Metastasiertes kolorektales Karzinom resektable Lebermetastasen

Transkript

1 Metastasiertes kolorektales Karzinom resektable Lebermetastasen Perioperative chemotherapy with FOLFOX plus Cetuximab versus adjuvant FOLFOX plus Cetuximab for patients with resectable liver metastases of colorectal carcinoma (PANTER-study) Leiter der klinischen Prüfung Sponsor Studiendesign Prof. Dr. U. P. Neumann Universitätsklinikum Aachen Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Pauwelsstraße 30, Aachen Universität der RWTH Aachen Vertreten durch das Clinical Trials Center Aachen (CTC-A) der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen University, Frau Dipl. Biol Verena Deserno Pauwelsstraße 30, Aachen Phone: Fax: Offene, multizentrische, randomisierte, parallele 2-armige Studie. Therapieschemata Die Chemotherapiephase umfasst in beiden Armen 12 Zyklen (Zyklusdauer = 2 Wochen). Arm A: Operation -> 4-8 Wochen Pause -> 24 Wochen FOLFOX plus Cetuximab Arm B: 12 Wochen FOLFOX plus Cetuximab -> 4 Wochen Pause -> Operation -> 4-8 Wochen Pause -> 12 Wochen FOLFOX plus Cetuximab Nur Patienten mit nachgewiesenem wildtyp K-RAS im Primärtumor- oder Metastasengewebe können in die Studie eingeschlossen werden. Im Arm A sollte die Chemotherapiebehandlung 4-8 Wochen nach der Metastasektomie initiiert werden. Insgesamt werden 12 zweiwöchige Zyklen bestehend aus FOLFOX (zweiwöchentlich) plus Cetuximab (wöchentlich) verabreicht. Im Arm B wird die Chemotherapiebehandlung mit FOLFOX plus Cetuximab nach der Randomisation initiiert. Die Patienten erhalten 6 Chemotherapiezyklen vor der Resektion, die sich 4 Wochen nach dem Ende des 6. Therapiezyklus anschließt. 4-8 Wochen nach der Metastasektomie wird die Chemotherapie fortgesetzt. 6 weitere Zyklen werden verabreicht. Randomisation Nur Patienten mit K-RAS Wildtyp Arm A (adjuvant n=215) Arm B (perioperativ n=215) 6 Zyklen Folfox + Cetuximab OP OP Folfox + Cetuximab Folfox + Cetuximab 12 Zyklen 6 Zyklen In beiden Armen wird die postoperative Morbidität täglich bis 30 Tage nach der

