Compliance-unabhängige Verhütung mittels LNG-IUS im Vergleich zur oralen Kontrazeption

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1 Compliance-unabhängige Verhütung mittels LNG-IUS im Vergleich zur oralen Kontrazeption PD Dr. med. Patricia G. Oppelt, Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen 1. Einleitung Vor über 50 Jahren wurden orale Kontrazeptiva zur Empfängnisverhütung eingeführt. Seither hat eine stetige Weiterentwicklung und Dosisanpassung zur Verbesserung der Verträglichkeit bei gleichzeitigem Erhalt der hohen kontrazeptiven Sicherheit stattgefunden. Aktuelle Entwicklungen beinhalten den Ersatz des synthetischen Pillenestrogens Ethinylestradiol durch Estradiol bzw. Estradiolvalerat sowie die Verwendung von Gestagenkomponenten mit einem günstigen Partialwirkungsprofil [Bahamondes und Bahamondes 2014]. In der Praxis ist dabei insbesondere die antiandrogene Partialwirkung von therapeutischer Bedeutung. Über die Jahrzehnte wurde zudem eine Fülle weiterer Verhütungsmittel entwickelt, die ihre Wirkung entweder systemisch via transdermaler, subdermaler, intramuskulärer bzw. vaginaler Applikation oder auch lokal intra uterin entfalten [Bahamondes und Bahamondes 2014]. Trotz dieser Vielzahl von Möglichkeiten, insbesondere im Hinblick auf compliance- und verhaltensunabhängige Verhütungsmethoden, werden in Deutschland nach wie vor in erster Linie verhaltensabhängige und somit hinsichtlich ihrer Verhütungssicherheit entscheidend von der Einnahmetreue der Patientin abhängige, kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) verschrieben [Bühling et al. 2014]. Diese weisen in der Regel ein sehr gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis auf, wobei aber eben die Verhütungssicherheit von einer verlässlichen Anwendung abhängig ist. So sind z. B. auch gegebenenfalls vorhandene Interaktionen mit anderen Medikamenten zu beachten. Generell sollte die Auswahl der kontrazeptiven Methode selbstverständlich in Anlehnung an die individuellen Bedürfnisse und gesundheitlichen Voraussetzungen der Anwenderinnen erfolgen. Bei der Anwendung verhaltensabhängiger Verhütungsmethoden sind zusätzlich die Adhärenz bzw. die Compliance der Patientin und die damit verbundene korrekte Anwendung des jeweiligen Kontrazeptivums besonders zu beachten. Ist die Anwendungstreue suboptimal, steigt die Wahrscheinlichkeit einer ungewollten Schwangerschaft [Winner et al. 2012, Raymond und Cleland 2015]. Die Folge inkorrekter Anwendung muss jedoch nicht eine ungewollte Schwangerschaft mit einer gegebenenfalls folgenden Abruptio sein. Vielmehr erfolgt oftmals im Vorfeld dessen die Einnahme von Notfallkontrazeptiva, so dass Probleme mit der derzeitig verwendeten Verhütungsmethode hier am deutlichsten offenkundig werden. Allerdings besteht für die/den behandelnden Gynäkolog(inn) en durch den Wegfall der Rezeptpflicht für die Pille danach die Schwierigkeit, bei der Patientin die Häufigkeit von Anwendungsfehlern in der Kontrazeption zu erfassen bzw. entsprechend adäquat mit der Umstellung auf verhaltensunabhängige Kontrazeptiva wie intrauterine Verhütungsmethoden im Dialog mit der Patientin reagieren zu können. 1

2 1. Einleitung / 2. Sicherheit der kontrazeptiven Methoden im Vergleich Zur Vermeidung von Anwendungsfehlern kann dementsprechend die Wahl einer verhaltensunabhängigen Verhütungsmethode ohne sicherzustellende verlässliche Anwendung von Vorteil sein [WHO 2010]. Lokal wirkende Levonorgestrel-haltige IUS (LNG-IUS) stellen beispielsweise eine Form der Kontrazeption ohne die Gefahr von Anwendungsfehlern dar. Dabei beruht hier die kontrazeptive Wirkung nicht auf einer Unterdrückung der Follikelreifung bzw. der Ovulation, sondern auf lokalen Wirkmechanismen innerhalb des Uterus, so dass der monatliche Hormonverlauf unbeeinflusst bleibt [Römer 2012]. Die vorliegende Fortbildung stellt Ihnen die aktuellen Aspekte der Kontrazeption mittels verhaltensunabhängiger, intrauteriner Verhütung im Vergleich zu compliance-abhängiger Empfängnisverhütung vor. 2. Sicherheit kontrazeptiver Methoden im Vergleich der Pearl-Index bei perfekter vs. normaler bzw. typischer Anwendung Die verhütende Wirkung hormonaler Kontrazeptiva ist sehr hoch, und im Allgemeinen bieten diese einen potenteren Schutz gegen ungewollte Schwangerschaften bzw. auch die Möglichkeit eines therapeutischen Zusatznutzens als nicht-hormonelle Methoden. Allerdings kann es insbesondere bei systemisch wirksamen und verhaltensabhängigen hormonalen Kontrazeptiva infolge von Anwendungsfehlern beispielsweise durch Vergessen der Anwendung oder auch infolge von Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zur Wirkabnahme und zur vermehrten Anwendung von Notfallkontrazeptiva kommen. Hinzu kommen infolge der die Wirkung verstärkenden bzw. abschwächenden Interaktionen nicht auszuschließende Nebenwirkungen des Kontrazeptivums bzw. des gleichzeitig angewendeten Medikaments. Aufgrund dieser compliance-assoziierten Anwendungsfehler wird bei der Bestimmung der Sicherheit einer Verhütungsmethode (Pearl-Index) zwischen der typischen bzw. normalen Anwendung (unbereinigter Pearl-Index) und der perfekten (konsistenten und korrekten) Anwendung (bereinigter Pearl-Index) unterschieden. Konsistenz und Korrektheit in der Anwendung hängen unter anderem vom Alter der Anwenderin, dem sozio-ökonomischen Status, aber auch vom Wunsch nach Schwangerschaftsverhütung, von kulturellen Hintergründen sowie der Erfahrung der Anwenderin ab [WHO 2010]. