei 67%, bei den Patienten 60+ Jahre bei 45%. AML-CG 2008 S-HAM Phase III Aufgrund der demonstrierten Machbarkeit der dosisdichten Therapie in der AML-CG 2004 Studie sowie der vielversprechenden klinischen Ergebnisse ist das Ziel der jetzt beginnenden AML-CG 2008 konsequenterweise der randomisierte Vergleich des dosisdichten S-HAM Regimes mit der konventionellen Doppelinduktion (siehe Abbildung 3). Im Gesamttherapiekonzept der AML- CG ist neben der Induktionstherapie die Optimierung der Postremissionstherapie (PRT) von entscheidender Bedeutung. Die biologische Heterogenität der AML erkennbar durch prätherapeutisch ermittelbare genetische Veränderungen beinhaltet, dass bestimmte Subgruppen der AML mittels Chemotherapie-basierter PRT alleine geheilt werden können, während das andere Extrem diejenige (Hochrisiko-)Gruppe darstellt, welche eine kurative Chance nur mittels der allogenen Transplantation erhält. Am schwierigsten ist die Entscheidungsfindung zwischen konventioneller PRT und allo- SZT in der PRT bei der Gruppe mit intermediärem Risiko. Aktuell liegt die Wertigkeit der immer weiter fortschreitenden biologischen Charakterisierung der AML für die AML-CG in der damit möglichen Risikostratifizierung in der (Postremissions-) Therapie. In der Hochrisikogruppe mit belegter Indikation zur allo-szt wird zur Optimierung des antileukämischen Effektes das FLAMSA Protokoll prospektiv nicht randomisiert geprüft. In der Gruppe mit intermediärem Risiko wird aktuell noch eine dosisreduzierte Konditionierung im Vergleich zur vollen Konditionierung geprüft. In naher Zukunft wird in einer gemeinsamen Studie mehrerer deutscher Studiengruppen bei dieser Patientengruppe die entscheidende Frage randomisiert geprüft werden, AML-CG Induktion ob Patienten bei verfügbarem Spender sofort in erster CR oder erst bei Progress der Erkrankung allogen transplantiert werden sollen. Mittels der Optimierung der Induktionstherapie sowie der risikoadaptierten Transplantationsstrategie strebt die AML-CG eine Verbesserung der Langzeitergebnisse bei kurativ behandelbaren Patienten an. Bei sehr alten oder komorbiden Patienten versuchen aktuelle Strategien, die Therapie mittels des durch geriatrische Scores erhobenen Allgemeinzustandes sowie der ebenfalls durch Scoring Systeme erhebbaren Komorbiditäten zu adjustieren und zu individualisieren. Referenzen: (1) Leuk Res 1982;6:827-31; (2) Blut 1974;28: ; (3) J Clin Oncol 1985;3:1583-9; (4) Blood 1987;69:744-9; (5) Blood 1999;93: ; (6) J Clin Oncol 2006;24:2480-9; (7) J Clin Oncol 2003:21: ; (8) N Engl J Med 2004;350:2215-6; (9) J Clin Oncol 1999;17: ; (10) J Clin Oncol 2009:27:61-9 (eine ausführliche Version der Literaturangaben findet sich auf der Webseite) AraC in g/m² Anthracyclin in mg/m² (DNR Äquivalent) 1978 TAD(-TAD) 1,2 (-2,4) 180 (-360) 1982 TAD(-TAD) 1,2 (-2,4) 180 (-360) 1985 TAD-HAM vs. TAD-TAD 37,2 vs. 2,4 330 vs TAD-HAM 37, TAD-HAM vs. TD-HAM 72,0 vs. 37,2 300 vs S-HAM

9 Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien - Jubiläumsausgabe Die Akute Myeloische Leukämie-Studiengruppe (AMLSG) Rückblick auf die Studienaktivitäten der letzten Jahre und Ausblick Richard F. Schlenk 1, Konstanze Döhner 1, Jürgen Krauter 2, Arnold Ganser 2 und Hartmut Döhner 1 1 Universitätsklinikum Ulm, III. Medizinische Klinik, Ulm, 2 Medizinische Hochschule Hannover, Zentrum Innere Medizin, Abt. Hämatologie und Onkologie, Hannover Die Deutsch-Österreichische Akute Myeloische Leukämie Studiengruppe (AMLSG) ist im Jahr 2003 aus den zwei vormals eigenständigen Studiengruppen, der Süddeutschen Hämoblastose Gruppe mit Leitung in Hannover und der ehemals Heidelberger dann seit Januar 2000 Ulmer Studiengruppe AMLSG Ulm, hervorgegangen. Beide Studiengruppen verfolgten zwischen den Jahren 1993 und 2003 risikoadaptierte Therapiekonzepte in den großen Multicenterstudien AML HD93, AML HD98A, AML HD98B, SHG-AML 2-95 und SHG- AML Obwohl die Gesamtfallzahl aller in diesen Studien behandelten Patienten über 2000 lag, war eine wesentliche Erkenntnis der letzten Jahre, dass keine Studiengruppe alleine in der Lage sein würde, klinisch relevante Fragestellungen in genetisch definierten Subgruppen in einem überschaubaren Zeitraum beantworten zu können. Deshalb wurde unter dem Dach des Kompetenznetzwerkes die German AML Intergroup gegründet und ausgehend von gemeinsamen Auswertungen der AMLSG eine erste Meta-Analyse aller im Kompetenznetz vertretenen Studiengruppen bei Patienten mit Core Binding Faktor Leukämien durchgeführt. Diese spezielle Form der AML ist charakterisiert durch die balancierten Rearrangements t(8;21) oder inv(16)/t16;16). Diese Meta-Analyse ist nach wie vor, von den publizierten Arbeiten, die mit der höchsten Fallzahl und wurde 2004 im Journal of Clinical Oncology publiziert (1). Durch die Meta-Analyse konnte der hohe Stellenwert der Konsolidierungstherapie mit hoch dosiertem Cytarabin im Vergleich zur autologen oder allogenen Transplantation in erster kompletter Remission bestätigt werden. In einer weiteren Analyse wurden Patienten mit t(8;21) der German AML Intergroup, die Chemotherapie erhalten hatten, mit Patienten aus dem Register des Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) in den USA, die eine allogene Transplantation in erster kompletter Remission er- halten hatten, verglichen (2). In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass eine allogene Transplantation in erster kompletter Remission einer intensiven Chemotherapie nicht überlegen war. Vielmehr zeigten die Patienten nach intensiver Chemotherapie ein besseres Gesamtüberleben. Eine weitere Meta-Analyse der German AML Intergroup wurde zu Patienten mit Trisomie 8 außerhalb eines komplexen Karyotyps unter Führung der SAL Studiengruppe durchgeführt (3). Die aktuellste Meta-Analyse erfolgte unter Leitung der AMLSG bei Patienten mit balancierten Translokationen der Bande 11q23 unter Beteiligung des MLL-Gens. