Hormonelle Kontrazeption

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1 Hormonelle Kontrazeption In den letzten Jahren sind zahlreiche Kontrazeptiva mit stark reduzierter Ethinylöstradiolund Gestagendosis bei gleichzeitig erhaltener Sicherheit auf den Markt gekommen. Ein Leitfaden durch die gängigsten Präparate und sonstigen Applikationsformen. Von Michael Sator et al.* 28

2 DFP - Literaturstudium corbis Einleitung Als der amerikanische Endokrinologe Gregory Pincus im Jahre 1959 die ersten Daten über die Anwendung eines Ovulationshemmers veröffentlichte, war nicht vorauszusehen, dass nur 16 Jahre später weltweit etwa 54 Millionen Frauen Ovulationshemmer gebrauchen würden. Das erste verfügbare Kombinationspräparat trug den Namen Enovid mit den Inhaltsstoffen 9,85 mg Norethynodrel und 150 mg Mestranol. Hohe kontrazeptive Sicherheit, hoher Anwendungskomfort, ungestörte Sexualität und ein geringes Nebenwirkungsprofil sind die Anforderungen, die an moderne Kontrazeptiva gestellt werden. So wurden unterschiedliche synthetische Gestagene mit spezifischen extragenitalen Partialwirkungen, Kontrazeptiva ohne Ethinylöstradiol-Anteil, verschiedene Langzeitkontrazeptiva und die unterschiedlichsten Applikationsformen entwickelt. Verwendete Sexualsteroide a) Ethinylöstradiol In den ersten Pillenpräparaten wurden natürliche Östrogene eingesetzt; jedoch kam es doppelt so oft zu Zwischenblutungen als bei der Verwendung des synthetischen Steroids Ethinylöstradiol. Ethinylöstradiol unterscheidet sich von Östradiol durch eine Ethinylgruppe am C-Atom 17. Erthinylöstradiol wird nach oraler Aufnahme rasch im Dünndarm resorbiert; maximale Serumspiegel sind bereits ein bis zwei Stunden nach der Aufnahme zu erwarten. Bei allen erhältlichen Kontrazeptiva gelangt ausschließlich Ethinylöstradiol als Östrogen zum Einsatz. Die einzelnen Präparate unterscheiden sich nur hinsichtlich der Ethinylöstradiol-Dosis. b) Gestagene Neben der Ovulationshemmung kommt den Gestagenen aufgrund der unterschiedlichen Partialwirkungen große Bedeutung bei der richtigen Auswahl des Präparates zu. Folgende Partialwirkungen sind von Bedeutung (siehe Tab.1): ; progesteronartige Wirkung ; glukokortikoide Wirkung ; antiandrogene Wirkung ; antimineralokortikoide Wirkung Man unterscheidet die dem Progesteron strukturell verwandten Pregnane von den Nortestosteron-Derivaten. Die Progesteronderivate zeichnen sich vor allem dadurch aus, dass sie keine antiandrogene Partialwirkung haben, sondern eine zum Teil ausgeprägte antiandrogene Wirkung aufweisen. Nortestosteronderivate zeigen keine antiandrogene Partialwirkung. c) Drospirenon Drospirenon ist seit nahezu zehn Jahren das erste neue Gestagen. Es gehört zur Progesterongruppe und hat sowohl gestagene, antiandrogene und auch antimineralokortikoide Partialwirkungen. Die leichte natriuretische Wirkung antagonisiert die ethinylöstradiolinduzierte Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit der Tendenz zur vermehrten Wassereinlagerung. Drospirenon antagonisiert nicht den östrogeninduzierten Anstieg des SHBG, somit wird der Serumspiegel der freien Androgene nicht erhöht. Therapeutischer Einsatz hormoneller Kontrazeptiva Die Einnahme hormoneller Kontrazeptiva hat neben der primären ovulationsunterdrückenden Wirkung auch Einfluss auf extragenitale Organsysteme. Funktionelle Ovarialzysten Hier ist der therapeutische Einsatz von Ovulationshemmern zur Rezidivprophylaxe gerechtfertigt, sofern ein malignes Geschehen ausgeschlossen werden kann. Sowohl durch hochdosierte, als auch durch niedrigdosierte Kontrazeptiva kann eine Reduktion der Inzidenz funktioneller Zysten erreicht werden. Aufgrund der geringeren suppressiven Wirkung ist dieser Effekt allerdings bei den niedrigdosierten Präparaten geringer ausgeprägt als bei den hochdosierten Präparaten. Dies ist allerdings von geringer klinischer Relevanz, 29