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Pearl- Indizes verschiedener Verhütungsmethoden. Dieser spiegelt die Zahl der ungewollten Schwangerschaften pro Anwendungszyklen (entspricht 100 Frauenjahren d. h. x Frauen werden schwanger, wenn 100 Frauen dieses Verhütungsmittel ein Jahr lang bei regelmäßigem Geschlechtsverkehr anwenden) wider [Leidenberger et al. 2014]. So bieten bei korrekter Anwendung oral applizierte Kombinationspräparate und Gestagenmonopräparate eine hohe kontrazeptive Sicherheit. Allerdings hängt die korrekte Anwendung stark vom Verhalten bzw. der Compliance der Patientin ab, so dass sich der Pearl-Index bei typischer bzw. normaler Anwendung zum Teil drastisch von dem bei perfekter Anwendung unterscheidet. Daher ist es wichtig, Patientinnen darüber zu informieren, dass es verhaltens- bzw. compliance-unabhängige Verhütungsmethoden, wie das LNG-IUS gibt, bei denen es keinen Unterschied zwischen den Pearl- Indices gibt und somit Fehler durch nicht-korrekte Anwendung ausgeschlossen sind (Tab. 1). Tabelle 1: Pearl-Indizes oraler und intrauteriner Verhütungs methoden [modifiziert nach WHO 2010, Rote-Liste 2015] Bereinigter Pearl-Index (korrekte Anwendung) Pearl-Index (typische Anwendung) Keine Verhütung* KOK und Gestagenmonopräparate* 0,3 8 Levonorgestrelhaltige Intrauterinsysteme (LNG-IUS)** 0,2-0,33 0,2-0,33 2

3 3. Wissenschaftliche Grundlagen 3.1 Der weibliche Zyklus Der weibliche Zyklus wird durch das hormongesteuerte Zusammenspiel von Hypothalamus, Hypophyse und Ovar koordiniert: Der Hypothalamus stimuliert die Hypophyse über GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)-Impulse zur Ausschüttung der Gonadotropine FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) und LH (Luteinisierendes Hormon) [Adashi 1994, Stratakis und Chrousos 2005]. Unter dem Einfluss von FSH wird während der frühen Follikelphase im Ovar ein dominanter Follikel mit hoher LH-Rezeptordichte rekrutiert [Leidenberger et al. 2014]. Dieser beeinflusst über die Steroidproduktion (u. a. Estradiol) den Menstruationszyklus. Der Anstieg des Estradiol-Spiegels bewirkt über die positive Rückkopplung zunächst einen Rückgang der FSH-Ausschüttung. Zur Zyklusmitte erreicht die Estradiolkonzentration dann ihren Höhepunkt, wodurch die Hypophyse für GnRH aus dem Hypothalamus sensitiver wird und vermehrt FSH und LH ausschüttet (Abb. 1). Der mittzyklische LH-Gipfel dauert ca. 48 Stunden an und bewirkt die Follikelruptur zur Ovulation, die Umwandlung der Follikelhülle in das Progesteron-produzierende Corpus luteum und außerdem den Abschluss der Meiose der Oozyte [Leidenberger et al. 2014]. Die Ovulation erfolgt dabei etwa 36 Stunden nach Beginn des LH-Anstiegs (Abb. 1) [Magoffin et al. 2005]. Zyklustage Hormonkonzentation FSH LH Estrogen Progesteron Entwicklung der Eizelle und des Eibläschens Dicke und Zustand der Gebärmutterschleimhaut Eibläschen-Reifung Eisprung Gelbkörperphase Menstruation Aufbauphase Umbauphase Abbildung 1: Schematische Übersicht über den Zyklus ohne hormonale Verhütungsmittel. Unter dem Einfluss der endogenen Hormone findet in der Zyklusmitte die Ovulation statt und das Endometrium wird phasengerecht aufgebaut. Sofern eine Befruchtung der Eizelle und eine anschließende Implantation des Keims erfolgt, führt dies zur Ausschüttung des LH-ähnlichen hcg (humanes Choriongonadotropin) und somit zur Aufrechterhaltung des Corpus luteum. Im Falle einer Nicht-Befruchtung der Eizelle verliert das Corpus luteum nach Tagen seine Funktion [Leidenberger et al. 2014]. Aufgrund des folgenden Abfalls der Hormonkonzentrationen kommt es zur Menstruation. 3.2 Ansatzpunkte der hormonalen Kontrazeption Im Wesentlichen beruht die Wirkung der meisten, systemisch wirksamen hormonalen Kontrazeptiva (außer der reinen Minipillen) auf 3 Mechanismen: 1.) Hemmung der Follikelreifung und Verhinderung der Ovulation durch die Suppression von GnRH, FSH und LH, 2.) Zervixschleimverdickung bzw. Verhinderung der Zervixschleimverflüssigung, 3.) Störung des phasengerechten Endometriumaufbaus (Abb. 2) [Schwartz 2005]. Für diese Wirkung ist das Gestagen des hormonalen Kontrazeptivums verantwortlich, das auf verschiedene Arten (oral, transdermal, subdermal, intramuskulär oder auch vaginal) appliziert werden kann. Im Verlauf der Jahre insbesondere seit bekannt ist, dass durch Ethinylestradiol dosis abhängig das Risiko für thomboembolische Ereignisse erhöht wird erfolgte eine stetige Dosisreduktion der Estrogenkomponente in Ovulationshemmern [Thaler et al. 2009], welche in kombinierten Präparaten vor allem zur Blutungs- bzw. Zyklusstabilisierung enthalten ist. Die Estrogenkomponente ist dabei für die kontrazeptive Wirkung des Kombinationspräparates unerheblich, da die kontrazeptive Wirkung vom Gestagen ausgeht. Heute liegt die Gestagenkomponente in den meisten verfügbaren Kombinationspräparaten in der 1,5- bis 2,5-fachen Ovulationshemmdosis vor (Tab. 2) [Kuhl 2005, Thaler et al. 2009]. Tabelle 2 gibt einen Überblick über die Dosis ausgewählter Gestagene in Kombinationspräparaten und die zugrundeliegende Ovulationshemmdosis. 3