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit de novo AML und einer balancierten Translokation t(9;11) eine wesentlich bessere Prognose haben, als Patienten mit anderen 11q23 Translokationen (z.b. t(6;11), t(10;11), t(11;19) etc). Darüber hinaus war es möglich, insbesondere die Translokation t(6;11) als negativen prognostischen Faktor herauszuarbeiten (4). Insgesamt zeigen die Meta-Analysen der German AML Intergroup klar, dass in Zukunft der Weg bei der AML Therapie- und Prognoseforschung in Richtung genetisch definierter Subgruppen beschritten werden wird. Ein wesentlicher Fortschritt in diese Richtung war die im Jahre 2008 publizierte Meta-Analyse der AMLSG zu Patienten mit normalem Karyotyp (5). Ca. 40% bis 45% der Patienten mit AML haben in der konventionellen zytogenetischen Untersuchung keine nachweisbaren Veränderungen. Die Untersuchung der AMLSG ist die größte bisher publizierte Meta- Analyse aus vier prospektiven multizentrischen Therapiestudien mit einer übereinstimmenden therapeutischen Intervention, der allogenen Transplantation in erster kompletter Remission bei Vorhandensein eines HLA-identen Geschwisterspenders. Mit Hilfe eines Mutationsscreenings auf die Gene NPM1, CEBPA, MLL, FLT3 und NRAS konnte mindestens eine Mutation in 84% der Patienten nachgewiesen werden. Die enorme prognostische Bedeutung der Genmutationen insbesondere zweier Genotypen a) Mutation im NPM1 Gen und kein FLT3-Längenmutation (NPM1mut/FLT3-ITDneg) sowie b) Mutationen im CEBPA Gen (CEBPAmut) konnte zum ersten Mal an einem Datensatz kohärent gezeigt werden. Beide Genotypen sind mit einer günstigen Prognose vergesellschaftet und eine allogene Transplantation insbesondere bei den Patienten mit dem Genotyp NPM1mut/FLT3- ITDneg war einer konventionellen Chemotherapie nicht überlegen. Im Gegensatz war bei Patienten in Abwesenheit eines günstigen Genotyps eine allogene Transplantation von einem Geschwisterspender in erster kompletter Remission signifikant der intensiven Chemotherapie und der autologen Transplantation überlegen. Die Bedeutung dieser Ergebnisse wird durch den Abdruck der entscheidenden Kaplan-Meier Kurven aus der Arbeit in der aktuellen WHO Klassifikation 2008 der hämatologischen Neoplasien unterstrichen. Das verbesserte Verständnis der molekularen Pathogenese der AML spiegelt sich in der aktuellen WHO Klassifikation wider mit Aufnahme von insgesamt sieben balancierter Translokationen bzw. Inversionen als eigene Entitäten (t(15;17), t(8;21), inv(16), t(9;11), inv(3)/t(3;3), t(6;9), t(1;22)) und Aufnahme von zwei molekular definierten vorläufigen Entitäten (AML mit NPM1-Mutation und AML mit CEBPA-Mutation) in der Gruppe der AML mit rekurrenten genetischen Veränderungen. Basierend auf den neuen Erkenntnissen der molekularen Pathogenese der AML werden zunehmend neue Therapiestrategien entwickelt, die genau diese molekularen Veränderungen zielgerichtet adressieren. Bis jetzt war dieses Konzept der zielgerichteten Therapie nur bei der akuten Promyelozytenleukämie mit dem Einsatz von All-trans Retinsäure und Arsentrioxid er- 12

10 folgreich (6). Klinische Studien mit spezifischen FLT3-Inhibitoren sind aktuell aktiviert worden. Mitte des Jahres 2008 wurde die Studie der CALGB (RATIFY) aktiviert. Es ist eine weltweite Studie zur Behandlung der AML bei jüngeren Patienten (18-59 Jahre) mit aktivierenden FLT3 Mutationen. Eine wesentliche Veränderung in der Diagnostik der AML wurde durch diese Studie, die von der CALGB initiiert und von Prof. Richard Stone geleitet wird, voran getrieben. Die schnelle (72 Stunden) molekulare Diagnostik ist ein Kernstück dieser Studie. Sind die Patienten FLT3 mutiert, können Sie nach einer optionalen Vorphasetherapie mit Hydroxyurea in die Studie eingeschlossen werden. Die Studie prüft randomisiert doppelt blind eine Standard Induktions- und Konsolidierungstherapie mit Placebo oder mit dem Prüfmedikament Midostaurin. An die intensive Therapie schließt sich eine einjährige Erhaltungstherapie mit Midostaurin/ Placebo an. Die AMLSG hat Anfang 2008 beschlossen, das Konzept des schnellen molekularen Screenings und die Behandlung der Patienten in genotyp-spezifischen Studien auf alle Patienten mit AML, die fit für eine intensive Chemotherapie sind, auszuweiten. So wurden und werden aktuell 4 genotyp-spezifische Therapieprotokolle entwickelt und aktiviert: 1) AMLSG 10-07, Genotyp FLT3- Mutation Alter 60 Jahre, LKP Prof. W. Fiedler (Hamburg) -> aktiv 2) AMLSG 11-08, Genotyp RUNX1- RUNX1T1 [t(8;21)] oder CBFb- MYH11 [inv(16)/t(16;16)], Alter 18 Jahre, LKP Prof. H. Döhner (Ulm) -> aktiv 3) AMLSG 09-09, Genotyp NPM1- Mutation, Alter 18 Jahre, LKP PD Dr. RF Schlenk (Ulm) -> im Genehmigungsprozess 4) AMLSG 12-09; Genotyp alle übrigen, Alter 18 Jahre, LKP PD Dr. RF Schlenk (Ulm) -> im Genehmigungsprozess Zentraler Ankerpunkt dieser Studien ist die schnelle molekulare Diagnostik innerhalb von 72 Stunden. Diese 72 Stunden Diagnostik beinhaltet die Versendung des Materials (Knochenmark- und peripheres Blut) mit einem Kurierservice über Nacht und ist 7 Tage die Woche möglich. Dieser Service wird von der AMLSG bereitgestellt. Entscheidend für die zeitgerechte Aufarbeitung in den Referenz-Laboratorien ist die Auslieferung der Materialsendungen vor 9:00 Uhr am Folgetag. In den beiden Referenzlaboratorien, Labor für Molekulare und Zytogenetische Diagnostik der Universitätsklinik in Ulm und Labor für Molekulare Diagnostik der Medizinischen Hochschule Hannover, werden die Proben innerhalb von 48 Stunden auf die Fusionsgene der balancierten Rearrangements t(15;17), t(8;21) und inv(16)/t(16;16) sowie auf die NPM1 und FLT3 Mutationen (FLT3- Längenmutation und FLT3-Tyrosinkinasedomäne Mutation) untersucht. Abbildung 1 Fortsetzung auf Seite 14 13

11 Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien - Jubiläumsausgabe Fortsetzung von Seite 13 Für dieses schnelle molekulare Screening werden die Patienten vorab aufgeklärt und nach Einwilligung bei der Studienzentrale der AMLSG am Universitätsklinikum Ulm entweder via Internet ( w w w. u n i - u l m. d e / o n k o l o g i e / AMLSG/index.html) oder per Fax ( ) registriert, dieser Service ist ebenfalls 7 Tage die Woche verfügbar. Die Versendung der molekularen Befunde wird durch die Studienzentrale der AMLSG zeitnah per Fax ebenfalls 7 Tage die Woche vorgenommen. Die Befundmitteilung der Immunphänotypisierung und der zytogenetischen Diagnostik erfolgt ebenfalls zeitnah vorab per Fax und wird durch die postalische Versendung des unterschriebenen Befundes abgeschlossen. In Abbildung 1 ist die Strategie für Patienten, die fit für die intensive Therapie sind, abgebildet. Im Folgenden werden die Rationale und Designs der neuen genotyp-spezifischen Studienkonzepte der AMLSG kurz dargestellt, Synopsen und Studienprotokolle sind über das Leukämiestudienregister auf der Internetseite des Kompetenznetzes Leukämien sowie über die Homepage der AMLSG einsehbar ( Die AMLSG Studie stellt die Ergänzung zur CALGB Studie dar und prüft in der Phase Ib/IIa die Toxizität und sekundär die Effektivität von Sunitinib in Kombination mit Standard Induktionsund Konsolidierungstherapie bei Patienten im Alter >59 Jahre und einer aktivierenden FLT3 Mutation (FLT3-ITD, FLT3-TKD; Ausschluss AML mit t(15;17); PML/RARA). Die Studie ist aktiv. Rationale der Studie sind Ergebnisse einer Phase I Studie mit Sunitinib bei AML, die eine vergleichbare Effektivität von Sunitinib zu Midostaurin als Einzelsubstanz bei Patienten mit aktivierender FLT3-Mutation gezeigt hat (7). Die AMLSG Studie ist ebenfalls eine Phase Ib/IIa Studie, bei der die Toxizität von Dasatinib in Kombination mit intensiver Chemotherapie