Angeborene Stoffwechselstörungen I

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1 Angeborene Stoffwechselstörungen - Fahrplan Angeborene Stoffwechselstörungen I Medizinische Universität Innsbruck Department für Kinder- und Jugendheilkunde Universitätsklinik für Pädiatrie I Sabine Scholl-Bürgi Neugeborenen-Screening Allgemeines Aminoazidopathien (PKU, MSUD, Harnstoffzyklusstörungen) Organoazidurien (PA/MMA, GAI) Fettsäureoxidationsstörungen (MCAD-, LCHAD-Mangel) Galaktosämie Peroxisomale Störungen (X-ALD) Lysosomale Speicherkrankheiten (Mitochondriopathien) Liquordiagnostik Adipositas Makrozephalie Hyperammonämie Intermediär-Stoffwechsel Therapie Akute Entgleisung (Notfall NG) Hypoglykämie Selektives Screening Organellen bezogene Stoffwechselstörungen Historische Entwicklung Asbjörn Fölling ( ): Erstbeschreibung PKU (1934) Horst Bickel ( ): Therapie der PKU (1953/54) Neugeborenen-Screening = Massen-Screening Robert Guthrie ( ): Screening der PKU (1963) Historische Entwicklung Richtlinien für ein sinnvolles Neugeborenen- Screening Es sollte sich um ein wichtiges Gesundheitsproblem handeln, anerkannte Behandlungsmöglichkeiten geben, Einrichtungen für die Behandlung + Diagnose geben, ein latentes/frühsymptomatisches Stadium geben, der Test akzeptabel sein, der natürliche Verlauf bekannt sein und die Kosten angemessen sein. Spiegel 1960 Wilson und Jungner

2 Kriterien für ein sinnvolles Neugeborenen- Screening Untersuchte Stoffwechselstörungen und Endokrinopathien Das Testverfahren muss sensitiv, spezifisch, einfach, sicher und kostengünstig sein. (Österreich: ca Geburten pro Jahr) Endokrinopathien: Hypothyreose, Adrenogenitales Syndrom (=AGS) Stoffwechselstörungen: Aminoazidopathien, FS-Oxidationsstörungen, Organoazidurien, Galaktosämie, Biotinidase-Mangel Sonstige: Cystische Fibrose Neugeborenenscreening: Österreich seit 1966 (Wien), Deutschland seit 1963 Screening mit FIA, Tandem-MS seit 2002, Enzymatisch, Colorimetrisch Untersuchte Stoffwechselstörungen I (TMS) Untersuchte Stoffwechselstörungen II (TMS) Aminoazidopathien: Phenylketonurie, Hyperphenylalaninämie Ahornsirupkrankheit Hypermethioninämie (Homozystinurie) Citrullinämie/Argininosuccinat-Lyase-Mangel Organoazidopathien: Methylmalonazidurie/Propionazidämie Isovalerianazdämie Glutarazidurie Typ I Glutarazidurie Typ II/Multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel Fettsäureoxidationsstörungen: Carnitin-Transporter-Mangel Carnitin-Palmitoyl-Transferase-I-Mangel (CPT I-Mangel) Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel (CPT II-Mangel) Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD-Mangel) Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD-Mangel) Long-Chain-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (LCHAD-Mangel) Mitteilung D Möslinger, V Konstantoupoulou, D Kasper; 12/2014 Mitteilung D Möslinger, V Konstantoupoulou, D Kasper; 12/2014 Zeitpunkt Blutabnahme (BA) Material Blutabnahme Blutabnahme (=BA) Lebensstunde (auch bei Frühgeborenen) BA vor 36. Lebensstunde ( eine weitere im empfohlenen Zeitraum): ambulante Entbindung bzw. Entlassung aus der Geburtsklinik vor dem Alter von 36. Lebensstunden Verlegung in eine andere Klinik oder auf Intensivstation vor Durchführung von intensivmedizinischen Maßnahmen, Medikamenten und Transfusionen bei Frühgeborenen < 32. SSW: In einem korrigierten Alter von 32 SSW muss ein abschließendes Zweitscreening erfolgen. bei Zweifel der Durchführung Wiederholung Nativblut: kapillär oder venös kein EDTA-Blut Trockenblut mindestens eine Stunde bei RT trocknen lassen keine Wärme-/ Sonneneinstrahlung Trockenblut ist nicht infektiös! Neugeborenen-Screening, Blutabnahme Richtlinie 2012v1 2