4 3. Wissenschaftliche Grundlagen Tabelle 2: Hormonale Wirksamkeit ausgewählter Gestagene sowie deren Dosierungen in Kombinationspräparaten mit Ethinylestradiol (20, 30 oder 35 µg) [modifiziert nach Kuhl 2005, Thaler et al. 2009] Gestagen OHD (mg/tag) Gestagendosis in monophasischen Ovulationshemmern mit 20 µg EE 30 µg EE 35 µg EE Drospirenon 2,0 3,0 mg 3,0 mg Chlormadinonacetat 1,7 2,0 mg Dienogest 1,0 2,0 mg Norethisteron 0,4 0,5 mg 0,5 mg Levonorgestrel 0,06 0,1 mg 0,125/0,15 mg Desogestrel 0,06 0,15 mg 0,15 mg Gestoden 0,04 0,075 mg 0,075 mg Norgestimat 0,2 0,25 mg EE = Ethinylestradiol OHD = Ovulationshemmdosis (Maßstab der kontrazeptiven Sicherheit in Abwesenheit von Ethinylestradiol) Voraussetzung für die Implantation eines Keims sind die estrogenbedingte Proliferation und die progesteronvermittelte Transformation bzw. der phasengerechte Aufbau des Endometriums während des Zyklus [Stratakis und Chrousos 2005]. Hier bietet sich ein wichtiger Ansatzpunkt hormonaler Kontrazeptiva: Die Hemmung des phasengerechten Endometriumaufbaus (Abb. 2). So reduzieren Gestagene die Anzahl der Estrogenrezeptoren am Endometrium bzw. induzieren einen verstärkten enzymatischen Abbau von Estrogenen, wodurch die estrogeninduzierte Proliferation des Endometriums gehemmt wird [Kuhl 2005]. Die Folge ist ein nur sehr flacher Endometriumaufbau, so dass unter der Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva kürzere, schwächere und auch schmerzärmere Blutungen auftreten können [Baltzer und Mickan 1994]. Zusätzlich bewirken die Gestagene auch eine Verdickung des Zervixschleims, welcher hochviskös und für Spermien somit undurchdringlich wird. Diese mechanische Barriere verhindert das Eindringen von Spermien in die Gebärmutter und somit auch eine Befruchtung (Abb. 2) [Rivera et al. 1999, Evans und Sutton 2015]. a c Abbildung 2: Ansatzpunkte systemisch wirkender, hormonaler Kontrazeptiva. Die Hauptansatzpunkte der systemisch vermittelten Wirkung hormonaler Kontrazeptiva liegen in der gestagenvermittelten (a) Verhinderung des Eisprungs (b), Suppression des phasengerechten Endometriumaufbaus und (c) Verdickung des Zervixschleims zur Hemmung der Spermienaszension. Verhaltensunabhängig, lokal wirkende, hormonale Kontrazeptiva hemmen hingegen den Eisprung nicht, sondern bewirken durch lokal hohe Gestagenspiegel sowohl eine Zervixschleimverfestigung als auch die Endometriumatrophie und haben ebenso eine negative Wirkung auf die Spermienvitalität sowie -motilität und -befruchtungsfähigkeit (Kapazitation). b 4

5 4. Auswahl einer hormonalen Kontrazeptionsmethoden Die Wahl der Kontrazeptionsmethode sollte sich sinnvollerweise in erster Linie an der individuellen Situation der Anwenderin (Eigen- und Fremdanamne se mit daraus resultierendem Risikoprofil) und der gewünschten Kontrazeptionsdauer orientieren. Weitere Faktoren, die es zu berücksichtigen gilt, sind zum einen der Wunsch nach Zyklusstabilisierung, Behandlung von Regelschmerzen, positive Wirkung auf Haut und Haare, aber daneben auch Berücksichtigung von Komorbiditäten wie z. B. ein erhöhtes Thromboserisiko. Da alle hormonalen Verhütungsmethoden unabhängig davon, ob sie systemisch oder lokal wirksam sind eine hohe kontrazeptive Sicherheit aufweisen, spielt die kontrazeptive Sicherheit bei der Auswahl vor allem dann eine Rolle, wenn eine regelmäßige Anwendung durch die zu behandelnde Patientin als kritisch angesehen wird. Befürchtet die Patientin, dass sie eine zuverlässige, regelmäßige Anwendung nicht gewährleisten kann oder sind möglicherweise schon Anwendungsfehler bei der derzeitigen Verhütung aufgetreten (z. B. vergessene Anwendungen oder auch die notwendig gewordene Anwendung der Pille danach ), sollte die Patientin über die Möglichkeit verhaltensunabhängiger Methoden informiert werden. Im Folgenden werden die Wirkmechanismen sowie Begleiteffekte oraler und intrauteriner Kontrazeptionsmethoden näher beschrieben. 4.1 Systemische Methoden Kombiniertes orales Kontrazeptivum (KOK) Kombinierte orale Kontrazeptiva enthalten als Estrogenkomponente meist Ethinylestradiol und in neueren Präparaten auch Estradiol bzw. Estradiolvalerat sowie eine entsprechend kontrazeptiv wirkende Gestagenkomponente [Bahamondes und Bahamondes 2014]. Gestagene beruhen dabei auf drei verschiedenen Steroidgrundgerüsten: den 19-Nortestosteron-Derivaten (u. a. Dienogest, Levonorgestrel, Desogestrel), den Progesteron-bzw. 19-Norprogesteron-Derivaten (u. a. Chlormadinonacetat, Nomegestrolacetat) sowie den Spirolacton-Derivaten (Drospirenon), wodurch sich z. T. die verschiedenen Partialwirkungen der Gestagene und der zu erwartende Zusatznutzen unterscheiden. Während die 19-Northestosteron-Derivate mit Ausnahme des anti-androgen wirkenden Dienogest eine androgene Restaktivität besitzen, liegt