geprüft wird; das Design ist dem der AMLSG Studie vergleichbar, in dem Standard Induktions- und Konsolidierungstherapie in Kombination mit Dasatinib geprüft wird. Im Unterschied zur AMLSG Studie wird die Prüfsubstanz sequentiell nach Ende der Chemotherapie verabreicht, darüber hinaus ist in Analogie zur CALGB Studie eine Erhaltungstherapie mit Dasatinib als Einzelsubstanz im Anschluss an die Konsolidierungstherapie geplant. Rationale für diese Studie sind das häufige Auftreten von Mutationen des KIT Gens vor allem bei CBF-AML und die Überexpression des KIT Rezeptors bei CBF- AML auch bei Patienten ohne KIT Mutation (8,9,10). Im Gegensatz zum Prototyp der Tyrosinkinaseinhibitoren, Imatinib, ist Dasatinib auch bei der prognostisch ungünstigen KIT-D816V Mutation wirksam (11). Die Studie ist im Juni aktiviert worden und rekrutiert aktiv. Die AMLSG Studie ist eine randomisierte Phase III Studie bei Patienten mit NPM1 Mutationen. Es wird der Einfluss von Gemtuzumab Ozogamicin, dem Calicheamycin-konjugierten CD33 Antikörper, auf den Endpunkt Ereignisfreies Überleben geprüft. Basis ist wiederum eine Standard Induktions- und Konsolidierungstherapie, allerdings bei allen Patienten unter Hinzunahme von All-trans Retinsäure (ATRA). Dies ist begründet durch die aktuellen Ergebnisse der AMLSG die zeigen, dass neben der APL auch Patienten mit einer AML und NPM1 Mutation spezifisch von ATRA als Zusatz zur intensiven Chemotherapie profitieren (12). Der randomisierte Einsatz von Gemtuzumab Ozogamicin speziell bei diesem Genotyp der AML begründet sich auf die initial von Falini et al. (13) publizierten und in vielen Studien reproduzierten Daten (14), dass bei der AML mit NPM1 Mutation eine hohe CD33 Expression nachweisbar ist. Das AMLSG Protokoll wird aktuell finalisiert und ist für alle Patienten ohne genotyp-spezifische Strategie offen. In diese Studie werden u.a. alle Patienten aufgenommen, die nach WHO 2008 als MDS related AML klassifiziert werden und häufig MDS-assoziierte chromosomale Veränderungen aufweisen. Die Studie beinhaltet 5-Azacitidine als Studienmedikament als Zusatz zur intensiven Chemotherapie. Geplant ist der Einsatz einer demethylierenden Substanz als Zusatz zur intensiven Chemotherapie. Dies stellt ein attraktives Konzept dar, da diese Substanz insbesondere beim Hoch-Risiko MDS und der AML mit Blasten zwischen 20-30% (15) bereits Effektivität gezeigt hat. Die AMLSG verfügt somit über ein außerordentlich attraktives Portfolio an neuen Studien. Alle Therapiestudien sind von translationalen Forschungsprogrammen begleitet. Referenzen: (1) Schlenk et al. J Clin Oncol 2004; (2) Schlenk et al. BBMT 2008; (3) Schaich et al. Haematologica 2007; (4) Krauter et al. J Clin Oncol 2009; (5) Schlenk RF, Döhner K, et al. N Engl J Med 2008; (6) Sanz et al. Blood 2009; (7) Fiedler et al. Blood 2005; (8) Schnittger et al. Blood 2006; (9) Paschka et al. JCO 2006; (10) Bullinger et al. NEJM 2004; (11) Schittenhelm et al. Cancer Res 2006; (12) Schlenk et al. Haematologica 2009; (13) Falini et al. N Engl J Med 2005; (14) Schlenk RF und Döhner K. Curr. Opinion Hematol 2009; (15) Fenaux et al, Lancet Oncology, 2009 (eine ausführliche Version der Literaturangaben findet sich auf der Webseite) 14

12 Deutsche Studiengruppe für die Chronische Myeloische Leukämie (CML) Rüdiger Hehlmann 1 und Andreas Hochhaus 2 1 Medizinische Fakultät, Universität Heidelberg, Mannheim, 2 Universitätsklinikum Jena, Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie, Jena Vor dem Hintergrund der Empfehlungen eines BMFT-Beratergremiums um Theodor Fliedner, Dieter Hoelzer und Hermann Heimpel zur Förderung klinischer Studien bei neoplastischen Neubildungen schlug im Frühjahr 1982 der Vorstand der Süddeutschen Hämoblastosegruppe (SHG) beim SHG- Treffen in Basel vor, die CML-Aktivitäten der Gruppe, die sich bis dahin unter Leitung von Hans Pralle auf die Blastenkrise konzentriert hatten, auf die chronische Phase auszuweiten. Rüdiger Hehlmann, der damals über Virusmarker bei der Blastenkrise arbeitete, sollte sich um Planung und Umsetzung kümmern. Beim SHG- Treffen am in München wurde der Beschluss gefasst, dass eine Studiengruppe bestehend aus Pralle, Hehlmann, Heidt, Rott, Köpcke, Messerer und Queißer sich treffen und ein Therapiekonzept für die chronische Phase der CML entwickeln sollte. Die Gruppe kam am in der Bibliothek der Münchner Poliklinik zusammen und schlug auf Vorschlag von Wolfgang Queißer vor, randomisiert die Auswirkung von Hydroxyurea im Vergleich zu Busulfan auf die Dauer der chronischen Phase und das Überleben zu prüfen. Beim SHG-Treffen am in Heidelberg wurde der Entwurf einer prospektiven kontrollierten Studie zum Vergleich von Busulfan und Hydroxyurea in der chronischen Phase der CML von Hehlmann, Pralle, Queißer, Köpcke und Messerer vorgestellt. Nach Diskussion wurde beschlossen, am mit einer Pilotphase zu beginnen und gleichzeitig einen Antrag auf Förderung beim BMFT zu stellen. Die Studie begann planmäßig im Juli Im ersten Jahr wurden etwa 60 Patienten rekrutiert. Die Schweizer Kollegen als tragende SHG-Mitglieder waren von Anfang an dabei. Wegen des bescheidenen Prüfungsziels wurde die Untersuchung damals als die langweiligste Studie der Nation bezeichnet. Mit der Einführung von Interferon in die Therapie der CML änderte sich dies jedoch schlagartig. Der Diskussionsbedarf sprengte bald den Rahmen der SHG-Treffen, so dass seit 1986 eigene Studientreffen erforderlich wurden, zunächst auf der Reisensburg, später auf der Wachenburg. Seither hat die CML-Studiengruppe fünf größere randomisierte Studien durchgeführt, in die mehr als 4000 Patienten rekrutiert wurden (Tabelle 1). Die bisher abgeschlossenen Studien wurden ausnahmslos in internationalen High-Impact- Journalen publiziert (s. Liste der wichtigsten Publikationen). Tabelle 1: Studien der Deutschen CML-Studiengruppe I Busulfan vs. Hydroxyurea vs. Interferon ; n=701 II Hydroxyurea vs. Hydroxyurea + Interferon ; n=476 III Allogene SZT vs. Interferon , n=682 IIIA Allogene SZT vs. Interferon + autologe SZT ; n=740 I/P Phase I/II Imatinib + Pegasys IV V ; n=72 Imatinib vs. Imatinib in Kombination ; n=1329 Induktion / Erhaltungskonzepte : mehr als 4000 Patienten rekrutiert von ca. 300 Zentren Seit 1991 suchte die Gruppe internationale Kontakte, insbesondere nach Italien, wo eine Studiengruppe um Sante Tura und Michele Baccarani ähnliche Studien durchführte, und nach USA, wo um Moshe Talpaz die größte Erfahrung mit Interferon, dem damaligen Medikament der ersten Wahl, bestand. Als Resultat dieser Aktivitäten wurde die Deutsche CML-Studiengruppe Mitbegründer einer europäischen CML-Kooperation, den European Investigators on CML (EI-CML), die seit 1992 zusammenarbeitet. Aus dieser Zusammenarbeit resultierten weitere erstrangig