3 Wirkungsprofil von Progesteron und anderen Gestagenen Gestagen progesteronartige glukokortikoide antiandrogene antiminaeralo- da die meisten funktionellen Zysten ohnehin spontan verschwinden und so gut wie nie eine chirurgische Behandlung erforderlich ist. Hyperandrogenämie Hormonelle Kontrazeptiva und besonders solche mit antiandrogen wirksamen Gestagenen wie Cyproteronacetat (CPA), Chlormadinonacetat und Dienogest lassen sich zur Behandlung der Hyperandrogenämie therapeutisch einsetzen. Zu den Hauptsymptomen der Hyperandrogenämie gehören Hirsutismus, Akne, ölige Seborrhoe und androgenetische Alopezie. Während der Adoleszenz leiden etwa 40 Prozent aller jungen Mädchen unter einer mehr oder weniger ausgeprägten Akne. Dieses Phänomen ist darauf zurückzuführen, dass die Funktion der Talgdrüsen durch Androgene stimuliert wird und in dieser Lebensphase die Relation von Androgenen und Östrogenen noch zugunsten der Androgene verschoben ist. Die Behandlung der Hyperandrogenämie, die auf einer ovariellen Überfunktion mit konsekutivem Androgenexzess beruht, kann mit oralen Kontrazeptiva erfolgen. Der therapeutische Effekt beruht ; auf der ovariellen Suppression der Androgensekretion ; auf dem durch Ethinylöstradiol Wirkung Wirkung Wirkung kortikoide Wirkung Progesteron + (+) + Drospirenon Levonorgestrel + Gestoden + Dienogest + + Norgestimat + Desogestrel + Cyproteronacetat Chlormadinonacetat induzierten Anstieg der hepatischen SHBG-Sekretion sowie ; auf der antiandrogenen Potenz der Gestagene. Durch den Anstieg der SHBG-Konzentration sinkt der Anteil des freien, bioverfügbaren Testosterons im Serum. Bei Patientinnen mit leichter Hyperandrogenämie kann auch die Kombination von 35 µg Ethinylöstradiol und 2 mg Cyproteronacetat beziehungsweise 35 µg Ethinylöstradiol und 3 mg Chlormadinonacetat zur Suppression der ovariellen Androgenproduktion eingesetzt werden. Dadurch kommt es in 70 Prozent der Fälle zu einem deutlichen Rückgang der Symptome. Bei starker Hyperandrogenämie kommt initial eine hochdosierte Therapie mit Cyproteronacetat in Frage. Dazu können beispielsweise 50 mg Cyproteronacetat vom Zyklustag, kombiniert mit 30 µg Ethinylöstradiol gegeben werden. Nach sechs bis zwölf Monaten Behandlung kann man auf eine niedrig dosierte Standardtherapie übergehen. Dysmenorrhoe Man unterscheidet die primäre von der sekundären Form der Dysmenorrhoe (= schmerzhafte, mit starken Uteruskontraktionen einhergehende Regel). Die primäre Dysmenorrhoe tritt Tab. 1 im jugendlichen Alter auf und ist Ausdruck einer dysfunktionellen Störung. Die sekundäre Dysmenorrhoe tritt im späteren Alter auf und wird beispielsweise bei einer Endometriose oder einem Myom beobachtet. Pathogenetisch liegt der Dysmenorrhoe eine Imbalance des Eicosanoidstoffwechsels zugrunde. Vermutlich ist die endometriale Synthese von PGF-2α erhöht, von Prostacyclin jedoch erniedrigt; die Relation zwischen uteruskontrahierenden und uterusrelaxierenden Mediatoren verschiebt sich zu Ungunsten der Relaxation. Unter oralen Kontrazeptiva