bei den Progesteron-Derivaten häufig eine anti-androgene Partialwirkung vor [Schindler 2003, Kuhl 2005, Evans und Sutton 2015]. KOK liegen somit in einer Vielzahl von Estrogen-Gestagen-Kombinationen sowie Dosierungen vor, deren Anwendung unterschiedlichen Einnahmeschemata folgt (Einphasen- und Mehrstufenpräparate, 21+7, 24+4 u. a.) und deren zu erwartendes Partialwirkungsspektrum hinsichtlich therapeutischer Zusatzeffekte differenziert genutzt werden kann. Wie bereits weiter oben beschrieben, beruht die kontrazeptive Wirkung von systemisch wirksamen KOK vor allem auf der gestagenvermittelten Suppression der Ovulation. Gleiches gilt für kombinierte Präparate, welche vaginal bzw. transdermal appliziert werden. Untergeordnete Rollen spielen hier die Verdickung des Zervixschleims und die Unterdrückung des phasengerechten Endometriumaufbaus (Abb. 3a, Abb. 2), welche eher als zusätzliche kontrazeptive Effekte gesehen werden können bzw. hinsichtlich zu erwartender positiver Zyklustage Hormonkonzentation LH FSH Progesteron Estrogen Kein Eisprung Dicke und Zustand der Gebärmutterschleimhaut Eibläschen-Reifung Eisprung Gelbkörperphase Menstruation Aufbauphase (a) kombiniert (b) estrogenfrei Umbauphase Abbildung 3: Schematische Übersicht über den Zyklus mit (a) kombinierten oralen Kontrazeptiva und (b) estrogenfreiem Ovulationshemmer. Unter dem Einfluss von KOK und estrogenfreien Ovulationshemmern werden die Follikelreifung und damit der Eisprung verhindert. Zusätzlich findet kein phasengerechter Aufbau des Endometriums statt. Gleiches gilt für kombinierte Präparate, welche vaginal bzw. transdermal appliziert werden. 5

6 4. Auswahl einer hormonalen Kontrazeptionsmethoden Zusatzeffekte therapeutisch von Bedeutung sein können (z. B. Reduktion des monatlichen Blutverlustes). Die in KOK enthaltene Estrogenkomponente dient, wie oben bereits erwähnt, in erster Linie einer Zyklus- bzw. Blutungskontrolle und somit der Reduktion irregulärer Blutungen [Evans und Sutton 2015] bzw. der Vermeidung anderer Estrogenmangel-assoziierter Beschwerden wie z. B. Stimmungsschwankungen. Im Hinblick auf die kontrazeptive Sicherheit gilt es außerdem zu beachten, dass es bei Anwendungsfehlern im hormonfreien Intervall der Einnahmepause eines KOK zu einem FSH/LH-Anstieg sowie einem Anstieg der ovariellen Estradiolproduktion und einer damit verbundenen Wiederaufnahme der Follikelreifung kommt [Thaler et al. 2009]. Daher können Anwendungsfehler in der ersten Woche nach oder in der letzten Woche vor einer Pause eine Ovulation bewirken und eine ungewollte Schwangerschaft die Folge sein. Gleiches gilt ebenso für kombinierte Präparate, welche vaginal bzw. transdermal appliziert werden. Neben der Schwangerschaftsverhütung können KOK zudem auch verschiedene positive Begleiteffekte haben, die auf Grund der dann therapeutisch gewünschten bzw. erforderlichen, systemischen Wirkung auch über das reproduktive System hinausgehen. So können KOK zu einer Verbesserung von prämenstruellen Symptomen wie Kopfschmerzen und zyklusabhängigen Stimmungsschwankungen führen oder therapeutisch bei Androgenisierungserscheinungen wie z. B. Hirsutismus oder Akne genutzt werden [Evans und Sutton 2015]. Für Anwenderinnen mit Androgenisierungserscheinungen ist die Wahl eines KOK, das eine Gestagenkomponente mit antiandrogener Wirkung enthält, besonders angezeigt (z. B. Dienogest). Ebenso ist für Patientinnen mit zyklusabhängigen oder (= katamenialen) Beschwerden die kontinuierliche Einnahme eines hierfür geeigneten KOK sinnvoll, da vor allem die Hormonschwankungen für diese Beschwerden verantwortlich gemacht werden, so dass diese Patientinnen von einem stabilen, niedrig-normalen Hormonstatus unter Ausschaltung ihres natürlichen Zyklus profitieren können. Andere gegebenenfalls zu nutzende Wirkungen von KOK ergeben sich aus Hinweisen auf eine mögliche Reduktion gutartiger Brusterkrankungen und Malignomerkrankungen (wie z. B. des Kolons) unter/nach langjähriger KOK-Anwendung. Eine Reduktion des Risikos von Tumoren sowie Malignomen des Ovars und des Endometriums ist bereits mehrfach gezeigt worden [Eshre Capri Workshop Group 2005]. Unter der Einnahme der meist genutzten KOK (=Mikropillen = KOK mit einem Ethinylestradiolgehalt von < 50 µg) ist das absolute Risiko venöser Thrombolien und Lungenembolien gegenüber Nicht-Anwendung geringfügig erhöht (2,1- bis 4,4-fach). Der Hauptrisikofaktor für Thromboembolien ist das Alter: So steigt das Risiko von 0,9/ Frauenjahren bei den Jährigen auf 1,8/ Frauenjahren bei den Jährigen [DGGG-Leitlinie 2010] an. Dieser altersbedingte Anstieg ist also bei KOK-Anwenderinnen zusätzlich zu berücksichtigen. Kürzlich wurde zudem bei einer europaweiten Neubewertung der KOK unter Berücksichtigung aller verfügbaren Studiendaten eine Erhöhung des Risikos venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) in Abhängigkeit von der verwendeten Gestagenkomponente noch einmal beschrieben: Die Inzidenz von VTE unter den untersuchten KOK mit Ethinylestradiol und Gestoden, Desogestrel, Drospirenon liegt danach bei etwa 9 12/ Frauenjahren, mit Etonogestrel und Norelgestromin als Gestagenkomponente bei etwa 6-12/ Frauenjahren und mit Levonorgestrel (Referenz-Gestagen), Norgestimat und Norethisteron bei 5 7/ Frauenjahren [Rote-Hand-Brief 2014]. Das Risiko für Ethinylestradiol-haltige KOK mit Dienogest lässt sich momentan noch nicht abschließend beurteilen, allerdings lassen epidemiologische Daten vermuten, dass es dem Levonorgestrel-haltiger KOK entspricht [Rote-Liste 2015]. Generell sollten vor Beginn der Anwendung bestehende Risikofaktoren berücksichtigt werden (z. B. familiäre Gerinnungsstörungen, thromboemboli- 6