publizierte und international beachtete Arbeiten zu Metaanalysen randomisierter Studien mit Interferon und mit Hydroxyurea, zur Erarbeitung eines neuen Prognosescores und zu Langzeitbeobachtungen zytogenetischer IFN-Responder. Die internationale Kooperation wurde seit 1992 durch Ausrichtung internationaler CML-Workshops gefördert. Mittlerweile beteiligen sich bis zu 300 Zentren an den Studien der Gruppe, darunter viele Universitätskliniken, größere und kleinere Krankenhäuser und insbesondere in neuerer Zeit viele Facharztpraxen in allen Regionen Deutschlands, in der Schweiz, und auch einige Zentren in Tschechien, Polen und Österreich. Durch die Erarbeitung und Einführung des BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmers Imatinib haben CML-Therapie und Studiengruppe zusätzliche Aktualität gewonnen, da die CML damit die erste neoplastische Erkrankung geworden ist, die mit Hilfe eines rational entwickelten Therapieprinzips kausal behandelt werden kann. In die gegenwärtig laufende CML-Studie IV zum randomisierten Vergleich von Imatinib in Standarddosierung mit Imatinib in Kombination und mit Hochdosisimatinib sind dementsprechend bereits mehr als 1350 Patienten rekrutiert worden. Die Deutsche CML-Studiengruppe hat wesentlich dazu beigetragen, dass den Patienten in Deutschland und in der Schweiz innovative Therapien frühzeitig und wissenschaftlich begleitet zugänglich gemacht worden sind. Die Gruppe hat damit wesentlich zur Optimierung der CML-Therapie und zur Überlebenszeitverlängerung der Patienten mit CML beigetragen. Fortsetzung auf Seite 15 15

13 Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien - Jubiläumsausgabe Fortsetzung von Seite 15 Abbildung 1: Überlebenszeit von CML-Patienten in chronischer Phase in den verschiedenen Studiengenerationen. Die Therapieoptimierung zusammen mit der Einführung neuer Substanzen (IFN, Tyrosinkinaseinhibitoren) erbrachte eine grundlegende Verbesserung der Ergebnisse. Neben offenen medizinischen Problemen, wie der Therapie der Blastenkrise, liegen die gegenwärtigen Herausforderungen vor allem in der neuen Gesetzgebung, die Therapieoptimierungsstudien mit Zulassungsstudien der pharmazeutischen Industrie gleichstellt. Dadurch kommen auf die CML-Studiengruppe (wie auch auf andere Studiengruppen, die Therapieoptimierungsstudien durchführen) unverhältnismäßige Kosten und ein administrativer Aufwand zu, die mit den begrenzten Finanzmitteln von akademischen Studiengruppen nicht mehr bewältigt werden können. Es bleibt zu hoffen, dass es gelingt, Mittel und Wege aus diesem Dilemma zu finden, so dass die CML-Studiengruppe auch in Zukunft ihren Beitrag zur weiteren Lebensverlängerung und hoffentlich auch Heilung der CML leisten kann. Für 2010 ist der Start der CML Studie V vorgesehen. Geprüft werden soll der Einfluss einer konsekutiven Gabe von Tyrosinkinaseinhibitoren und Interferon alpha auf die Möglichkeit des Absetzens jeglicher Therapie im Falle einer anhaltenden kompletten molekularen Remission. Referenzen: Eine Liste der wichtigsten Publikationen der CML-Studiengruppe finden Sie auf der Internetseite des Kompetenznetzes Leukämien. Abbildung 2: Die Deutsche CML-Studiengruppe im Jahre

14 Studiengruppe myeloproliferative Neoplasien (MPN-SG) Martin Griesshammer 1, Eva Lengfelder 2 und Andreas Reiter 2 1 Klinikum Minden, Zentrum für Innere Medizin, Minden, 2 Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, III. Medizinische Klinik, Mannheim Die chronischen myeloproliferativen Erkrankungen (CMPE) gehören zu den Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle. Zu ihnen zählen die Essentielle Thrombozythämie (ET), die Polycythämia vera (PV) und die primäre Myelofibrose (PMF). Die Entdeckung der erworbenen JAK2- Mutation im Jahr 2005, die bei über 50% der Patienten mit CMPE auftritt, ermöglicht es nun, auch krankheitsspezifische molekulare Veränderungen bei diesen Erkrankungen zu erforschen. In der Gruppe der myeloproliferativen Erkrankungen werden auch das sehr seltene hypereosinophile Syndrom und die chronische Mastozytose aufgeführt. Beide Erkrankungen sind ebenfalls durch spezifische molekulare Marker charakterisiert. Die Arbeitsgruppe chronische myeloproliferative Erkrankungen hat sich im Teilprojekt 25 des Deutschen Kompetenznetzwerkes Akute und chronische Leukämien zu einer Initiative zusammengeschlossen, die innerhalb der letzten 10 Jahre zahlreiche Fortschritte und nachhaltige Entwicklungen auf diesem Gebiet erzielen konnte: Standardisierung und Verbesserung der Diagnosestellung Nach den heute gültigen Diagnosekriterien der WHO von 2008 kommt der Knochenmarkhistologie in der Diagnosestellung der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen die entscheidende Bedeutung zu. Im Vergleich zu den früher angewandten PVSG-Kriterien steht bei den WHO-Kriterien 2008 die Beurteilung einer qualitativ aussagefähigen Knochenmarkhistologie zusammen mit dem Nachweis der JAK2-Mutation im Vordergrund. So gelingt z.b. die Abgrenzung einer sogenannten präfibrotischen PMF gegenüber einer klassischen ET nur anhand einer Knochenmarkhistologie. Diese Unterscheidung ist nicht akademisch sondern hat prognostische und auch therapeutische Konsequenzen. Um einen hohen Standard im Sinne einer Qualitätssicherung dieser Knochenmarkhistologiebefunde zu erreichen, haben wir im Kompetenznetzwerk Akute und chronische Leukämien ein Referenzpathologiepanel für CMPE gegründet (Mitglieder: Prof. Dr. J. Thiele und PD Dr. H. M. Kvasnicka, Köln, Prof. Dr. A. Schmitt-Gräff, Freiburg, Prof. Dr. M. Werner, Freiburg, Prof. Dr. H. H. Kreipe, Hannover, Prof. Wickenhauser, Leipzig). Ein Teil dieser Pathologen hat bei den Publikationen zu den WHO-Kriterien der Diagnosestellung von CMPE entscheidend mitgewirkt. Initiierung prospektiver und kontrollierter Therapiestudien In einer großen Phase III Studie (ANA- HYDRET-Studie)) konnte kürzlich die nicht Unterlegenheit von Anagrelid im Vergleich zu Hydroxyurea bei der Hoch-Risiko-ET gezeigt werden. Im Rahmen des Kompetenznetzes wurden für die ET, PV und PMF kontrollierte Phase-II-Studien mit pegyliertem Interferon durchgeführt: Die Daten bestätigen die Wirksamkeit des pegylierten Interferons bei den CMPE und die im Vergleich zum konventionellen Interferon einfachere Handhabung der Substanz. Insbesondere bei der PV konnte gezeigt werden, dass mit pegylierten Interferon eine Reduktion des Anteils an mutierten JAK2-Allelen erreicht werden konnte und so erstmals, analog wie bei der CML, ein molekulares Ansprechen dokumentiert wurde. Für die PMF steht nun mit dem Konzept der dosisreduzierten peripheren allogenen Blutstammzelltransplantation mit Fludarabin, ATG, und Busulfan nach dem Protokoll von Herrn Prof. Kröger, Hamburg, eine Therapie zur Verfügung, die mit einer deutlichen Reduktion