kommt es zu einem signifikanten Absinken der PGF-2α Konzentration im Menstrualblut; in mehr als 70 Prozent kommt es darüber hinaus zu einem Nachlassen der dysmenorrhoischen Beschwerden. Sie stellen somit wirksame Therapeutika dar. Rezedivierende Adnexitiden Die Inzidenz unspezifischer Adnexitiden sieht man bei Frauen unter oralen Kontrazeptiva seltener als bei einem Vergleichskollektiv. Neben der Ovarialsuppression kommt es bereits zu Beginn der Behandlung zu einem festen Verschluss des Zervikalkanals. Dabei wird die zervikale Sekretion inhibiert. Der im geringen Umfang produzierte Zervixschleim lagert weniger Wasser ein, ist in seiner Konsistenz visköser und damit für pathogene Keime nur erschwert penetrierbar. Gonokokken und Chlamydieninfektionen stellen dabei eine Ausnahme dar. Zyklusunregelmäßigkeiten Orale Kontrazeptiva lassen sich auch zur Behandlung von Zyklusunregelmäßigkeiten einsetzen. Meno-Metrorrhagien und blutungsbedingte 30

4 Eisenmangel-Anämien bessern sich während der Einnahme oraler Kontrazeptiva in den meisten Fällen. Auswahl des Kontrazeptivums Kombinations- und Sequenzpräparate Von allen hormonellen Kontrazeptiva werden Kombinationspräparate mit 60 bis 70 Prozent am häufigsten verschrieben. Man unterscheidet ; einstufige Kombinationspräparate ; zweistufige Kombinationspräparate ; dreistufige Kombinationspräparate Kombinationspräparate enthalten pro Tablette/Dragee µg Ethinylöstradiol bzw. eine entsprechende Dosis eines Gestagens. In einem Zweistufenpräparat wird die Gestagendosis in der ersten Phase reduziert und erst in der zweiten Phase angehoben. Die Östrogenkomponente wird während der beiden Einnahmephasen nicht verändert. Beim Dreistufenpräparat wird die Gestagendosis sogar zweimal erhöht, und auch die Östrogenkomponente wird zur besseren Zykluskontrolle angepasst. Bei Zwei- und Dreistufenpräparaten handelt es sich um Kombinationspräparate, während Zweiphasenpräparate zur Gruppe der Sequenzpräparate gehören. Sequenzpräparate wurden deswegen entwickelt, da die gleichzeitige Östrogen- und Gestagengabe in den Kombinationspräparaten insbesondere in der frühen Zyklusphase unphysiologisch ist und die sequentielle Gabe von Östrogenen und Gestagenen den üblichen zyklischen Verhältnissen entspricht. Minipille Schematischer Aufbau des Nuva-Ring Für Frauen, bei denen eine Kontraindikation gegen östrogenhaltige Präparate besteht, kann die reine Gestagengabe in Form der Minipille angeboten werden. Bei der Mikropille wiederum handelt es sich um die am niedrig dosiertesten oralen Kontrazeptiva. Die Gabe der Minipille ist auch in besonderen Situationen, wie zum Beispiel während der Stillzeit und bei relativ älteren Patientinnen indiziert. Obwohl die Minipille keine sichere Ovulationshemmung herbeiführt, sie dennoch Effekte auf: ; die Gonadotropinsekretion ; die Corpus-luteum Funktion ; das Endometrium ; den Eizelltransport ; die Zusammensetzung des Zervikalschleims. Der Anteil anovulatorischer Zyklen beträgt unter Anwendung der Minipille 15 bis 20 Prozent. Kommt es zu einer Ovulation, verhindern die Effekte eine effektive Konzeption. Um einen ausreichenden Schutz zu gewährleisten, muss die Minipille täglich, das heißt auch während der Blutung eingenommen werden. Abb. 1 Seit einiger Zeit ist in Deutschland eine Minipille mit 75 µg 3-Ketodesogestrel auf dem Markt. Im Gegensatz zu den bisher verfügbaren Minipillen kommt es bei Einnahme dieser Minipille zu einer Unterdrückung der