7 4. Auswahl einer hormonalen Kontrazeptionsmethoden sche Ereignisse in der Familienanamnese, ausgeprägte Adipositas, Rauchen). Denn Rauchen stellt z. B. bei einer Frau über 35 Jahren durch den sich verstärkten Effekt der einzelnen Risikofaktoren, Alter und Rauchen, schon eine Kontraindikation für KOK dar. Ebenso gilt dies auch für kombinierte Präparate, welche vaginal bzw. transdermal appliziert werden. Weiterhin ist zu berücksichtigen, dass die kontrazeptive Sicherheit von oralen, aber auch vaginalen und transdermal applizierten hormonalen Kontrazeptiva (KOK und Gestagenmonopräparate) durch verschiedene Arzneimittel beeinträchtigt werden kann (Antibiotika, Antiepileptika, aber auch z. B. frei-verkäufliche Johanniskrautpräparate). Auf Grund der lokalen Wirkweise von LNG-IUS muss im Vergleich dazu bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln mit keiner Beeinträchtigung der kontrazeptiven Sicherheit gerechnet werden [DGGG-Leitlinie 2010], was es hinsichtlich einer erwünschten compliance-unabhängigen Verhütung als Vorteil der Einnahme-unabhängigen Verhütungssicherheit zusätzlich zu bedenken gilt. Orale Gestagenmonopräparate Bei den systemisch wirksamen Gestagenmonopräparaten, oder auch POP (progestin-only-pill) genannten Präparaten, muss zwischen estrogenfreien Ovulationshemmern und den herkömmlichen Minipillen unterschieden werden. Der Wirkstoff von estrogenfreien Ovulationshemmern ist Desogestrel (75 µg), von Minipillen Levonorgestrel (30 µg) [Kuhl 2005]. Die Gestagendosis ist in beiden Fällen geringer als in den meisten KOK, wobei Desogestrel oberhalb und Levonorgestrel unterhalb der Ovulationshemmdosis dosiert ist (vgl. Tab. 2). Estrogenfreie, orale Gestagenpräparate können also je nach Dosierung des verwendeten Gestagens zu einer systemisch vermittelten Ovulationshemmung führen. Zudem führen alle oralen Gestagenpräparate aufgrund des sogenannten Minipilleneffektes zu einer Zervikalschleimverdickung und einer Verminderung des Endometriumaufbaus (Abb. 2, Abb. 3b). Als positiver Begleiteffekt wird eine mögliche Besserung zyklusbedingter Beschwerden (zyklusabhängige Migräne, Dysmenorrhoe) beschrieben [DGGG-Leitlinie 2010]. Da es bei systemisch wirksamen Gestagenpräparaten dosisabhängig auch zu einer mehr oder weniger starken Hemmung von Follikelreifung und endogener Estradiolproduktion kommt, können folglich häufiger Blutungsstörungen auftreten. Zudem können Androgenisierungserscheinungen wie unreine Haut häufiger auftreten [DGGG-Leitlinie 2010, Evans und Sutton 2015]. Weitere Nebenwirkungen umfassen u.a. Gewichtsveränderungen und Stimmungsschwankungen. Die kontrazeptive Wirkung von Minipillen basiert in der Regel nicht auf einer Ovulationshemmung, weswegen die korrekte Einhaltung der Einnahmezeit hier besonders entscheidend für die kontrazeptive Sicherheit ist das Zeitfenster einer möglichen Einnahmeüberschreitung beträgt lediglich 3 Stunden, im Gegensatz zu estrogenfreien und kombinierten Ovulationshemmern, die innerhalb von 12 Stunden nachgenommen werden können. Die Wichtigkeit der stündlich genauen Einnahme sollte bei der Entscheidung für die Minipille also unbedingt beachtet werden. Zu den Nebenwirkungen zählt eine schlechtere Zykluskontrolle mit häufigen Durchbruchblutungen. Im Vergleich zu den anderen oralen Kontrazeptiva sind die Rate von Extrauterin-Graviditäten und das Auftreten funktioneller Zysten erhöht [DGGG-Leitlinie 2010]. Im Allgemeinen werden orale Gestagenmonopräparate insbesondere bei Frauen, die stillen oder bei denen Kontraindikationen für die Anwendung estrogenhaltiger Präparate bestehen (z. B. Migräne mit Aura, Rauchen über einem Alter von 35 Jahren, bekannter Status einer Thrombophilie), bevorzugt angewendet. Langzyklus und Langzeitanwendung mit oralen Kontrazeptiva Das einnahmefreie Intervall in der Anwendung oraler Kontrazeptiva dient der Simulation einer Menstruationsblutung, es handelt sich um eine induzierte Hormonentzugsblutung die Anwenderin hat so den Eindruck eines regelmäßigen natürlichen Zyklus (13 Zyklen pro Jahr) [Göretzlehner et al. 2004]. Es wächst aber die Zahl der Anwenderinnen, die mit Hilfe des Langzyklus bzw. 7

