Jürgen König, Emerging Focus Nutrigenomics, Department of Nutritional Sciences, University of Vienna

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1 Jürgen König, Emerging Focus Nutrigenomics, Department of Nutritional Sciences, University of Vienna

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6 Die Macht der Gene ZNS: Verminderung von Appetit und Durst Abnahme geistiger Fähigkeiten Atmungs- und Herz-Kreislauf-System: Eingeschränkte Lungenfunktion Herzinsuffizienz Arterielle und venöse Durchblutungsstörungen Nieren: Verringerung der glomerulären Filtrationsrate Abnahme der Urinkonzentrationsfähigkeit Wintersports is in our DNA Bundeskanzler Alfred Gusenbauer bei der Präsentation von Salzburg als Kandidat für die Olympischen Winterspiele 2014 am 4. Juli 2007

7 Die Macht der Gene Obwohl bei allen Menschen 99.9% der DNA-Sequenz identisch sind, kann durch den verbleibenden Rest eine große Variabilität im Genom versursacht werden.

8 Die Macht der Gene Das Konzept der Kandidatengene hat bisher jedoch nicht zu nennenswerten Erfolgen geführt, sodass einige Forscher bereits die weitere Suche für sinnlos halten. Speakman JR. Diab Vasc Dis Res 2006; 3: 7-11 Over the 40 or so years since Neel proposed the thrifty gene hypothesis, no convincing candidates for these genes have been discovered. My analysis suggests that perhaps it is time to call off the search.

9 Facts and Figures: Genetic Predisposition Dennoch gibt es inzwischen auch Ergebnisse aus Kandidatengenstudien, die eindeutige Assoziationen zwischen Übergewicht und der genetischen Prädisposition ermitteln konnten. Genomic Locations of Proven Signals of Body-Mass Index (BMI), Obesity, and Related Phenotypes McCarthy, M. Genomics, Type 2 Diabetes, and Obesity. NEJM 2010; 363:

10 Facts and Figures: Genetic Predisposition Allerdings ist die praktische Relevanz dieser Assoziation eher gering: so wird die Variation am Gen FTO für weniger als 0.5% der Gesamtvarianz des BMI verantwortlich gemacht, was einer Differenz von 2-3 kg zwischen erwachsenen Menschen, die das Risikoallel homozygot im Vergleich zu homozygoten Trägern der alternativen Allele tragen, entspricht. Genomic Locations of Proven Signals of Body-Mass Index (BMI), Obesity, and Related Phenotypes McCarthy, M. Genomics, Type 2 Diabetes, and Obesity. NEJM 2010; 363:

11 Facts and Figures: Genetic Predisposition Bei multifaktoriellen Erkrankungen liegen die anfälligen Varianten jedoch meist außerhalb der kodierenden Regionen von Genen. Man geht davon aus, dass diese eher die Regulation der Transkription beeinflussen. Aufgrund unseres rudimentären Wissens über die Mechanismen der Genregulation ist die Charakterisierung dieser Varianten sehr schwierig. Genomic Locations of Proven Signals of Body-Mass Index (BMI), Obesity, and Related Phenotypes McCarthy, M. Genomics, Type 2 Diabetes, and Obesity. NEJM 2010; 363:

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13 Single Nucleotide Polymorphisms SNPs Ein Single Nucleotide Polymorphism oder SNP (ausgesprochen Snip ) ist eine Variation der DNA-Sequence, bei der ein einzelnes Nucleotid A, T, C oder G im Genom bei einer bestimmten Zahl verschiedener Individuen auftritt. Zum Beispiel enthalten die zwei unterschiedlichen DNA-Abschnitte zweier Individuen, AAGCCTA vs AAGCTTA, eine Abweichung in einem einzelnen Nucleotid. Hier sprechen wir dann von zwei Allelen: C und T.

14 Single Nucleotide Polymorphisms SNPs GCC zu GCT (an Position 677 der bp Sequenz) Ala Val GCC GCT Der genetische Code

15 Single Nucleotide Polymorphisms SNPs Translation des veränderten genetischen Codes des MTHFR-Gens führt zum Einbau eines Valinrestes statt eines Alaninrestes in das Protein.

16 Genomweite Assoziationsstudien Genomweite Assoziationsstudien (oder Quantitative Trait Locus Studies) untersuchen die Assoziation (nahezu) aller genetischen Varianten (meist in Form von SNPs) mit phäntoypischen Ausprägungen (z.b. der Fettmasse, WHR oder BMI) zunächst ohne Rücksicht auf die Lokalisation der Variation.

17 Genomweite Assoziationsstudien Für eine statistisch signifikante Aussage sind allerdings eine große Zahl an SNPs und eine große Zahl an Probanden erforderlich. Es wird mit Irrtumswahrscheinlichkeit en von p < 10-7 und kleiner gerechnet.

18 Genomweite Assoziationsstudien Erschwerend kommt hinzu, dass manchen SNPs in einem sogenannten Linkage Disequlibrium zu SNPs an anderen Stellen stehen. Es muss also nicht unbedingt das Gen, in dem der SNP mit einer Assoziation detektiert wurde, auch für die Variation verantwortlich sein.

