Handout zum Thema NEUGEBORENENSCREENING. PD Dr. A.M. Das, Pädiatrie II, MHH

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1 1 A.M. Das 01/05 Handout zum Thema NEUGEBORENENSCREENING PD Dr. A.M. Das, Pädiatrie II, MHH Ziel des Neugeborenenscreenings ist es, angeborene Erkrankungen möglichst vor dem Ausbruch klinischer Symptome zu entdecken und entsprechend zu behandeln. Dementsprechend sollten nur Krankheiten, die frühzeitig biochemisch zu diagnostizieren und auch behandelbar sind, in das Neugeborenenscreening- Programm aufgenommen werden. Eingeführt wurde das Neugeborenenscreening durch Dr. R. Guthrie im Jahre 1961, der für die Früherkennung der Phenylketonurie (PKU) einen Bakterienhemmtest unter Verwendung von Trockenblut auf einer Filterpapierkarte (sog. Guthriekarte ) entwickelte. Seitdem sind zahlreiche weitere Erkrankungen in das Screening-Programm aufgenommen worden. Seit mehreren Jahren wird das Neugeborenenscreening in Deutschland flächendeckend mit der Tandem-Massenspektroskopie (TMS)- Technik durchgeführt. Abb. 1 zeigt schematisch den Aufbau eines Tandem- Massenspektrometers mit 2 hintereinandergeschalteten Massenspektrometern. Während das klassische Screening die Zielkrankheiten Phenylketonurie (PKU), Klassische Galaktosämie, Biotinidasemangel, Hypothyreose und Adrenogenitales Syndrom (AGS) umfasste, können mit dem erweiterten Screening mittels Tandemmassenspektroskopie (TMS) zahlreiche weitere Stoffwechselerkrankungen erfasst werden. Gegenwärtig hat man sich auf folgende Zielerkrankungen festgelegt : 1) Biotinidase-Mangel 2) Klassische Galaktosämie (Galaktose 1-P-Uridyltransferase-Mangel) 3) Hypothyreose 4) Adrenogenitales Syndrom (AGS) TMS-Technik: 5) Aminoazidopathien: PKU und Ahornsiruperkrankung (Maple Syrup Urine Disease MSUD) 6) Fettsäureoxidations-Defekte: Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD)- Mangel, Long-Chain-3-OH-Acyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD)- Mangel, Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD)-Mangel

2 2 7) Carnitinzyklus-Defekte: Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT)-I-Mangel, Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT)-II-Mangel, Carnitin-Acylcarnitin- Translocase (CAT)-Mangel 8) Organoazidurien: Glutarazidurie Typ I (GA I), Isovalerianazidämie (IVA) Daneben gibt es noch zahlreiche weitere Erkrankungen, die mit der TMS-Methode erkannt werden können, aber bislang (noch) nicht in den Katalog der Zielkrankheiten aufgenommen wurden und zunächst evaluiert werden müssen (z.b. Zitrullinämie). Die Blutentnahme für die Screeninguntersuchung soll idealerweise im Alter von 36 Stunden durchgeführt werden, bei Frühgeborenen unter 32 Wochen muss im Alter von 32 Wochen eine Kontrollblutprobe für das Neugeborenenscreening entnommen werden. Bei Entlassung vor der 36. Lebensstunde ist vorher ein Neugeborenenscreening abzunehmen, das kurzfristig wiederholt werden muss. Die Guthriekarte darf nicht mit Heißluft getrocknet werden und auch nicht an einem warmen Ort (z.b. Auto im Sommer) gelagert werden, da dies zur Inaktivierung von Enzymen und damit zu einem falsch positiven Befund führen könnte. Zu achten ist ferner auf ausreichende Bluttropfenqualität auf der Testkarte. Der Einsender der Screeningkarte ist für die Einleitung diagnostischer und therapeutischer Massnahmen bei pathologischem Screeningergebnis verantwortlich. Die Dringlichkeit von Konfirmationsdiagnostik und Therapieeinleitung ist bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen sehr unterschiedlich. So spielt es beispielsweise bei der klassischen PKU keine Rolle, ob das Kind 1 oder 2 Tage später therapiert wird, dagegen können 1-2 Stunden für die Prognose eines Kindes mit Hyperammonämie oder Ahornsiruperkrankung entscheidend sein. Gemäss den Richtlinien für die Organisation und Durchführung des Neugeborenenscreenings soll die Erstbehandlung der im Neugeborenenscreening entdeckten Erkrankungen in einem regionalen primären Behandlungszentrum für Stoffwechselerkrankungen/ Endokrinopathien erfolgen. Eine gute Kooperation zwischen dem betreuenden Kinderarzt und diesem primären Stoffwechselbehandlungszentrum ist für die Langzeitbetreuung der Patienten von wesentlicher Bedeutung.