der Morbidität und Mortalität einen kurativen Ansatz bei der PMF ermöglicht. Bei der PV, dem hypereosinophilen Syndrom und den chronischen Mastzellerkrankungen werden im Rahmen der Arbeitsgruppe CMPE innovative und erfolgversprechende Therapiestudien mit Tyrosinkinase Inhibitoren (TKIs) angeboten und durchgeführt. Demnächst werden bei der PMF neue Therapiestudien mit einem JAK2-Inhibitor und einem neuen Imid, Pomalidomid, gestartet. Datenbank zum Problem Schwangerschaft bei CMPE Da Patientinnen mit CMPE, insbesondere solche mit ET, nicht selten in einem gebärfähigen Alter sind, stellt sich die Frage, ob eine Schwangerschaft eine besondere Gefährdung für Mutter und Kind darstellt. Im Rahmen des Projektes und des European LeukemiaNet wurde eine Schwangerschaftsregistry mit nun über 100 Schwangerschaften etabliert. Anhand dieser Daten und Ergebnissen von Publikationen konnten diagnostische und therapeutische Empfehlungen für das Problem CMPE und Schwangerschaft erstellt werden. Erforschung pathophysiologischer Zusammenhänge Von Frau Professor Heike Pahl (Freiburg) aus der Arbeitsgruppe wurde bei der PV erstmals die Überexpression des hämato-poetischen Rezeptors PRV-1 (für Polycythämia rubra vera-1) beschrieben. Nach der Entdeckung der erworbenen JAK2- Mutation wurden von mehreren Mitgliedern der Arbeitsgruppe Publikationen zur klinischen und pathophysiologischen Bedeutung der JAK2-Mutation veröffentlicht. Im Rahmen der 2/2009 gegründeten Studiengruppe für myeloproliferative Neoplasien (MPN-SG) wurde ein Biobanking für CMPE im Labor von Frau Professor K. Döhner in Ulm etabliert. Gründung einer Studiengruppe myeloproliferative Neoplasien (MPN-SG) und Aufstellen evidenzbasierter Empfehlungen Evidenzbasierte Therapieempfehlungen beruhen bei den CMPE bisher nur auf klinischen Erfahrungen und den Ergebnissen von einzelnen Therapiestudien. Für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin und in anderen Veröffentlichungen wurden im Rahmen des Deutschen Kompetenznetzwerkes Akute und chronische Leukämien Richtlinien und Empfehlungen publiziert. Im Februar 2009 wurde die Studiengruppe myeloproliferative Neoplasien (MPN-SG) gegründet. Diese gliedert sich in vier Hauptbereiche: 1. Studienkonzepte/neue Medikamente bei CMPE 2. Transplantationskonzepte bei CMPE 3. Referenzpathologie und 4. Scientific Commitee und Bio-Banking. Kontakte zu Patientengruppen Über die Deutsche Leukämie und Lymphom Hilfe e.v. wurden bisher Informationsveranstaltungen und patientenorientierte Fortbildungen zum Thema CMPE durchgeführt. Es gibt auch eine spezielle Patientengruppe MPD-Netzwerk zum Thema CMPE mit der das deutsche Kompetenznetzwerk CMPE sehr eng zusammenarbeitet. Das MPD-Netzwerk ist Mitglied der Deutschen Leukämie- und Lymphom-Hilfe e.v. 17

15 Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien - Jubiläumsausgabe Deutsche Studiengruppe für die akute lymphatische Leukämie (ALL) des Erwachsenen Nicola Gökbuget 1 und Dieter Hoelzer 1 und die Protokoll-Kommission der GMALL-Studie 07/2003 (Monika Brueggemann, Renate Arnold, Claus-Rainer Bartram, Rainer Fietkau, Mathias Freund, Arnold Ganser, Michael Kneba, Thomas Lipp, Wolf-Dieter Ludwig, Georg Maschmeyer, Dorle Messerer, Thorsten Raff, Harald Rieder, Eckhard Thiel) 1 Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Medizinische Klinik II, Frankfurt Anläßlich eines Förderprogramms des Bundesministeriums für Forschung und Technologie (damals BMFT) wurde im Jahr 1981 die deutsche multizentrische Studiengruppe für die akute lymphatische Leukämie des Erwachsenen (German Multicenter Study Group for Adult ALL=GMALL) gegründet. Seitdem wurden für die insgesamt 7 konsekutive Studien für jüngere Patienten (15-55 Jahre) mit mehr als 5000 Patienten durchgeführt. Die überwiegende Zahl der ALL- Patienten in Deutschland wird im Rahmen der GMALL-Studien behandelt, die damit die Versorgungsrealität darstellen. Nachdem die ersten 4 Studien vom BMFT gefördert wurden, hat mit der Studie 05/93 die Deutsche Krebshilfe die Förderung der Studien übernommen. Darüberhinaus wurde die Studiengruppe über das Kompetenznetz Leukämien durch das BMBF und die Deutsche Jose Carreras-Stifung gefördert und hat zahlreiche Projekte in Zusammenarbeit mit der Industrie durchgeführt. Studienkonzepte Für die Gesamtgruppe der ALL des Erwachsenen hat die Studiengruppe (Abbildung 1) das Konzept der Risiko- und Subgruppen-adaptierten Therapie kontinuierlich weiterentwickelt. Dies umfaßt insbesondere die zunehmende Intensivierung der Konsolidationstherapie durch den Einsatz von Hochdosis- Therapien mit Methotrexat und Cytarabin, die Intensivierung der Asparaginase-Therapie sowie die Risiko-adaptierte Indikation für Stammzelltransplantation (SZT). Zusammen mit dem Einsatz zielgerichteter Substanzen (s.u.) und der Optimierung der supportiven Therapie hat diese konsequente Entwicklung zu einer erheblichen Verbesserung der Heilungschancen von <10% auf nunmehr erstmalig größer 50% beigetragen. Die wesentlichen Ergebnisse der GMALL-Studien sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die bei Hochrisiko-Patienten eingesetzte Stammzelltransplantation in Erstremission hatte an der Verbesserung der Ergebnisse einen wichtigen Anteil % der Hochrisiko-Patienten werden einer SZT zugeführt. 2/3 der Patienten erhalten eine Fremdspender- Transplantation wobei gezeigt werden konnte, dass die Ergebnisse denen der Familienspender- Transplantation vergleichbar sind. In jüngster Zeit gibt es auch erste 01/81 02/84 03/87 04/89 05/93 06/99-07/03 Induk on HDMTX-hal ger Block Stra fika on SR HR SR HR SR T HR SR T HR R SZT SZT Konsolida on I SR HR/VHR SZT HDAC-hal ger Block vielversprechende Daten zur Umsetzung einer dosisreduzierten Transplantation bei älteren Hochrisiko-Patienten. Durch die SZT- Expertengruppe der GMALL wurden auch mehrere prospektive Studien u.a. mit alternativer Konditionierung aufgelegt. Besonders ist hervorzuheben, dass im Rahmen dieser Studien, die ursprünglich auf pädiatrischen Therapiekonzepten aufgebaut wurden, auch die Überlebensraten für adoleszente und junge Erwachsene mit ALL erheblich verbessert werden konnten. Sie liegen Reinduk on Konsolida on II Kombina onstherapien mit konven onell dosierten Substanzen Abbildung 1: Schematische Darstellung der konsekutiven GMALL-Therapiestudien Tabelle 1: Wesentliche Ergebnisse der GMALL-Studien Etablierung einer zentralen Referenzdiagnostik Flächendeckende Durchführung einer qualitätskontrollierten Therapie im Rahmen der Therapieoptimierungsstudien Charakterisierung biologischer Subtypen der ALL Etablierung und Weiterentwicklung von Prognosefaktoren Entwicklung risikoadaptierter Therapiekonzepte unter besonderer Berücksichtigung der Stammzelltransplantation Entwicklung individualisierter Therapiekonzepte auf der Grundlages des MRD-Verlaufs Integration neuer Substanzen in zielgerichtete Therapiekonzepte Altersadaptierte Therapien mit angepassten Konzepten für ältere ALL-Patienten und adoleszente und junge Erwachsene Verbesserung der Gesamtheilungsrate von <10% auf >50% Verbesserung der Heilungsraten in Subgruppen auf 60-90% R Pat >