3 Neugeborenen-Screening, Blutabnahme Richtlinie 2012v1 normaler Stoffwechsel: A C B A (z.b. Phenylalanin) wird durch C (z.b. Phenylalanin-Hydroxylase) in B (z.b. Tyrosin) umgewandelt. Phenylketonurie (unbehandelt) Stoffwechsel-Störung: A C A` B Mangel an C (Enzym) führt zu einem Anstau von A (z.b. Phenylalanin) und einem Mangel an B (z.b. Tyrosin). Entwicklungsretardierung ( Lebensmonat), zerebrale Krampfanfälle, Verhaltensauffälligkeiten (wie z.b. Hyperaktivität), helle Haut, helle Haare, blaue Augen, Hautekzeme Patient 1 Ernährung Proteinabbau Ernährung 1. Kind der Familie Phenylalanin PAH Tyrosin Eltern gesund, Familienanamnese unauffällig keine Konsanguinität Ergebnis Screening am 11. Lebenstag Phenylethylamin Phenylpyruvat Phenylalanin-Konzentration > 20 mg/dl stationäre Aufnahme Phenylketone Phenylacetyl CoA Phenyllactat Acetoacetat + Fumarat Phenylacetylglutamin PAH = Phenylalanin-Hydroxylase 3

4 Quantifizierung über die Peak-Flächen Aminosäurenanalytik Identifizierung über das Flächenverhältnis Chromatographie-Zeit ca. 2 Stunden Bestimmung von freien Aminosäuren, nicht von Aminosäuren als Protein-Bestandteilen (insgesamt 40 verschiedene AS, nicht nur von den 20 proteinogenen AS) Kationenaustauscher-Chromatographie zur Trennung der Aminosäuren Nachweis der Aminogruppen über Ninhydrindetektion Präanalytik sehr wichtig (Lithium-Heparin-Plasma, präprandiale Blutabnahme, ausreichend Volumen (500µl), rascher Transport, rasche Abzentrifugation) mv Pps Tau Pea Urea Asp Thr Ser Asn Glu Gln AAA Gly Ala Cit Abu Val Cys2 19 Minutes Met allo-ileu Ileu Leu Tyr b-ala Phe Etn NH IS Orn Lys Mhis His Trp Mhis Arg mv Elutionspuffer wird basischer (ph 2,98-3,65) Therapie der Phenylketonurie phenylalanin-definierte/-arme Ernährung Supplementierung von Vitaminen, Aminosäuren (insbesondere Tyrosin), Mineralstoffen und Spurenelementen Ziel (Phenylalanin-Konzentrationen): Lj.: 0,7-4 (6) mg/dl Lj.: 0,7-15 mg/dl ab 16. Lj.: < 20 mg/dl Schwangerschaft: 2-6 mg/dl MSUD - Ahornsirupkrankheit MSUD - Intoxikation Maple Syrup Urine Disease Verzweigtkettigen-α-Oxosäure- Dehydrogenase (BCKDH) Komplex erhöhte Konzentration der verzweigtkettigen Aminosäuren (insbesondere von Leucin (Valin, Isoleucin) und von Alloisoleucin autosomal-rezessive Vererbung Therapie: akut: Anabolie schaffen (Glukose/ev. Insulin), ev. Dialyse Dauerbehandlung: leucin-arme Diät Copyright 2001 Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 4

5 Frage 3 Atmungskettendefekte Laktat Symptomfreies Intervall Welche Aussage zur Ahornsirupkrankheit ist FALSCH: A) MSUD PatientInnen entwickeln meist in der 1. Lebenswoche klinische Symptome einer Intoxikation. B) Die MSUD wird autosomal-rezessiv vererbt. C) Die MSUD wird durch eine Störung im Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren verursacht. D) Bei der MSUD ist die Phenylalanin-Konzentration deutlich erhöht. E) Die MSUD wird durch das NG-Screening diagnostiziert. Harnstoffzyklusstörungen Lebenstage Ammoniak Alter Amino-Organoazidopathien metabolische Azidose Wochen Schwelle für neurologische Deterioration nach Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16: Notfall / Neugeborene unspezifische Symptome z.b. Lethargie, Trinkschwäche, Erbrechen, Atemstörung, Hypotonie, zerebrale Krampfanfälle an eine Stoffwechselstörung sollte man denken, wenn ein unauffälliges klinisches Intervall nachweisbar ist, die Routineparameter unauffällig sind, in der Familienanamnese Geschwister mit einem ähnlichen Krankheitsbild verstorben sind, (eine Konsanguinität vorliegt). Das Ergebnis des Neugeborenen-Screenings liegt unter Umständen noch nicht vor! Notfall / Neugeborene Routineparameter - Blut Blutbild, Differentialblutbild, Infektionsparameter Blutzucker, Elektrolyte (ev. mit Magnesium und Phosphat) Säure-Basenstatus (Anionenlücke) Leberenzyme (GOT, GPT, GlDH, y-gt, AP) Nierenfunktionsparameter (Kreatinin, Harnstoff), Harnsäure Creatin-Kinase, LDH Cholesterin, Triglyceride, LDL, HDL Laktat, (Pyruvat), (Ketonkörper), Ammoniak Gerinnungsanalysen T3, T4, TSH, (Kupfer, Coeruloplasmin) Farbe, Geruch übliche Teststreifen Notfall / Neugeborene Routineparameter - Harn Elektrolyte (Calcium, Phosphat, Creatinin, Harnsäure) Carbamylphosphat Carbamyl- Phosphat- Synthetase (CPS) HCO 3 NH 4 Ornithin Harnstoff Arginase Arginin Ornithin- Transcarbamylase (OTC) Arginiosuccinat- Lyase (ASL) Aspartat Citrullin Argininosuccinat Argininosuccinat- Synthetase (ASS) = Stickstoffatom 5