Spitzenspiegel der endogenen Gonadotropine, der ovariellen Aktivität und der Ovulation. Die kontrazeptive Wirkung wird nicht primär durch extraovarielle Effekte erzielt, sondern ähnlich wie bei den Kombinations- oder Sequenzpräparaten durch eine Ovulationshemmung. Hormonelle Kontrazeption mit dem Vaginalring Das Vaginalepithel besitzt eine hohe Resorptionsfähigkeit für Steroide. Die ersten Vaginalringe enthielten ausschließlich Progesteron mit inakzeptablen Nebenwirkungen wurde ein Ring entwickelt, der aus Ethylenvinylacetat besteht und gleichmäßig Östrogen/Gestagen abgibt (Nuva-Ring ). Der Ring ist flexibel, transparent, vier Millimeter dick und besitzt einen Außendurchmesser von 54 mm. Der Kern enthält eine Gesamtmenge von 2,7 mg Ethinylöstradiol und 11,7 mg Etonogestrel (ENG). Durch den Nuva-Ring wird eine sichere Suppression der Follikelreifung und der Ovulation erreicht. Nach Entfernung des Ringes ist die Fertilität unmittelbar wieder gegeben. Die mediane Zeitdauer bis zur Ovulation nach Entfernen des Ringes betrug 19 Tage ( Abb. 1). Gestagenhaltige Intrauterinsysteme Sie stellen eine Form der Kontrazeption dar, welche die Vorteile der klassischen Intrauterinpessare mit denen der hormonellen Verhütung miteinander verbinden, ohne die Nachteile beider Methoden zu haben. Das heute am häufigsten eingesetzte System besteht aus einem T-förmigen Polyäthylenkörper, der Levonorgestrel enthält, das in einer täglichen Menge von 20 µg freigesetzt wird und fünf Jahre lang einen ausreichenden kontrazeptiven Schutz bietet. Bereits nach wenigen Wochen kommt es zu atrophischen Veränderungen des Endometriums, die auf eine Blockade der Östrogenrezeptorfunktion zurückzuführen sind. Diese führt nach vier bis sechs Monaten zu einer deutlichen Reduktion 32

5 der menstruellen Blutungsdauer und des menstruellen Blutvolumens, bei einigen Frauen bis zur Amenorrhoe. Während im ersten Anwendungszyklus (erstes bis fünftes Anwendungsjahr) etwa ein Viertel aller Frauen eine Amenorrhoe entwickeln, steigt diese Rate im zweiten Anwendungszyklus (sechstes bis zehntes Anwendungsjahr) auf nahezu 60 Prozent. Diese endometrialen Veränderungen sind vollständig reversibel, so dass eine Konzeption auch unmittelbar nach Entfernung des Pessars möglich ist. Gestagenhaltige Imlantate Sie stehen in Form von etonogestrelhaltigen Systemen zur Verfügung. Das in Österreich erhältliche Implantat besteht aus einem Ethylen-Vinyl-Azetat- Träger mit einer Länge von vier Zentimeter und einem Durchmesser von zwei Millimeter. Im Kern des Implantates sind 68 mg kristallines Etonogestrel in einer Matrix aus Ethylen-Vinyl-Azetat-Kopolymer enthalten. Die Abgaberate beträgt initial µg/die, am Ende des ersten Jahres µg/die, am Ende des dritten Jahres µg/die. Das Implantat sollte in den ersten vier bis fünf Tagen des Zyklus erfolgen. Falls es unmittelbar postpartal eingesetzt werden soll, empfiehlt sich die Einlage am 21. bis 28. Tag nach der Entbindung. Das Stäbchen wird in Lokalanästhesie etwa sechs bis acht Zentimeter oberhalb der Ellenbeuge in der Furche zwischen Bizeps und Trizeps (Sulcus bicipitalis medialis) eingesetzt. Auf eine streng subdermale Lage muss geachtet werden, da es bei intramuskulärer Plazierung zu Problemen bei der Entfernung des Stäbchen kommen kann. Die Serumspiegel für Etonogestrel steigen innerhalb weniger Stunden an und erreichen bereits am ersten Tag ovulationshemmende Werte. Nach Entfernung des Stäbchens sinken die