8 4. Auswahl einer hormonalen Kontrazeptionsmethoden der Langzeiteinnahme bewusst keine monatliche Blutung haben möchten. Neben dem Langzyklus (2 6 einnahmefreie Intervalle pro Jahr) bietet sich also auch die kontinuierliche Langzeiteinnahme bzw. -anwendung an, bei der über einen längeren Zeitraum gänzlich auf einnahmefreie Intervalle verzichtet wird [Göretzlehner et al. 2004]. Diese Form der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva reduziert das Risiko und die Auswirkungen von Anwendungsfehlern [Leidenberger et al. 2014]. Zudem kann durch dieses Einnahmeregime noch effektiver katamenialen (zyklusabhängige) Erkrankungen (z. B. Epilepsie) und Beschwerden (z. B. zyklusabhängige Kopfschmerzen, zyklusbedingte Stimmungsschwankungen) therapeutisch Rechnung getragen werden. Dies liegt darin begründet, dass die induzierenden Hormonschwankungen bei einer kontinuierlichen Anwendung der KOK unterbleiben und die Frau einen niedrig-normalen, gleichmäßigen Hormonspiegel in Steady-State-Bedingungen ohne zyklusbedingte Fluktuationen aufweist. 4.2 Lokale hormonale Methoden Hormonale Intrauterinsysteme Die beiden verfügbaren hormonhaltigen IUS bestehen aus einem T-förmigen Polyethylenträger und einem Zylinder, der den Wirkstoff Levonorgestrel enthält (LNG-IUS). Die Systeme unterscheiden sich durch die Größe des T-Körpers (32 x 32 mm gegenüber 28 x 30 mm), den Durchmesser des Insertionsröhrchens (4,4 mm gegenüber 3,8 mm) und die Menge an freigesetztem Wirkstoff pro Tag (14 µg vs. 6 µg im Durchschnitt der jeweiligen maximalen Liegezeit) [Apter et al. 2014, Melvin et al. 2014]. Das kleinste und niedrigst-dosierte IUS wurde dabei speziell für eine noch leichtere bzw. schmerzärmere Insertion entwickelt und soll hinsichtlich der Vermeidung initialer Blutungsstörungen ein optimales Estrogen-Gestagen-Verhältnis am Endometrium ermöglichen. Die Freisetzung des Wirkstoffs beider verfügbarer LNG-IUS erfolgt kontinuierlich und lokal (intrauterin). Nach der Insertion beeinflusst der Wirkstoff das Endometrium, wodurch es zu einer starken Suppression der Endometrium-Proliferation und im Hinblick auf Menstruationsblutungen zu einer erwünschten Atrophie der Gebärmutterschleimhaut kommt [Kuhl 2005]. Zusätzlich wird die Spermienmigration durch eine Zunahme der Zervixschleim-Viskosität und eine biochemische Veränderung der Utero- Tubar-Flüssigkeit in Uterus und Tuben gehemmt [DGGG-Leitlinie 2010]. Nach Entfernung des IUS ist die therapeutisch erwünschte Endometrium- Atrophie wie auch alle anderen kontrazeptiven Effekte schnell wieder reversibel [DGGG-Leitlinie 2010], so dass nach Absetzen der Methode schon ab dem ersten Zyklus eine Schwangerschaft uneingeschränkt möglich ist. Durch die lokale kontrazeptive Wirkweise erfolgt kein Eingriff in die Hypothalamus-Hypophysen- Ovar-Achse: Im Gegensatz zu den systemisch wirkenden Methoden bleiben die Funktion der Ovarien, die Ovulation und die körpereigene Hormonproduktion während der verhaltensunabhängigen Kontrazeption mit einem IUS (3 bzw. 5 Jahre) unverändert (Abb. 4). Das heißt, während es bei z. B. systemisch wirksamen Gestagenmonopräparaten durch Unterdrückung der Follikelreifung entsprechend häufiger zu Blutungsstörungen kommt, werden durch IUS der Eisprung und die für die Estrogenproduktion maßgebliche Follikelreifung nicht unterdrückt, so dass die körpereigenen Estrogene zu einer entsprechenden Zyklusstabilisierung beitragen können. Zyklustage Hormonkonzentation FSH LH Estrogen Progesteron Entwicklung der Eizelle und des Eibläschens Dicke und Zustand der Gebärmutterschleimhaut Eibläschen-Reifung Eisprung Gelbkörperphase Menstruation Aufbauphase Umbauphase Abbildung 4: Schematische Übersicht über den Zyklus mit LNG-IUS. Die lokal wirkenden LNG-IUS greifen nicht in den natürlichen Hormonhaushalt der Ovarien ein, so dass im Zyklusverlauf Follikelreifung, Ovulation sowie zyklusstabilisierende körpereigene Estrogenproduktion der Ovarien stattfinden. Das Endometrium wird am phasengerechten Aufbau gehindert, was sich wiederum reduzierend auf den monatlichen Blutverlust auswirken kann. 8

9 4. Auswahl einer hormonalen Kontrazeptionsmethoden Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der Vor- und Nachteile oraler und intrauteriner hormonaler Verhütungsmethoden Kombinationspille Estrogenfreie Pille LNG-IUS Anwendungsfehler möglich Ja Nein Pearl-Index bei normaler bzw. typischer Anwendung* bis zu 8 0,2-0,33 Einfluss von Magen/ Darm-Beschwerden und Medikamenten Möglich Nein Ohne Estrogen Nein Ja Ja Lokale Wirkung Nein Ja Leichtere und kürzere Menstruationsblutung Ja Möglich Ja Erhalt des natürlichen Hormonhaushalts Nein Ja Schnelle Rückkehr der Fertilität nach Absetzen/ Ja Ja Entfernen Anwendung Tägliche Einnahme Einlage durch Arzt, Wechsel alle 3 5 Jahre Zwischenblutungen Anfänglich möglich Möglich Anfänglich möglich * Pearl-Indices bei 1-jähriger (Kombinationspille, estrogenfreie Pille) bzw. 3-jähriger (LNG-IUS) Verwendung des Verhütungsmittels bei regelmäßigem Geschlechtsverkehr [modifiziert nach WHO 2010, Rote-Liste 2015] 4.3 Vor- und Nachteile oraler und intrauteriner Verhütungsmethoden Tabelle 3 fasst die Vor- und Nachteile oraler und intrauteriner hormonaler Verhütungsmethoden zusammen. Im Vergleich zu systemisch wirkenden Kontrazeptiva stellen lokal wirkende LNG-IUS eine verhaltensunabhängige Methode dar, bei der Anwendungsfehler durch die Patientinnen ausgeschlossen sind, da die Insertion von LNG-IUS durch den Gynäkologen erfolgt. Es bestehen also weder Einschränkungen der Verhütungssicherheit durch Vergessen, reisebedingte Zeitverschiebung oder Magen- und Darm-Beschwerden, noch durch Interaktion mit Medikamenten (z. B. Antibiotika, Antiepileptika). Durch die lokale Wirkweise bleibt der natürliche Zyklus erhalten, dennoch können Zusatznutzen wie Reduktion der Blutungsstärke und -länge sowie Reduktion einer Dysmenorrhoe therapeutisch genutzt werden. Nach der Entfernung des LNG-IUS können Frauen sofort wieder entsprechend ihres Alters schwanger werden. 9