6 Notfallparameter: Ammoniak verschiedene Einheiten (µmol/l und µg/dl) Umrechnungsfaktor µmol/l = µg/dl x 0,59 altersabhängige Referenzbereiche Neugeborene < 110 µmol/l nach NG-Periode µmol/l > 200 µmol/l V.a. Stoffwechselstörung > 100 µmol/l V.a. Stoffwechselstörung Cave Präanalytik extrem wichtig (falsch hohe Konzentrationen bei Hämolyse) Notfallkiste Standort: Allgemeine Ambulanz, Notfallbox Hyperammonämie Harnstoffzyklusdefekte Organoazidurien Fettsäurenoxidationsstörungen andere (Leberversagen, transiente Hyperammonämie des Neugeborenen, erhöhte Muskelaktivität, Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom) Geräte 1-3, Medikamente 4: 1. Ammoniakchecker + Teststreifen 2. ß-Hydroxybutyratmessgerät + Teststreifen 3. Röhrchen/Gefässe und Hautstanzgerät 4. Natrium-Benzoat, L-Arginin, Ammonaps bei der Hyperammonämie sofort mit Notfalltherapie beginnen (Anabolie schaffen, Stoff der Proteinzufuhr, Entgiftung, forcierte Diurese, Substitution von Carnitin/L-Arginin) 4 Ausserdem sind Arbeitsanleitungen für die Geräte, Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen vorhanden! AA Notfallkiste, Version 2, erstellt von Dr. Scholl-Bürgi, Citrullinämie Patient 2 Argininosuccinat-Synthetase (ASS) erhöhte Konzentration von Citrullin und Orotsäure (ev. niedrige Konzentration von Arginin) autosomal-rezessive Vererbung Therapie: akut: Anabolie schaffen (Glukose/ev. Insulin), ev. Dialyse Dauerbehandlung: eiweißdefinierte Diät, Therapie mit L-Arginin, Therapie mit Natrium-Benzoat und/oder Natrium-Phenylbutyrat am 5. Lebenstag Hypotonie, auffälliges Atemmuster Gewichtsabnahme von 19% Azidose Gabe von Natriumbicarbonat Darunter keine Besserung der Azidose Verlegung Messwert ph-wert 7,038 pco 2 39,0 mmhg HCO 3 10,3 mmol/l BE -19,7 mmol/l Natrium 148,6 mmol/l Kalium 4,18 mmol/l Calcium 0,81 mmol/l Chlorid 110 mmol/l Glukose 317 mg/dl Laktat 24,7 mg/dl 6

7 Notfallparameter Astrup/BGA Methylmalonsäure metabolische Azidose (Akkumulation von organischen Säuren) ph-wert, HCO 3- und p a CO 2 erniedrigt Anionenlücke (Na + -(Cl - + HCO 3- )) > 16 mmol/l Um die ursächlichen Säuren zu identifizieren: Laktat im Blut, Ketone im Blut (ß-Hydroxybutyrat) und Harn (Acetoacetat, Cave Ketonurie beim Neugeborenen), organische Säuren im Harn, Aminosäuren im Plasma und Acylcarnitinprofil im Trockenblut bestimmen. Retentionszeit Methylcitrat Gaschromatographie Methylmalonsäure und Methylcitrat diagnostisch Analyse der organischen Säuren Patient 2 Diagnose von Organoazidopathien unspezifische Hinweise auf z.b. Lebererkrankungen Urin (Spontanharn), Cave bakterielle Verunreinigung, vorher Durchführung des Combur-10 Testes (ph-wert, Nitrit) Angabe von Medikamenten Dauer der Analyse: ca. 6-8 Stunden Patientin 3 Therapie PA/MMA: Eiweißdefinierte Ernährung mit Subsitution von Präkursorfreien AS- Mischungen L-Carnitin PEG Gedeihstörung 1. Kind Schwangerschaft, Geburt unauffällig Eltern nicht konsanguin Neugeborenen-Screening auffällig (Konzentration des Glutarylcarnitins erhöht) Glutarazidurie (molekulargenetisch gesichert) 7