Etonogestrel-Serumspiegel etwa innerhalb einer Woche in den nicht messbaren Bereich; die Fertilität ist somit wieder gegeben. Dreimonatsspritze Beim Depot-Medroxyprogesteronacetat handelt es sich um eine mikrokristalline Suspension, die an der Injektionsstelle ein Depot bildet, aus dem langsam die Resorption erfolgt. Medroxyprogesteronacetat hemmt den präovulatorischen LH-Peak und seine Wirkung kommt hauptsächlich durch eine effektive Ovulationshemmung zustande. Am Endometrium kommt es im Lauf der Zeit zu einer Atrophie des Endometriums. Nach einjähriger Anwendung von Depot-Medroxyprogesteronacetat zeigen etwa 40 Prozent der Frauen eine Amenorrhoe. Die Spritze wird im Abstand von jeweils drei Monaten i.m. injiziert. Der Pearl-Index liegt bei 0,1 bis 0,6 und ist damit der Sicherheit von Kombinationspräparaten vergleichbar. Frauen, die unter Endometriose, Dysmenorrhoe, Uterus myomatosus oder verstärkten Blutungen leiden, haben durch die Depotpräparate zusätzlich Vorteile. In den ersten sechs Anwendungsmonaten kommt es gehäuft zu Blutungsstörungen. Darüber hinaus ist bei Frauen mit Osteoporose ein negativer Einfluss bei einer Langzeitanwendung nicht auszuschließen. Nach dem Absetzen des Depots tritt eine Schwangerschaft durchschnittlich nach zehn Monaten ein. Die Pille danach Bei Frauen zwischen 19 und 26 Jahren beträgt die Schwangerschaftsrate nach einmaligem ungeschützen Geschlechtsverkehr ein bis zwei Tage vor der Ovulation bis zu 50 Prozent. Yuzpe et al. entwickelten bereits in den 70er Jahren eine Form der Notfallkontrazeption, die aus einer kombinierten Verabreichung von 100 µg Ethinylöstradiol sowie 1mg Norgestrel besteht. Die häufigen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Müdigkeit konnten durch die Verabreichung von Gestagen-only-pills duetlich reduziert werden. Diese Pillen bestehen nur aus einer Gestagenkomponente, und zwar aus 0,75 mg Levonorgestrel. Die einmalige Verabreichung von 1,5 mg Levonorgestrel ist genauso effektiv wie die Verteilung von Levonorgestrel auf zweimal 0,75 mg (Schwangerschaftsrate 1,5 Prozent vs. 1,8 Prozent). Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Schwangerschaftsrate, wenn die Einnahme binnen zwölf Stunden erfolgt, bei unter einem Prozent liegt. Erfolgt die Einnahme innerhalb von 61 bis 72 Stunden, kommt es bei etwas mehr als drei Prozent zu einer Schwangerschaft. Der exakte Wirkmechanismus der oralen Notfallkontrazeption ist ungeklärt. Sicher ist, dass die Gestagen-only-pille nicht mit einer bereits etablierten Schwangerschaft interferiert. Die orale Notfallkontrazeption ist daher kein Abortivum; es mehren sich die Hinweise, dass die Ovulation unterdrückt wird. Kontrazeptive Sicherheit hormonaler Kontrazeptiva Die Wirksamkeit kontrazeptiver Methoden wird mit Hilfe des Pearl-Index bewertet, der die Anzahl der Schwangerschaften innerhalb eines Jahres bei 100 Anwenderinnen wiedergibt. Realistisch liegt der Pearl-Index bei Anwendung hormoneller Kontrazeptiva in der Größenordnung zwischen 0,4 und 2,0. Die Versagerquote ist meist auf Einnahmefehler zurückzuführen (Abb. 3). Unerwünschte Nebenwirkungen und Komplikationen Thrombose Ethinylöstradiol verstärkt die hepatische Produktion von prokoagulatorischen Faktoren wie Faktor VII, Faktor X und Fibrinogen und erhöht das Thromboserisiko um das Drei- bis Vierfache. Bei Frauen, die keine Ethinylöstradiol-hältigen oralen Kontrazeptiva einnehmen, sind fünf bis elf Thrombosen/ Frauenjahre zu erwarten. Die Einnahme Ethinylöstradiol-hältiger Kontrazeptiva erhöht die Thromboserate auf 30/ Zum Vergleich: Eine Schwangerschaft erhöht die Thromboserate auf 60/ Angeborene Neigungen zur Thrombosebildung führen unter Ethinylöstradiol-hältigen Kontrakzeptiva zu 34