2 Operation oder Entlassung aus dem Krankenhaus erfasst. Die Leberfunktion wird täglich bis zum Tag 7, danach wöchentlich und am Tag der Entlassung erfasst. Komplikationen werden gemäß dem Komplikationsscore nach Dindo et al. (Ann Surg 2004; 240 (2): 205) bewertet. Die histologische Untersuchung des Lebergewebes bestimmt die Chemotherapie-assoziierten Veränderungen. In beiden Armen werden die Patienten jeweils zu Beginn eines neuen Zyklus untersucht. Patienten, die unter Therapie in der Leber oder extrahepatisch ein gesichertes Tumorrezidiv entwickeln oder nicht tolerable Nebenwirkungen aufweisen werden von der Studienmedikation ausgeschlossen. 1) Maximal 3 Wochen vor Randomisation werden die Patienten in beiden Armen mit einem Thorax-CT, 4-Phasen CT der Leber und CEA/Ca 19-9-Spiegel auf das Vorliegen von kolorektalen Lebermetastasen untersucht. Bei Teilnahme an der Zusatzstudie (CEUS) erfolgt ergänzend eine Kontrastmittelsonographie. Laboruntersuchungen finden zur Baseline und vor jedem Chemotherapie Zyklus statt. 2) In dem perioperativen Arm B wird nach 3 Zyklen ein 4-Phasen CT der Leber und eine Untersuchung des CEA/Ca 19-9-Spiegels durchgeführt. Bei Teilnahme an der Zusatzstudie (CEUS) erfolgt nach 2 Zyklen und am Ende des 6. Zyklus ergänzend eine Kontrastmittelsonographie. In beiden Armen werden 12 Wochen nach Randomisation ein Röntgen-Thorax oder ein Thorax-CT, ein 4- Phasen CT der Leber und die Bestimmung der CEA/Ca 19-9-Spiegel durchgeführt. Anschließend werden alle 12 Wochen nach der Randomisation Röntgen-Thorax oder ein Thorax-CT, ein Ultraschall oder ein 4-Phasen CT der Leber und die Bestimmung der CEA/Ca 19-9-Spiegel durchgeführt. 3) Nachbeobachtung Weitere Nachsorgeuntersuchungen inklusive abdominellem Ultraschall/CT und CEA-Werte zur Erfassung eines Rezidivs/Neuauftreten des kolorektalen Karzinoms werden alle 12 Wochen für die ersten 2 Jahre durchgeführt. Anschließend erfolgen die Untersuchungen in einem Abstand von 6 Monaten bis 5 Jahre nach Randomisation. Die erste Analyse ist ein Jahr, nachdem der letzte Patient randomisiert wurde, durchführbar. In jedem Fall eines gesicherten Rezidivs des kolorektalen Karzinoms können die Patienten mit jeder weiteren Chemotherapiekombination behandelt werden. Die Patienten werden hinsichtlich des Überlebens bis zum Studienende weiter nachbeobachtet. Stratifizierungskriterien Fong-Score ( 2 versus >2) Subgruppe (>3 Lebermetastasen oder mindestens eine Metastase 5 cm im Durchmesser versus 3 Lebermetastasen <5 cm im Durchmesser) Studienzentrum Fragestellung Führt eine perioperative Chemotherapie basierend auf FOLFOX plus Cetuximab zu einer höheren Rate an postoperativen Komplikationen bei Patienten mit resektablen kolorektalen Lebermetastasen im Vergleich zu einer rein adjuvanten Chemotherapie? Gibt es bei der Patienten-Subgruppe mit >3 Lebermetastasen oder mindestens einer Metastase 5 cm im Durchmesser Unterschiede im medianen krankheitsfreien Überleben zwischen peri- und postoperativer Therapie? Wissenschaftlicher Hintergrund In letzter Zeit hat sich die Kombination einer Chemotherapie bestehend aus FOLFOX plus Cetuximab zunehmend etabliert und gilt als ein Standard zur firstline Behandlung bei Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen. In einem erst

3 kürzlich veröffentlichten Zwischenfazit der CELIM-Studie, in der Patienten mit primär nicht-resektablen kolorektalen Lebermetastasen mit FOLFOX und Cetuximab behandelt wurden, konnten Response-Raten von 70% erreicht werden. 46% der eingeschlossenen Patienten konnten nach der Behandlung eine R0, R1 Resektion oder Radiofrequenzablation der Lebermetastasen erhalten, eine R0-Resektion konnte bei 34% der initial als nicht-resektabel eingestuften Patienten im Anschluss an die Chemotherapie durchgeführt werden. Laut Studienlage gibt es Hinweise, dass eine adjuvante Therapie mit 5-FU zu einer Verlängerung der krankheitsfreien Überlebenszeit nach erfolgreicher Resektion vorhandener Lebermetastasen führt. Bezüglich einer perioperativen Therapie ist die Studienlage weniger aussagekräftig. Allein eine Studie zeigt in der intent-to-treat Analyse einen Trend im progression-free survival bei Patienten, die eine perioperative Chemotherapie mit FOLFOX erhalten haben, ohne jedoch statistische Signifikanz zu erreichen. Nebenbei zeigten diese Patienten jedoch auch eine signifikant erhöhte postoperative Morbiditätsrate. Obwohl die Vorteile einer perioperativen Therapie somit nicht belegt sind, ist aufgrund fehlender Richtlinien der Einsatz perioperativer Therapiekonzepte weit verbreitet. Das Ziel der Studie ist es daher, die Komplikationsrate beider Therapiekonzepte zu vergleichen. Zudem werden mittels sekundärer Zielgrößen wie Überleben, krankheitsfreies Überleben, Resektionsraten, Toxizitäten und Lebensqualität Hinweise über die onkologische Wirksamkeit, Durchführbarkeit und Sicherheit beider Konzepte gewonnen. Des Weiteren ist insbesondere für Patienten mit hoher Tumorlast (Patienten mit >3 Lebermetastasen oder einer Metastase 5 cm im Durchmesser) eine bessere Effizienz der perioperativen Therapie mit Auswirkung auf das mediane krankheitsfreie Überleben denkbar und soll in einer Subgruppenanalyse untersucht werden. Prüfmedikation Beide Arme: (FOLFOX + Cetuximab): Erbitux, Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU und Folinsäure. Alle Patienten müssen einen nachgewiesenen K-RAS Wildtyp Status vor Einschluss in die Studie haben. Zeitplan Beginn der Patientenrekrutierung: September 2011 Einschlussperiode: September 2011 August 2014 Behandlungsende: März 2014 Ende der Nachbeobachtung: August 2019 Statistische Analyse und Abschlussbericht: August 2020 Patientenanzahl 430 Patienten. Anzahl eingeschlossene Pat.: Patienten in jeder Gruppe Anzahl der Studienzentren Ca.100 Zentren in Deutschland und im europäischem Ausland Weitere Zentren Einschlusskriterien Ja, sehr erwünscht! 1. Vom Patienten datierte und unterschriebene Aufklärung 2. Alter 18 Jahre 3. Vorliegender Nachweis eines K-RAS Wildtyp Status im Tumorgewebe des Primärtumors oder einer Metastase 4. Diagnose von resektablen metachronen Metastasen nach kompletter Resektion des Primärtumors ohne Hinweis für mikro/makroskopische Tumorresiduen. oder