16 derzeit bei 60-70% und sind damit den Ergebnissen pädiatrischer Studien bei Jugendlichen angenähert. Die GMALL hat außerdem eine führende Rolle bei der Entwicklung von Therapiekonzepten für ältere Patienten übernommen, bei denen eine dosis-adaptierte und möglichst zielgerichtete Therapie im Vordergrund steht. Durch die Kombination von mäßig intensiver Chemotherapie und Rituximab hat sich die Remissionsrate bei Ph/Bcr-abl-negativer ALL auf 80% verbessert. Auf der Grundlage dieser Daten hat die GMALL eine führende Rolle bei der Entwicklung einer ersten Kooperationsstudie für ältere ALL-Patienten übernommen, die im Kontext der European Working Group for Adult ALL (EWALL) entwickelt wurde. Im Rahmen dieses Projekts wurde im internationalen Konsens eine Basischemotherapie festgelegt. Zu diesem sog. Chemo-Backbone sollen nun neue Substanzen ergänzt und in Studien geprüft werden, wobei sowohl einarmige Studien mit historischem Vergleich als auch randomisierte Studien geplant sind. Eine erste Studie mit Dasatinib wurde bereits erfolgreich aktiviert. Außerdem hat die GMALL-Studiengruppe das Prinzip des Geriatrischen Assessments prospektiv in die Studien integriert und für Patienten, die auch eine mäßig intensive Chemotherapie nicht erhalten können, eine Therapieempfehlung für sog. Frail -Patienten entwickelt. Eine weitere wichtige Entwicklung waren Studien mit zielgerichteten Therapieansätzen für biologisch charakterisierte Subentitäten der ALL. Hier ist besonders die Therapie der Ph/BCR-ABL-positiven (Ph+) ALL mit Imatinib zu erwähnen. Hier wurde Imatinib unter der Federführung von O. G. Ottmann zunächst in der Rezidivsituation und dann bei de novo ALL eingesetzt. Die Remissionsraten liegen nun bei über 85% mit etwa 50% molekularen Remissionen. Auch die Überlebensraten konnten bei dieser vormals ungünstigsten Subgruppe der ALL mit Heilungsraten unter 10% konsekutiv auf nunmehr über 50% verbessert werden. In der Folge werden nun Konzepte zur weiteren Therapieoptimierung mit Imatinib z.b. nach SZT und mit Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation entwickelt. Weiterhin wurden Antikörpertherapien, insbesondere mit Rituximab, erfolgreich in Studienkonzepte integriert. Durch Einsatz von Rituximab im Rahmen der Protokolle für reifzellige B-ALLund Burkitt-Lymphome konnte Verbesserung der Überlebensraten auf 80-90% erreicht werden. Auch bei CD20-positiver B-Vorläufer-ALL deuten Zwischenergebnisse darauf hin, dass auch bei dieser Patientenpopulation eine Verbesserung des Ansprechens auf molekularer Ebene und des Rezidiv-freien Überlebens erreicht werden kann. Die Studiengruppe hat darüberhinaus zahlreiche Studien für Patienten mit rezidivierter ALL eigeninitiiert oder in Zusammenarbeit mit der Industrie entwickelt. Besonders wichtig waren hier die Therapieoptimierungsstudien für Rezidivpatienten aus Rostock unter Federführung von M. Freund, Studien mit dem T-Zell-spezifischen Purinanalog Nelarabine oder dem bispezifischen CD19- Antikörper MT-103. Weitere Studien wurden im Bereich der Supportivtherapie z.b. mit häma- topoietischen Wachstumsfaktoren, Fasturtec und Palifermin durchgeführt. Damit wurde nicht nur die Verbesserung der Ansprech- und Überlebensraten erreicht, sondern auch wesentliche Anstrengungen zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten unternommen. Die GMALL-Studiengruppe hat die weltweit größte Studie zu Lebensqualität und medizinischen Spätfolgen bei erwachsenen ALL-Patienten durchgeführt und konnte zeigen, dass der überwiegende Teil der geheilten ALL- Patienten wieder einen guten Allgemeinzustand und eine der Gesamtbevölkerung vergleichbare Lebensqualität erreicht. Teilnehmende Zentren Ingesamt nehmen über 120 hämatologisch-onkologische Kliniken an den Studien der GMALL- Studiengruppe teil. Trotz des zunehmenden Aufwands auch für regulatorische Aspekte der Studien hat sich dank der ungebrochenen Motivation der Studienärzte und Studienassistenten(innen) - die Zahl der teilnehmenden Zentren kontinuierlich erhöht und die Rekrutierung verläuft anhaltend auf hohem Niveau. Zentrale Referenzdiagnostik und andere Referenzzentren Bereits bei Gründung der Studiengruppe war die Etablierung einer zentralen Referenzdiagnostik ein essentielles Ziel. Die Zentren der zentralen Diagnostik (Tabelle 2) gewährleisten die Qualitätssicherung bei der Diagnosestellung und haben die zentrale Diagnostik durchgehend, z.t. auch ohne zentrale Finanzierung aufrechterhalten und so zum Zusammenhalt der Studiengruppen beigetragen. Weiterhin wurden in den Laboren zahlreiche Wissenschaftsprojekte durchgeführt, die wesentlich zur Weiterentwicklung der biologischen Charakterisierung und der Defintion von Prognosefaktoren beigetragen haben. Weitere Referenzzentren der GMALL stehen für die SZT (R. Arnold, D. Beelen, M. Stelljes) und die Strahlentherapie (R. Fietkau) zur Verfügung. Fortsetzung auf Seite 19 19

17 Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien - Jubiläumsausgabe Fortsetzung von Seite 19 Tabelle 2: Zentren der zentralen Diagnostik der GMALL-Studiengruppe Zentrale Risikoprimärdiagnostik Immunphänotypisierung Molekulargenetik UK Benjamin Franklin, Berlin Prognosefaktoren und Risikoadaptierte Therapie Die Definition von Prognosefaktoren und darauf basierend die Entwicklung von risikoadaptierten und damit individualisierten Therapiestrategien ist ein Kernziel der GMALL-Studiengruppe. Die 1984 erstmals für die ALL des Erwachsenen definierten ungünstigen Prognosefaktoren wie hohe Leukozytenzahl, Alter, spätes Ansprechen, Ph/BCR-ABL, t(4;11) sowie definierte immunologische Subgruppen wurden international von zahlreichen Studiengruppen übernommen. Zahlreiche weitere, vorwiegend molekulare Prognosefaktoren, z.b. WT1, HOX11L2, BAALC, ERG, Notch, wurden im Hinblick auf ihre biologische und prognostische Bedeutung evaluiert. Es konnte gezeigt werden, dass der Verlauf der MRD eine unabhängige und hochsignifikante prognostische Bedeutung hat. Es handelt sich um einen besonders wichtigen Prognosefaktor, da er eine Aussage über das individuelle Ansprechen ermöglicht und so nicht nur Faktoren miterfasst die bereits bei Diagnosestellung feststehen, sondern auch die individuelle Therapiedurchführung, Compliance sowie Faktoren, wie z.b. Resistenzentwicklung oder pharmakogene- Prof. Dr. E. Thiel PD Dr. S. Schwartz Dr. T. Burmeister Prof. W. K. Hofmann* PD Dr. C. Baldus Zytogenetik UK Düsseldorf Prof. Dr. H. Rieder Minimale Resterkrankung (Ph/BCR-ABL-negativ) (Ph/BCR-ABL-positiv) UK Kiel UK Frankfurt *seit Med. Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg Prof. Dr. M. Kneba PD Dr. M. Brüggemann Dr. T. Raff PD Dr. O. G. Ottmann Dr. H. Pfeifer tische Faktoren, die bisher nicht messbar sind. Basierend auf den Untersuchungen der MRD ist nun auch eine neue, molekulare Remissionsevaluierung möglich. Dieses innovative Vorgehen der GMALL-Studiengruppe findet nun auch international zunehmend Anerkennung und wurde durch die Ergebnisse eines Konsensus- Meetings zur MRD-Evaluierung bei ALL untermauert. GMALL-Register und Biomaterialbank Obwohl die GMALL-Studien nahezu populationsbasiert durchgeführt werden, gibt es ALL- Patienten, die aus verschiedensten Gründen nicht im Rahmen einer Studie therapiert werden. Es handelt sich vorwiegend um Patienten, die Ausschlusskriterien für klinische Studien haben. Außerdem gibt es eine Reihe von Patienten, die analog zu GMALL- Studienkonzepten behandelt werden z.b. NK-Zell-Leukämien. Systematische klinische Daten für diesepatientengruppen gibt es nicht. Um populationsbasiert alle Patienten mit ALL und verwandten Erkrankungen erfassen zu können, wurde ein GMALL-Register aufgebaut, das zudem zur Qualitätssicherung von Diagnostik und Therapie dienen soll. Im Jahr 2008 hat die GMALL- Studiengruppe unter der Leitung von H.Serve und W.K.Hofmann eine Arbeitsgruppe für Grundlagenforschung gegründet. Die Arbeitsgruppe hat das Ziel, Forschungsprojekte zu koordinieren und im Namen der Studiengruppe auch Patientenmaterial aus den Biomaterialsammlungen für die Projekte bereitzustellen. Künftige Ziele der GMALL- Studiengruppe Die Studiengruppe plant derzeit eine Reihe von innovativen Studien, die unter den Vorgaben des AMG durchgeführt werden müssen. Die neue Hauptstudie GMALL-08/2010 wird die Entwicklung Risiko- und Subgruppen-adaptierter Therapieprotokolle weiterverfolgen und zudem mehrere randomisierte Fragestellungen z.b. im Bereich der ZNS-Prophylaxe und der MRDbasierten Indikationsstellung für die SZT prüfen. Ein wesentlicher Schwerpunkt ist die Verbesserung der Zeit- und Dosisintensität, die Intensivierung erfolgreicher Therapieprinzipien aus GMALL- Vorstudien z.b. Asparaginase- Intensivierung, Imatinib in Kombination mit Chemotherapie, Rituximab oder aus dem Bereich pädiatrischer Studien z.b. Einsatz einer zweiten Reinduktionstherapie. Geplant ist außerdem die Durchführung mehrerer Investigator-initiierter Studien mit neuen Substanzen, die z.t. auf europäischer Ebene durchgeführt werden sollen. Referenzen: Insbesondere auf dem Gebiet der Diagnostik, Prognoseforschung und der subgruppenadaptierten Therapie wurden zahlreiche wegweisende internationale Publikationen erstellt, die sie auf der Internet-Seite des Kompetenznetzes einsehen können. 20

18 Deutsche Studiengruppe für Myelodysplastische Syndrome (GMDSSG) Carlo Aul 1, Aristoteles Giagounidis 1, Ulrich Germing 2, Detlef Haase 3 und Arnold Ganser 4 1 St. Johannes-Hospital, Medizinische Klinik II, Duisburg 2 Klinikum der Heinrich Heine Universität, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Düsseldorf 3 Klinikum der Georg-August-Universität, Zentrum der Inneren Medizin, Göttingen, 4 Medizinische Hochschule Hannover, Zentrum Innere Medizin, Abt. Hämatologie und Onkologie, Hannover Seit Gründung des Kompetenznetzes Akute und chronische Leukämien vor 10 Jahren haben sich in der Klassifikation, Diagnostik, Prognosebeurteilung und Behandlung myelodysplastischer Syn-drome wesentliche Änderungen ergeben, die in nicht unerheblichem Anteil auf den Erfahrungen und Empfehlungen der Deutschen MDS-Studiengruppe (GMDSSG) und Deutsch-Österreichisch-Schweizerischen Prognosegruppe beruhen. Beispiele hierfür sind die Publikation epidemiologischer Kennzahlen, die Definition verbindlicher Kriterien und Prozeduren für die Diagnose und Differentialdiagnose myelodysplastischer Syndrome, die verbesserte Risikostratifikation und Prognoseabschätzung neu diagnostizierter MDS-Patienten mittels einfacher Parameter und Scoring- Systeme, die verbesserte Standardisierung und Katalogisierung zytogenetischer Befunde sowie ins- besondere die Weiterentwicklung der therapeutischen Ansätze, die in den letzten 10 Jahren einen tiefgreifenden Wandel erfahren haben. Die Deutsche MDS-Studiengruppe entstand 2001 aus dem Zusammenschluss der Westdeutschen MDS-Studiengruppe, der SHG- MDS-Studiengruppe und verschiedener anderer MDS-Aktivitäten in Deutschland. Anlässlich der Evaluation des Kompetenznetzes 2002 durch das Scientific Advisory Board wurde eine Bündelung der verschiedenen klinischen und wissenschaftlichen Aktivitäten innerhalb der MDS-Plattform angeregt, die übergeordnete logistische Aufgaben wahrnimmt und dadurch die Durchführung von diagnostischen und therapeutischen Studien erleichtert. Zu den Schwerpunkten der MDS-Plattform in den zurückliegenden Jahren zählten der Aufbau eines zentralen morphologischen und zytogenetischen MDS-Registers, die Entwicklung eines Minimal Data Set zur Dokumentation neuer MDS-Patienten sowie Konzeption, Zusammenführung und Adaptation von Studienprotokollen. Die MDS-Plattform leistet logistische Unterstützung bei der Durchführung von Beantragungsverfahren bei Ethikkommissionen und anderen Behörden, berät bei der Durchführung von Audits/Inspektionen, fungiert als Ansprechpartner für die pharmazeutische Industrie und organisiert Studientreffen und wissenschaftliche Symposien wie z.b. das Deutsche MDS-Forum, das zuletzt im September 2008 in Duisburg stattfand. Durch Bündelung einheitlich definierter und nach gleichen Standards diagnostizierter Patienten in homogenen und zahlenmäßig relevanten MDS-Subgruppen wurden wissenschaftliche Untersuchungen ermöglicht, die wesentlichen Aufschluss zur Beurteilung des na- Fortsetzung auf Seite 22 21