8 Glutarazidurie Typ I Patientin 3 Therapie mit L-Carnitin, Diät (Lysin- /(Tryptophan)-arm) im Alter von 4 Monaten Stoffwechselentgleisung seitdem schwere dyskinetische, dystone Bewegungsstörung Glutarazidurie Typ1 L-2-Hydroxy- Glutarazidurie Mb. Canavan GM 1-Gangliosidose Glutaryl-CoA- Dehydrogenase- Mangel, GCDH L-2-Hydroxyglutarat-DH, L2HGDH Aspartoacylase, ASPA ß-Galaktosidase, LGB1 Diagnose Klinik Therapie Neugeborenen- Screening, OS (Glutarsäure, 3- Hydroxyglutarsäure) OS (2-Hydroxyglutarsäure) OS (N- Acetylaspartat) Oligosaccharide Frontal betonte Makrozephalie (75%), subdurale Blutungen, Hygrome EWR, Epilepsie, Ataxie, Makrocephalie EWR, Epilepsie, Makrozephalie, Leukodystrophie Hepatosplenomegalie, Dysmorphien lysinarme Diät (Tryptophan- Reduktion), L- Carnitin symptomotisch symptomatisch symptomatisch, palliativ Methylmalonazidurie, Biotinidase, Ahornsirup-Erkrankung, Atmungskettendefekt (Komplex I), 4-OH- Butyratazidurie, Multipler AcylCoA-Dehydrogenase Mangel (=Glutarazidurie Typ 2), 3-Hydroxy-3- Methylglutarazidurie, Multipler Sulfatase-Mangel, Pyruvatcarboxylase, Galaktosämie, neonatale Adrenoleukodystrophie, Mb. Krabbe, Mb. Hurler, Mannosidose, GM2 (M. Tay-Sachs, M. Sandhoff) Triglyceride Fettsäuren-Stoffwechsel: langkettige FS Acetyl-Co A LCHAD ß-Oxidation mittelkettige FS Acetyl-Co A MCAD ß-Oxidation kurzkettige FS Acetyl-Co A ß-Oxidation Acetyl-Co A OS = organische Säuren; LD = Leukodystrophie; EWR = Entwicklungsrückstand Notfallparameter: Glukose MCAD - Mangel Definition der Hypoglykämie Blutzucker < 2,6 mmol/l (45 mg/dl) in allen Altersstufen symptomatisch oder nicht-symptomatisch? Ursachen: Hinweise nicht metabolische Ursache? (z.b. Sepsis, mütterlicher DM) endokrinologische Ursachen metabolische Ursachen Mittelkettige-Acyl-CoA-Dehydrogenase = MCAD Katabolie führt zu Energiemangel (hypoketotische Hypoglykämie) Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Koma, Krampfanfälle, Herzstillstand Diagnose im NGS (mittelkettige Acylcarnitine erhöht, C6, C8) Fasten vermeiden, ev. L-Carnitin-Subsitutioin 8

9 Galaktosämie Klassische Galaktosämie GALT (Galaktose-1-Phosphaturidyltransferase)-Mangel Beginn der Symptome nach Beginn der laktose-hältigen Michfütterung Erbrechen, Übelkeit, Ikterus, Leberversagen, Katarakte, Sepsis, Tod (klassische Trias: Katarakt, Leberzirrhose und geistige Behinderung) Therapie: laktosefreie, galaktosearme Ernährung trotz Therapie Auftreten von klinischen Symptomen wie Ataxie, Verhaltensauffälligkeiten, EWR, hypergonadotroper Hypogonadismus u.a. möglich Angeborene Stoffwechselstörungen - Fahrplan Notfallparameter Neugeborenen-Screening Allgemeines Aminoazidopathien (PKU, MSUD, Harnstoffzyklusstörungen) Organoazidurien (PA/MMA, GAI) Fettsäureoxidationsstörungen (MCAD-, LCHAD-Mangel) Galaktosämie Peroxisomale Störungen (X-ALD) Lysosomale Speicherkrankheiten (Mitochondriopathien) Liquordiagnostik Adipositas Makrozephalie Hyperammonämie Intermediär-Stoffwechsel Therapie Akute Entgleisung (Notfall NG) Hypoglykämie Selektives Screening Organellen bezogene Stoffwechselstörungen Ketone Laktat Andere OS BZ NH 3 Verdachtsdiagnose (n-)++ ++ variabel n- Organoazidurien +++ n- ++ hoch niedrig Diabetes mellitus n variabel variabel n- Atmungskettendefekte n variabel variabel n Glykogenosen niedrig n-++ + niedrig n- FS-Oxidationsstörungen 9