3 3 I) Klassisches Neugeborenenscreening: 1) Phenylketonurie (PKU): Die klassische PKU beruht auf einer verminderten Aktivität der Phenylalanin- Hydroxylase und wird autosomal-rezessiv vererbt. Dadurch kommt es zu einem Anstieg der Phenylalaninkonzentration im Blut und zu einem Mangel an dem Produkt der Enzymreaktion (Tyrosin). Voraussetzung für einen Anstieg des Phenylalanins ist die ausreichende Zufuhr von natürlichem Eiweiß über die Nahrung und/oder ein deutlich kataboler Zustand, in dem der Patient auf das körpereigene Eiweiß unkontrolliert zurückgreift. Im Screening wird die Phenylalaninkonzentration im Blut mit der TMS-Technik bestimmt. Da das Screening relativ früh durchgeführt wird, um Erkrankungen möglichst präsymptomatisch zu erkennen, kann die Eiweisszufuhr noch unzureichend sein, um zu einer deutlichen Phenylalaninerhöhung zu führen. Um die Sensitivität zu steigern, verwendet man den Phenylalanin/Tyrosin-Quotienten, der bei einer PKU erhöht gefunden wird. Neben der klassischen Form der PKU gibt es sog. atypische Formen aufgrund von Störungen im Tetrahydrobiopterinstoffwechsel (Tetrahydrobiopterin ist Kofaktor für die Phenylalaninhydroxylase), bei denen es auch zu einem Anstieg der Phenylalaninkonzentration im Blut kommt. Im BH4 - Test mit exogener Zufuhr von Tetrahydrobiopterin (BH4) kommt es zu einem Abfall der Phenylalaninkonzentration im Blut. Die Therapie der klassischen PKU besteht in der Gabe einer phenylalanindefinierten Diät supplementiert mit einem phenylalaninfreien Aminosäurepulver, um den täglichen Eiweißbedarf zu decken, es sollten ausreichend Kalorien zugeführt werden. 2) Galaktosämie: Die klassische Galaktosämie beruht auf einer verminderten Aktivität der Galaktose 1 - Phosphat-Uridyltransferase (GALPUT). Es kommt dabei zu einem Anstieg von Galaktose und Galaktose 1-Phosphat im Blut. Auch bei dieser Erkrankung muß ausreichend Milchnahrung zugeführt werden, um erhöhte Konzentrationen dieser Metabolite im Blut nachweisen zu können. Um unabhängig von der Milchzufuhr zu sein, wird in vielen Screeninglabors direkt die Aktivität der GALPUT gemessen.

4 4 Neben dem Mangel an GALPUT-Aktivität führt eine verminderte Aktivität der Galaktokinase oder der Epimerase ebenfalls zu erhöhten Galaktosewerten im Blut. Die Therapie der klassischen Galaktosämie besteht in der Verabreichung einer galaktosearmen Ernährung. 3) Biotinidasemangel: Biotin (Vitamin H) wird als Kofaktor für mehrere Karboxylasen benötigt. Ein Biotinidasemangel führt zu einer Störung in der Rezirkulation des Biotins verbunden mit einem Biotinmangel und infolgedessen Funktionsstörungen dieser Karboxylasen. Krankheitssymptome sind Haarausfall, Hautexanthem, zerebrale Krampfanfälle, Hörstörung und Entwicklungsverzögerung. Bei bestehendem Biotinidasemangel treten diese Symptome erst mit mehrwöchiger Verzögerung nach der Geburt auf, da die Neugeborenen intrauterin einen Biotinvorrat von der Mutter erhalten. Die Therapie besteht in der Zufuhr von Biotin. 4) Hypothyreose: Bestimmt wird das TSH, ein Wert von > 15 µu/ml wird als kontrollbedürftig angesehen. Die Zahl der falsch positiven Screeningergebnisse ist abhängig vom Lebensalter. Die Therapie besteht nach ausführlicher Diagnostik- in einer Substitution von Schilddrüsenhormonen. 5) Adrenogenitales Syndrom (AGS): Bestimmt wird quantitativ das 17-alpha-Hydroxyprogesteron (17-OHP) mit Hilfe eines Fluoroimmunoassays. Als kontrollbedürftig gelten Werte über 30 nmol/l. Für Frühgeborene ist diese Testmethode wenig zuverlässig, die Zahl der falsch positiven Proben ist verhältnismäßig hoch. Die Therapie besteht in dem Ausgleich eines eventuellen Salzverlusts, der Substitution von Kortisol/Mineralokortikoiden, ggfs. einer operativen Korrektur von Genitalfehlbildungen.