19 Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien - Jubiläumsausgabe Fortsetzung von Seite 21 türlichen Krankheitsverlaufs, zur Praktikabilität morphologischer Klassifikationen, zur Entwicklung neuer Scoring-Systeme und zur Abschätzung der Wirksamkeit neuer Behandlungsansätze lieferten. Neu diagnostizierte MDS-Erkrankungen werden im Deutschen MDS-Register gesammelt, das zur Zeit Patienten umfasst und damit zu den weltweit größten MDS-Dateien zählt. Das MDS- Register hat erste Schätzdaten zur Inzidenz und Prävalenz von MDS-Erkrankungen publiziert, nach denen für das Jahr 2010 in Deutschland mit bis zu Neuerkrankungen gerechnet werden muss. Epidemiologische Untersuchungen der GMDSSG haben gezeigt, dass MDS mit einer Inzidenz von 3-13/ /Jahr nicht nur zu den häufigsten hämatopoetischen Neoplasien zählen, sondern aus noch unbekannten Gründen innerhalb der Gruppe der lymphohämatopoetischen Neoplasien die höchsten Zuwachsraten aufweisen. Die GMDSSG hat 2007 an der Revision der WHO-Klassifikation myelodysplastischer Syndrome und myelodysplastisch-myeloproliferativer Neoplasien mitgewirkt. Für die neuen Vorschläge waren die Erfahrungen des Deutschen MDS-Registers ausschlaggebend, nach denen aus prognostischen Gründen die bisherigen Subgruppen RCMD und RCMDRS zu einer einheitlichen Krankheitsgruppe zusammengefasst, unilineäre MDS-Erkrankungen ohne Blastenvermehrung in RCUD (refraktäre Zytopenie mit unilineärer Dysplasie) umbenannt und spezifische, wesentliche praktikablere Kriterien für die problematische Subgruppe der MDS-U definiert wurden. Innerhalb der Gruppe der myelodysplastisch-myeloproliferativen Neoplasien wurden 4 Entitäten unterschieden. Übergangsformen zwischen essentieller Thrombozythämie und ringsideroblastischer Anämie wurden in einer neuen Kategorie (RARS-T) zusammengefasst, die wie auch einzelne Patienten mit del(5q) die JAK2-V617F-Mutation aufweisen können. Die WHO-Expertengruppe führt in ihrer Einleitung zur neuen MDS- Klassifikation auch den von der Deutsch-Österreichisch-Schweizerischen Prognosegruppe (DACH) eingeführten Begriff des ICUS (idiopathische Zytopenie unklarer Signifikanz) auf, mit dem erstmals verbindliche diagnostische Kriterien für die Diagnosestellung von Knochenmarkerkrankungen definiert wurden, die wahrscheinlich der Entwicklung eines MDS vorausgehen. Die GMDSSG und DACH haben in mehreren konsekutiven Studien die Bedeutung von Prognoseparametern und Scoring-Systemen untersucht und zusammen mit italienischen Kollegen ein neues Scoring-System entwickelt, das an die WHO-Klassifikation angelehnt ist und eine Aufteilung der Patienten in 5 Risikogruppen mit signifikant unterschiedlichen Überlebensraten und Raten des AML-Übergangs ermöglicht (WHO-basiertes Scoring-System, WPSS). Die GMDSSG und DACH haben in einer gemeinsamen Studie an insgesamt Patienten gezeigt, dass der klinischen und morphologischen Variabilität des myelodysplastischen Syndroms auf zytogenetischer Ebene eine enorme Vielfalt chromosomaler Veränderungen entspricht, von denen fast zwei Drittel der Aberrationen bei jeweils weniger als 2% der Patienten auftreten. Unterschiedliche zytogenetische Anomalien können eine gemeinsame molekulare Basis haben. Dadurch reduziert sich die Heterogenität und damit auch die Anzahl möglicher Targets für eine gezielte medikamentöse Therapie. Aufgrund ihrer prognostischen Heterogenität und anderer klinischer Faktoren stellen MDS- Patienten eine therapeutische Herausforderung dar. Verfeinerte Einblicke in die pathophysiologischen Grundlagen der MDS haben in den letzten Jahren zur Entwicklung neuer erfolgversprechender Therapieoptionen geführt. Die GMDSSG hat in den letzten Jahren entweder federführend oder durch Einbringen von Studienpatienten an insgesamt 13 Studien teilgenommen, von denen der überwiegende Teil abgeschlossen werden konnte. In diesen Studien wurden über Patienten behandelt. Zu den wesentlichen Erkenntnissen zählte, dass in den Frühstadien eines MDS die Knochenmarkinsuffizienz auf einer wahrscheinlich immunologisch bedingten, verstärten Apoptose hämatopoetischer Zellen beruht. In Phase I-III-Studien konnte die Effektivität verschiedener immunmodulatorischer Substanzen bei MDS-Patienten nachgewiesen werden. Die GMDSSG und SAKK haben in der bislang einzigen Phase III-Studie den Stellenwert einer kombinierten Therapie mit Antithymozytenglobulin und Cyclosporin A im Vergleich zu einem Supportivarm untersucht. Die Ansprechrate im Vera-Arm betrug 31%. Bei einem frühen Vergleich zwei Jahre nach Randomisation waren Überleben und progressionsfreies Überleben in beiden Behandlungsgruppen noch nicht signifikant unterschied- 22

20 lich. Hohe Wirksamkeit speziell bei MDS Patienten mit del(5q) besitzt das Thalidomid-Derivat CC5013 oder Lenalidomid, das an verschiedenen pathophysiologischen Schlüsselstellen der MDS-Entwicklung eingreift. Die GMDSSG war maßgeblich an der Durchführung der internationalen MDS-003-Studie beteiligt, mit der die Wirkung von Lenalidomid bei Patienten mit del(5q) untersucht wurde. In dieser Studie erreichten 67% der Patienten eine komplette Transfusionsfreiheit. 44% aller MDS-Patienten erreichten eine komplette zytogenetische Remission, weitere 29% zeigten eine partielle Remission mit Reduktion des Anteils abnormer Metaphasen um mindestens 50%. Es scheint, dass Lenalidomid bei Tieren ähnlich teratogen wirkt wie Thalidomid, so dass beim klinischen Einsatz dieser Substanz umfassende Vorsichtsmaßnahmen bei beiden Geschlechtern erforderlich sind. Zur Zeit wird in Europa eine multizentrische Studie bei MDS-Patienten mit isolierter del(5q)-anomalie durchgeführt, mit der die Effektivität verschiedener Lenalidomid-Dosen gegen Placebo geprüft wird. Mit dieser Studie soll auch geklärt werden, ob Lenalidomid die leukämische Progressionsrate des MDS erhöht. Ebenfalls mit Beteiligung der GMDSSG wurden in den letzten Jahren mehrere Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit epigenetischer Therapieansätze geprüft wurde. Zur epigenetischen Therapie können verschiedene Substanzen eingesetzt werden. Am besten untersucht sind die Pyrimidinabkömmlinge Decitabin und 5-Azacitidin, die ihre Wirksamkeit unabhängig von Karyotypanomalien zeigen und vor allem bei Patienten mit nicht-hämatologischen Begleiterkrankungen eine interessante Alternative zur klassischen Chemotherapie darstellen. In dem Azacitidin Confirmatory Trial, in das 358 MDS-Patienten mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach IPSS eingeschlossen wurden, betrug das mediane Überleben der mit Azacitidin behandelten Patienten 24 Monate, das der Vergleichsgruppe nur 15 Monate. Auch die 2-Jahres-Überlebensraten waren zwischen den Gruppen mit 52% versus 26% signifikant unterschiedlich. Diese Daten haben dazu geführt, dass die Europäische Arzneimittelbehörde EMEA im Januar Azacitidin für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem MDS, akuter myeloischer Leukämie mit 20-30% Blasten im Knochenmark und Mehrliniendysplasie sowie CMML zugelassen hat. Von zunehmendem Interesse sind auch Kombinationen von Azapyrimidinen mit HDAC-Inhibitoren, mit denen die Wirksamkeit der epigenetischen Therapie verstärkt werden kann. Als Ergebnis der in den letzten Jahren von der GMDSSG und anderen Studiengruppen durchgeführten Multicenter-Trials kann heute zumindest einem Teil der MDS-Patienten ein wirksames Therapieverfahren angeboten werden. Für die Auswahl des geeigneten Therapieverfahrens ist der in Abbildung 1 wiedergegebene Therapiealgorithmus hilfreich. Die GMDSSG und DACH möchten sich bei allen Kollegen, Mitarbeitern und Interessenten für die vertrauensvolle Zusammenarbeit, nachhaltige Unterstützung und fruchtbare Diskussion in den zurückliegenden 10 Jahren des Kompetentnetzes Leukämien bedanken. 23