4 Diagnose resektabler synchroner Metastasen nach kompletter Resektion des Primärtumors länger als 1 Monat vor Einschluss in die Studie. oder Diagnose resektabler synchroner Metastasen mit verlässlichen Hinweisen (CT/ diagnostische Laparoskopie), dass Primärtumor und Lebermetastasen im Rahmen einer Operation komplett entfernt werden können und dass eine Resektion des Primärtumors ohne negative Auswirkungen auf das Outcome um 3-4 Monate verschoben werden kann 5. Negativer Schwangerschaftstest 6. Hoch effektive Kontrazeption während der Behandlung und für mindestens 3 Monate danach bei Frauen (als pearl index < 1) und Männern, falls Risiko für Konzeption besteht. 7. Geplanter Beginn der Therapie innerhalb 3 Wochen nach Randomisierung 8. ECOG status 0 or 1 (Appendix 2) 9. Adäquates Blutbild: Neutrophile > 1,5/nl, Thrombozyten > 100/nl, INR < 1,5, aptt < 1,5 x UNL (oberer Normwert) 10. Adäquate Serumwerte: Totales Bilirubin < 1,5 x UNL, ASAT und ALAT < 5 x UNL, Kreatinin < 1,5, x UNL. Ausschlusskriterien 1. Patienten, die in einer Abhängigkeitsbeziehung zum Sponsor oder Prüfer stehen 2. Patienten, die in einer Institution verwahrt sind (gesetzlich bedingt oder durch eine offizielle Anordnung) 3. Extrahepatische Metastasierung (außer in Patienten mit synchronem kolorektalem Karzinom und resektablen Lebermetastasen) 4. Nachgewiesene Mutation im K-RAS Gen oder unbekannter Mutationsstatus des K-RAS Gens im Tumorgewebe 5. Vorherige Chemotherapie mit Oxaliplatin, die nicht länger als 1 Jahr zurückliegt 6. Neuropathie Grad 3 (NCI-CTC V4.0) unter vorheriger Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie 7. Vorherige Chemotherapie wegen extrahepatischer metastatischer Erkrankung 8. Vorbehandlung mit EGFR-Antikörpern 9. Frühere nicht-kolorektale Karzinome, außer kurativ behandelte Basaliome und Carcinoma in situ der Zervix 10. Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung 11. Frauen mit positivem Schwangerschaftstest oder stillende Frauen 12. Gebärfähige Frauen (< 2 Jahre nach letzter Menstruation), die sich keiner Kontrazeption unterziehen möchten 13. Psychiatrische Einschränkungen, die eine Zustimmung zu der Studie und eine ausreichende Compliance nicht möglich machen 14. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, z.b. Apoplex (< 6 Monate vor Randomisierung), Herzinfarkt (< 12 Monate vor Randomisierung), Herzinsuffizienz (Grad III oder IV), schwer einstellbare arterielle Hypertonie, instabile Angina pectoris, Arrhythmien signifikant 15. Bekannte periphere Neuropathie Grad 1 (NCI-CTC V4.0). Fehlen des Sehnenreflexes als einzige neurologische Abnormalität ist kein Ausschlussgrund 16. Bekannter DPD-Mangel (Dihydropyrimidindehydrogenase) 17. Organtransplantation in der Vorgeschichte, die einer immunsuppressive Therapie bedürfen 18. Nicht-heilende Wunden, Ulzera oder Frakturen 19. Ernste oder wiederkehrende Infektionen (unkontrolliert oder behandlungspflichtig) 20. Teilnahme an anderen Studien oder Einnahme anderer Studienmedikation (innerhalb 28 Tage vor Randomisation) 21. Eine Kontraindikation gegen eine der Studienmedikationen oder ihrer Inhaltsstoffe 22. Verweigerung der Einwilligung zur pseudonymisierten Auswertung der Daten