10 5. Praktische Tipps für die Insertion eines LNG-IUS 5.1 Allgemeines Das Einsetzen eines LNG-IUS erfolgt in Deutschland durch den behandelnden Gynäkologen und ist während der Menstruation (optimal: Zyklustag) bzw. ab 6 Wochen post partum möglich [DGGG-Leitlinie 2010]. Für die zeitliche Planung ist es sinnvoll, feste Zeiten innerhalb des Praxisablaufes zu schaffen, welche für die Einlage zur Verfügung stehen (z. B. vor der Sprechstunde, um gegebenenfalls eine Betreuung der Patientin auch bei laufendem Praxisbetrieb sicherstellen zu können). Falls die Einlage im Spontanzyklus und unabhängig von der Menstruation erfolgt, sollte vor der Insertion eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Sollte die Insertion außerhalb der Menstruation stattfinden, sollte die Patientin bis zur Insertion und 7 Tage danach zusätzlich verhüten, um eine Schwangerschaft in diesem Zeitraum sicher auszuschließen. 5.2 Vor der Insertion Vor der Einlage sollte die Patientin hinsichtlich der Lage und Größe des Uterus sonografisch untersucht und Kontraindikationen für die Insertion eines LNG-IUS (z. B. Schwangerschaft, submuköse Myome oder Zeichen einer akuten genitalen Infektion) ausgeschlossen werden [Römer 2012]. Auch sollte mit ausreichendem zeitlichem Abstand ein Aufklärungsgespräch stattgefunden haben sowie ein mit Unterschrift der Patientin und des Arztes und Datum versehener Aufklärungsbogen vorhanden sein. Ebenso sollte das Ergebnis eines aktuellen (nicht älter als 6 Monate) zytologischen Abstrichs (PAP) vorliegen [Römer 2012]. 5.3 Vorbereitende Maßnahmen im Rahmen der Insertion Ein medikamentöses Zervixpriming ist nicht grundsätzlich erforderlich, kann jedoch insbesondere nach Konisation, bei IUS-Wechsel oder IUS-bedingter Amenorrhoe vor der Insertion erfolgen. Hierfür ist die vorbereitende Anwendung von 200 µg Misoprostol und 75 mg Diclofenac (off-label-use) einige Stunden vor der Insertion möglich [Römer 2012]. Dabei ist wichtig, dass Misoprostol zu verstärkten Uteruskontraktionen führen kann, was auch die Expulsion des gelegten LNG-IUS zur Folge haben kann [Rote-Liste 2015]. Der überwiegende Teil der Patientinnen hat bei der Insertion eines LNG-IUS keine oder nur milde Schmerzen [Melvin et al. 2014]. Selten treten stärkere Insertions-bedingte Schmerzen auf, diese sind jedoch nicht mit dem Alter und der Parität der Anwenderin assoziiert [Wiebe 2015]. Zum Schmerzmanagement während der Einlage kommen 200 µg Misoprostol und 0,75 mg Diclofenac (off-label-use), eine Lokal anästhesie mittels Prilocainhydrochlorid-Lösung sowie Lidocain-Gel (z. B. auf der Uterussonde für die Applikation in den Zervikalkanal) in Frage. Die Einnahme von NSAR (z. B. Ibuprofen) 1 Stunde vor der Insertion kann gegebenenfalls auftretende Uteruskontraktionen durch die Hemmung der körpereigenen Prostaglandin-Biosynthese reduzieren. Als Schmerzmittel kommt ebenfalls die prophylaktische Einnahme von Metamizol in Frage. 5.4 Durchführung der Insertion Die Insertion muss unter sterilen Bedingungen und mit sterilem Instrumentarium erfolgen. Auf die korrekte Desinfektion der Vagina muss unbedingt geachtet werden. Dabei ist das Einsetzen des kleineren IUS leichter durchzuführen, als die Insertion des größeren. Bei Präferenz der Verwendung einer Kugelzange kann es sinnvoll sein, die Patientin husten zu lassen, da dies zu einer Stabilisierung des Uterus sowie der Zervix durch temporäre Steigerung des intraabdominellen Drucks führt und zusätzlich eine ablenkende Wirkung auf die Patientin hat. Zur Streckung eines anteflektierten Uterus kann die anwesende medizinische Fachangestellte oder die Patientin selbst eine oder beide Hände auf den Unterbauch legen. Eine gefüllte Blase streckt den anteflektierten Uterus ebenso auf natürliche Weise. 10

11 5. Praktische Tipps für die Insertion eines LNG-IUS / Fazit 5.5 Sonografische Kontrolle Nach der Insertion des LNG-IUS sollte eine sonografische Lagekontrolle erfolgen und dokumentiert werden. Diese wird beim kleineren System durch einen Silberring, der insbesondere dazu dient, die beiden IUS im Ultraschall voneinander unterscheiden zu können, und eine damit verbundene noch bessere Darstellbarkeit im Ultraschall erleichtert [Melvin et al. 2014]. Die korrekte Lage ist sonografisch definiert durch den Fundusabstand gemäß der Bernaschek`schen Regel (Abstand Fundus-craniales Ende IUS ~ Hälfte des ap-durchmessers mit Toleranz von 30 % im Längsschnitt) und der Darstellung der entfalteten Seitenarme des IUS (Querschnitt). 