19 GWAs: State of the Art McCarthy, M. Genomics, Type 2 Diabetes, and Obesity. NEJM 2010; 363:

20 Facts and Figures Mehrere der zehn bisher identifizierten Loci befinden sich in oder in der Nähe von Genen, die für neuronale Regulatoren des Appetits oder des Energiehaushaltes kodieren (u.a. MC4R, BDNF und SH2B1). Jedes dieser Gene konnte mit Adipositas in Verbindung gebracht werden. Neben Tierstudien sind auch seltene humane Varianten bekannt, die jedes dieser Gene blockieren und zu schwerer Adipositas führen. Nearest gene to SNP with association to BMI Gene Chr Gene Chr. FTO 16 MAP2K5 15 TMEM18 2 QPCTL 19 MC4R 18 TNNI3K 1 GNPDA2 4 SLC39A8 4 BDNF 11 FLJ NEGR1 1 LRRN6C 9 SH2B1 16 TMEM ETV5 3 FANCL 2 MTCH2 11 CADM2 3 KCTD15 19 PRKD1 14 SEC16B 1 LRP1B 2 TFAP2B 6 PTBP2 1 FAIM2 12 MTIF3 13 NRXN3 14 ZNF608 5 RBJ 2 RPL27A 11 GPRC5B 16 NUDT3 6 Speliotes EK et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nature Genetics 2010; 42:

21 Facts and Figures Speliotes EK et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nature Genetics 2010; 42:

22 FTO: FaT mass and Obesity related Sanchez-Pulido L, Andrade- Navarro MA. The FTO (fat mass and obesity associated) gene codes for a novel member of the non-heme dioxygenase superfamily. BMC Biochemistry 2007, 8: 8-23 Our analysis suggests that human FTO is a member of the nonheme dioxygenase (Fe(II)- and 2-oxoglutarate-dependent dioxygenases) superfamily e.g. involved in fatty acid metabolism.

23 MC4R: Melanocortinrezeptor Body Mass Index und Körperfettmasse bei einer Variation nahe MC4R (Melanocortinrezeptor 4) Loos R et al. Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity. Nature Genetics 2008; 40:

24 FTO + MC4R Erwachsene, EPIC-Norfolk, n = 15,622 Kinder, ALSPAC age 7 years, n = 5,779 Variation des Body Mass Index bei Variation nahe MC4R und in FTO Loos R et al. Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity. Nature Genetics 2008; 40:

25 Neue Assoziationen: POMR und GIPR Von den 18 neu identifizierten Loci unterstreicht rs in der Nähe von POMC (Proopiomelanocortin) die Rolle neuroendokriner Kreisläufe in der Regulation der Energiehomöostase. POMC kodiert für mehrere Polypeptide wie dem α-msh, einem Liganden wiederum für das Product von MC4R. Seltene POMC- Mutationen führen ebenfalls zu Adipositas beim Menschen. Nearest gene to SNP with association to BMI Gene Chr Gene Chr. FTO 16 MAP2K5 15 TMEM18 2 QPCTL 19 MC4R 18 TNNI3K 1 GNPDA2 4 SLC39A8 4 BDNF 11 FLJ NEGR1 1 LRRN6C 9 SH2B1 16 TMEM ETV5 3 FANCL 2 MTCH2 11 CADM2 3 KCTD15 19 PRKD1 14 SEC16B 1 LRP1B 2 TFAP2B 6 PTBP2 1 FAIM2 12 MTIF3 13 NRXN3 14 ZNF608 5 RBJ 2 RPL27A 11 GPRC5B 16 NUDT3 6 Speliotes EK et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nature Genetics 2010; 42:

26 Neue Assoziationen: POMR und GIPR Der SNP nahe GIPR (Gastrin inhibitory polypeptide receptor) deutet auf eine Rolle peripherer Organe bei der Adipositasentstehung hin. Das korrespondierene Polypeptid wird im Dünndarm exprimiert und vermittelt den schrittweisen Anstieg der Insulinsekretion nach einer oralen Glucoseaufnahme. Mäuse mit einer Störung in GIPR sind resistent gegenüber nahrungsinduzierter Adipositas. Speliotes EK et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nature Genetics 2010; 42:

27 Neue Assoziationen: POMR und GIPR

28 SNPs und darüber hinaus Single Nucleotide Polymorphisms sind nicht die einzige Ursache genetischer Variationen. Copy Number Variants (CNV) oder DNA-Methylierung spielen möglicherweise eine mindestens ebenso große Rolle, werden derzeit aber kaum untersucht.

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30 Blame your genes? Zur Zeit gibt es 28 Gene bzw. Lokalisationen im Genom, die mit verschiedenen Indikatoren für Adipositas assoziiert sind. Es ist bei vielen dieser genetischen Variationen völlig unklar, in welcher Weise sie den Energiehaushalt beeinflussen. Zudem sind die Auswirkungen des Vorliegens verschiedener Kombinationen von genetischen Variationen unklar. Es gibt insgesamt also einige Evidenz für eine Beteiligung genetischer Variationen an der Entwicklung von Adipositas, diese sind jedoch von so geringer praktischer Relevanz, dass an einer diätetischen und lebensstilbasierten Regulation des Energiehaushaltes kein Weg vorbei führt. Möglicherweise ergeben sich durch eine bessere Kenntnis der genetischen Variationen bessere Ansätze für individualisierte Strategien bei der Therapie.

31 Jürgen König Emerging Focus Nutrigenomics University of Vienna Althanstr. 14, 1090 Vienna