5 5 Erweitertes Neugeborenenscreening: Durch Einführung der Tandem-MS Technik in das Neugeborenenscreening kann ohne wesentlichen zeitlichen Mehraufwand eine große Zahl an weiteren angeborenen Stoffwechselerkrankungen gescreent werden. Dabei wird zum einen ein Aminosäureprofil, zum anderen ein Acylcarnitinprofil erstellt. Es sollte dabei natürlich keine Einbuße hinsichtlich der Qualität der im klassischen Neugeborenenscreening untersuchten Erkrankungen auftreten. Folgende Erkrankungen können mit der Methodik der TMS gescreent werden: 1) Aminosäurestoffwechselstörungen (z.b. Tyrosinämie) 2) Organoazidämien (z.b. Methylmalonazidurie) 3) Fettsäureoxidationsstörungen (z.b. MCAD-.Mangel) 4) Harnstoffzyklusdefekte (z.b. Zitrullinämie) Vorteile dieser Tandem-MS Methode sind das erweiterte Spektrum an untersuchten Erkrankungen sowie eine rasche ( prä- bzw. frühsymptomatisch ) Befunderstellung. Voraussetzung dafür, daß eine Erkrankung in das Neugeborenenscreening- Programm aufgenommen wird, sollte sein, daß die Untersuchungsmethode eine hohe Spezifität und Sensitivität hat, die Zahl an kontrollbedürftigen sowie an falsch positiven Befunden dabei aber gering ist. Es ist nur sinnvoll, im Neugeborenenscreening nach Erkrankungen zu suchen, die auch therapierbar sind. Als Beispiel soll der mittelkettige AcylCoA Dehydrogenase-Mangel (MCAD-Mangel) erwähnt werden. Es handelt sich hierbei um eine autosomal-rezessiv vererbte Störung in der Oxidation mittelkettiger Fettsäuren. Fettsäuren können in der Leber zu Ketonkörpern verstoffwechselt werden. Ketonkörper dienen in der Katabolie mit abfallender Glukosekonzentration im Blut- als alternatives Energiesubstrat für das Gehirn, bei fehlender Ketonkörperproduktion infolge einer Störung in der Oxidation von Fettsäuren kann es im Hungerzustand zu einem Energiemangel im Hirn kommen (hypoketotische Hypoglykämie). Die Kinder können dann ins Koma fallen und zerebrale Krampfanfälle entwickeln. Zudem kommt es zu einem Anstau toxischer Metabolite vor dem Enzymblock, da diese Metabolite lipophil sind, lagern sie sich in Membranen (unter anderem im Gehirn) ein und führen zu Funktionsstörungen. Die Therapie besteht in der Vermeidung von Nahrungskarenz, die Kinder müssen

6 6 regelmäßig gefüttert werden, kritisch sind Infektionskrankheiten mit unzureichender Nahrungsaufnahme. Ferner kommt es bei einigen Kindern zu einer Karnitinverarmung, Karnitin muss, insbesondere bei Infekten, substituiert werden. Abb. 1: Schematischer Aufbau eines Tandem-Massenspektrometers (TMS) BLUT Ionenquelle MS1 Kollisionszelle MS2 Detektor