5 Zielgrößen Primäre Zielgrößen: (1) Vergleich der postoperativen Komplikationsrate (> Grad I) gemäß dem Clavien-Score nach der perioperativen Chemotherapie mit einem adjuvanten Regime. (2) Für die Patienten-Subgruppe mit >3 Lebermetastasen oder mindesens einer Metastase 5 cm im Durchmesser wird als nachrangiger primärer Endpunkt das mediane krankheitsfreie Überleben verglichen. Die beiden Zielgrößen werden mit einer sequentiell verwerfenden Testprozedur ausgewertet, entsprechend der angegebenen Hierachie der Fragestellungen. Sekundäre Zielgrößen: Vergleich des krankheitsfreien Überlebens Vergleich des Gesamtüberlebens Vergleich der Operations-, Resektions- und R0-Raten Vergleich der Sicherheit und Chemotherapie-assoziierten Toxizität (NCI- CTC V4.0) Vergleich der Lebensqualität unter der Behandlung (EORTC QLQ-C30 + QLQ-LMC21) Vergleich der Anzahl der Zyklen, Dosisintensität und Dosismodifikationen Evaluation der Ansprechrate der präoperativen Chemotherapie (RECIST V1.1, Bestätigungs-CT nicht notwendig) Resezierte Lebermasse Sicherheit Abbruchkriterien Unerwünschte Ereignisse und Verträglichkeit werden bei jeder Visite bestimmt, zumindest vor jeder Chemotherapie bestimmt. Patienten können jederzeit aus der Studie herausgenommen werden, wenn der Prüfarzt dies für erforderlich hält. Spezifische Gründe für den Abbruch der Studienbehandlung: Rücknahme der Einwilligung Tumorprogression Schwangerschaft oder positiver Schwangerschaftstest Auftreten von _ Grad III allergischen Reaktionen in Verbindung mit einer der Studienmedikationen Nicht-tolerable behandlungsassoziierte Toxizität Verzögerung der Behandlung um mehr als 4 aufeinanderfolgende Wochen aufgrund von behandlungsassoziierten Toxizitäten Spezifische Gründe für den Abbruch der Studie für den einzelnen Patienten sind: Rücknahme der Einwilligung Alle auftretenden Umstände, die den Investigator zu der Überzeugung führen, dass der Patient nicht länger an der Studie teilnehmen sollte Umstände, die gemäß dem Studienprotokoll, bestimmte therapeutische Interventionen nicht erlauben / neu auftretende Infektionen oder Erkrankungen Signifikante Verletzungen des Studienprotokolls Verlust des Kontaktes zum Patienten, Wechsel des Behandlers Auftreten von Ausschlusskriterien (nach Einschluss) Die gesamte Studie kann abgebrochen werden, wenn der Coordinating Investigator oder Sponsor dies aus einem der folgenden Gründe für erforderlich hält: Unvertretbare Risiken, die im Rahmen der Nutzen-Risiko-Analyse auftreten Neue wissenschaftliche Erkenntnisse, die die Behandlung nach dem

6 vorgeschriebenen Schema nicht mehr zulassen (Risiko-Nutzen- Abwägung nicht mehr günstig) Probleme bei der Patientenrekrutierung Auftreten von unerwünschten Ereignissen, die bisher in ihrer Art, dem Schweregrad, der Dauer oder der Häufigkeit nicht in Zusammenhang mit dem Sicherheitsprofil von FOLFOX und Cetuximab bekannt waren