6 DFP - Literaturstudium einem erhöhten Thromboserisiko. Heterozygote Träger der Faktor V Leyden-Mutation haben ein 30fach erhöhtes Thromboserisiko. Sollte eine genetische Thrombophilie bekannt sein, sind Kombinationspräparate kontraindiziert. Fettstoffwechselstörungen Epidemiologischen Untersuchungen zufolge scheinen orale Kontrazeptiva nicht mit einem erhöhten Langzeitrisiko für Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems behaftet zu sein. Die östrogene Komponente oraler Kontrazeptiva verstärkt die Entfernung von low density lipoprotein (LDL) für Frauenheilkunde/AKH Wien aus der Blutbahn und erhöht die Konzentration von high density lipoprotein (HDL). Beide Effekte wirken sich günstig auf das Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauferkrankungen aus. Allerdings kommt es ebenfalls zu einer Erhöhung der Triglyzeride im Blut, was als ungünstig zu werten ist. Die Gestagenkomponente wiederum antagonisiert diese östrogeninduzierten Lipidveränderungen. Ob einzelne Präparate in dieser Hinsicht besonders vorteilhaft oder nachteilig Pearl-Index kontrazeptiver Methoden sind, ist nicht bekannt. Hypertonie Orale Kontrazeptiva können sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck um sechs bis acht mmhg erhöhen. Die WHO Collaborative-Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception 1996 zeigte ein signifikant erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall bei hypertensiven Anwenderinnen von oralen Kontrazeptiva. Insgesamt ist es daher empfehlenswert, nichtrauchenden Frauen <35 Jahren mit unter Therapie stabiler Hypertonie Präparate, die <35 µg Ethinylestradiol enthalten, zu verschreiben. Frauen mit koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder zerebrovaskulären Erkrankungen sollte man aufgrund des erhöhten Thromboserisikos von Kombinationspräparaten abraten und gestagenhaltige Kontrazeptiva empfehlen. Nikotin Ältere Präparate mit >50 µg Ethinylöstradiol sind bei Raucherinnen mit einem signifikant erhöhten MI-Risiko assoziiert, wobei eine zusätzliche Risikosteigerung bei Frauen >35 Jahre besteht. Neuere Studien zum Gebrauch von oralen Kontrazeptiva <50 µg Ethinylöstradiol hingegen zeigen bei Raucherinnen kein erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt und einen Schlaganfall. Literatur beim Verfasser *) Univ. Prof. Dr. Michael Sator, Dr. Kathrin Sator, Univ. Prof. Dr. Elisabeth Vytiska-Binsdorfer; alle: AKH Wien, Universitätsklinik für Frauenheilkunde/Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Sterilitätsbehandlung, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien; Tel. 01/40 400/28 16; Fax-DW: 28 17; michael.sator@medunivie.at Lecture Board: Univ. Prof. Dr. Christian Egarter, Univ. Prof. DDr. Johannes Huber, Univ. Prof. Dr. Clemens Tempfer, Alle: Universitätsklinik Herausgeber: Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Sterilitätsbehandlung/Universitätsklinik für Frauenheilkunde Diesen Artikel finden Sie auch im Web unter Da in diesen Arbeiten aber eine geringe Anzahl an Frauen über 35 Jahre untersucht wurde, sollte Raucherinnen über 35 Jahre weiterhin von Präparaten, die >35 µg Ethinylöstradiol enthalten, abgeraten werden. Abb. 3 37