5.6 Nach der Insertion Nach der Einlage ist ein leichtes Ziehen im Unterbauch am Tag der Insertion und am Folgetag möglich. Hier kann ein Schmerzmittel (z. B. Ibuprofen 600 mg alle 6 Stunden) empfohlen werden. Die erste Lagekontrolle sollte 4 6 Wochen nach der Insertion erfolgen, weitere Lagekontrollen bei unauffälligem Befund jeweils im Abstand von 6 12 Monaten. Bereits im Aufklärungsgespräch sowie in der Besprechung nach der Insertion sollte über möglicherweise auftretende Störungen der Menstruationsblutung in den ersten 3 6 Monaten aufgeklärt und das Vorgehen bei anhaltenden Blutungsstörungen besprochen werden. Eine Aufklärung über die Anzeichen sehr selten auftretender, ektopischer Schwangerschaften ist ebenfalls ratsam, da insbesondere Anwenderinnen mit Amenorrhoe erst verspätet Schwangerschaftssymptome wahrnehmen [Römer 2012, Melvin et al. 2014]. Der Verhütungsschutz ist sofort nach der Insertion gegeben, sofern diese bis zum 7. Zyklustag (bei regelmäßigem, 28-tägigem Zyklus) erfolgt ist. Bei Insertion außerhalb der Menstruation sollten bis zum sicheren Verhütungsschutz (ab 7. Tag nach Einlage) zusätzliche Maßnahmen zur Kontrazeption angewendet werden. 6. Fazit Bei der Entscheidung für ein geeignetes Kontrazeptivum spielen neben der Sicherheit der Verhütungsmethode auch mögliche positive Begleiteffekte sowie mögliche negative Effekte eine wichtige Rolle. Daher sollten lokal wirksame LNG-IUS gerade im Hinblick auf häufige Anwendungsfehler unter Verwendung verhaltensabhängiger Methoden nicht nur bei speziellen Patientinnengruppen vermehrt in Betracht gezogen werden, sondern eben auch bei Frauen, die aufgrund von Einnahmefehlern eine verhaltensunabhängige Verhütung benötigen. Neben der verhaltensunabhängigen Verhütung steht oft aber auch der lokale Wirkmechanismus im Vordergrund, was von Frauen wegen der Beibehaltung des natürlichen Zyklus geschätzt wird. 11

12 Impressum Literatur 1. Bahamondes L, Bahamondes MV. New and emerging contraceptives: a state-of-the-art review. Int J Womens Health. 2014;6: Bühling KJ, Klovekorn L, Daniels B, Studnitz FS, Eulenburg C, Mueck AO. Contraceptive counselling and self-prescription of contraceptives of German gynaecologists: results of a nationwide survey. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2014;19(6): Winner B, Peipert JF, Zhao Q, Buckel C, Madden T, Allsworth JE, et al. Effectiveness of long-acting reversible contraception. N Engl J Med. 2012;366(21): Raymond EG, Cleland K. Clinical practice. Emergency contraception. N Engl J Med. 2015;372(14): WHO. WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use: A WHO Family Planning Cornerstone. 4th edition. Geneva: World Health Organization Römer T. Aktuelles: Intrauterine hormonelle Kontrazeption. Journal für Gynäkologische Endokrinologie. 2012; 22(4): Leidenberger F, Strowitzki T, Ortmann O. Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Springer (Verlag). 2014; 5. Auflage (ISBN ). 8. Rote-Liste. Rote Liste Service GmbH (Herausgeber und Verlag), Rote Liste 2015 Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte), (ISBN) Adashi EY. Endocrinology of the ovary. Hum Reprod. 1994;9(5): Stratakis CA, Chrousos GP. Hypothalamic Hormones GnRH, TRH, GHRH, SRIF, CRH, and Dopamine. In Endocrinology. Humana Press. 2005: Evans G, Sutton EL. Oral Contraception. Med Clin North Am. 2015;99(3): Schindler AE. Anwendungsmöglichkeiten der Gestagene bei der prämenopausalen Frau. Frauenarzt. 2003;44(Nr. 6): Eshre Capri Workshop Group. Noncontraceptive health benefits of combined oral contraception. Hum Reprod Update. 2005;11(5): DGGG-Leitlinie. ehemalige S1-Leitlinie AWMF 015/015; seit 2010 sonstiger Text. Online abgerufen unter: www. dggg.de/fileadmin/public_docs/leitlinien/2-4-5-antikonzeption-2010.pdf Rote-Hand-Brief. Rote-Hand-Brief, zu kombinierten hormonalen Kontrazeptiva, einschließlich Informationsmaterialien: Risiko von venösen Thromboembolien, Datum , abgerufen am: Göretzlehner G, Ahrendt H-H, Brucker C. Langzyklus und Langzeiteinnahme. Frauenarzt. 2004;45 (Nr. 3): Apter D, Gemzell-Danielsson K, Hauck B, Rosen K, Zurth C. Pharmacokinetics of two low-dose levonorgestrel-releasing intrauterine systems and effects on ovulation rate and cervical function: pooled analyses of phase II and III studies. Fertil Steril. 2014;101(6): e Melvin L, Scott J, Craik J. Jaydess(R) levonorgestrel intrauterine system. J Fam Plann Reprod Health Care. 2014;40(3): Wiebe ER. A comparison of the insertion pain associated with three different types of intrauterine device. Int J Gynaecol Obstet. 2015;129(2): Magoffin D, Kumar A, Yildiz B, Azziz R. Endocrinology of the Ovary. In Endocrinology. Humana Press. 2005: Schwartz NB. Reproduction and Fertility. In Endocrinology. Humana Press. 2005: Thaler C, Kuhl H, Mueck A, Birkhauser M, Braendle W, Neulen J, et al. Hormonale Kontrazeption Dosierung und Verabreichungsformen. Therapeutische Umschau. 2009;66(2): Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. 2005;8 Suppl 1: Baltzer J, Mickan H. Gynäkologie Ein kurzgefasstes Lehrbuch (Begründet von Günther Kern) 5. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Thieme Verlag, Stuttgart; Rivera R, Yacobson I, Grimes D. The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynecol. 1999;181(5 Pt 1):