Metabolische Myopathien

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1 Metabolische Myopathien Kurs Muskelerkrankungen: Leitpfade für Diagnostik und Therapie Marcus Deschauer

2 Was sind metabolische Myopathien? Hereditäre Myopathien durch Defekte im Energiestoffwechsel des Muskels Glykogenstoffwechsel/ Glykolyse (Glykogenosen) Fettstoffwechsel (Lipidspeichermyopathien) Atmungskette (Mitochondriale Myopathien)

3 Biochemie des Muskels O 2 Kreatin-Phosphat + ADP CK ATP Myoglobin Mitochondrium Glykogen Glukose Glukose Pyruvat Anaerobe Glykolyse Laktat ATP Aerobe Glykolyse NADH Atmungskette Zitratzyklus ADP + ADP Myoadenylatkinase ATP + AMP Myoadenylatdeaminase IMP + Ammoniak ATP Fettsäureoxidation Carnitin Carrier-System Fettsäuren

4 Energiequellen des arbeitenden Muskels Fettsäuren Glykogen Blutglukose 2ADP PCr ATP Klinische Erscheinungsbilder metabolischer Myopathien Typisch: Belastungsabhängige Symptome (Myoglobinurie, Myalgien, Crampi) mit unterschiedlicher zeitlicher Latenz Permanenter Muskelschwäche Multisystembeteiligung: Herz, Leber, Gehirn Zeit

5 Glykogenolyse und Glykolyse Glykogen Phosphorylase b-kinase VIII Glykogensynthase 0 Phosphorylase a V Phosphorylase b Branching-Enzym IV Debranching-Enzym III Lysosom Glukose 1-P Phosphoglukomutase XIV Glykogen Alpha- Glukosidase II Glukose Glukose 6-P Fruktose 6-P Phosphofruktokinase VII Fruktose 1,6-P Aldolase A XII Glyzerinaldehyd 3-P Dihydroxyazeton-P 1, 3-Biphosphoglyzerat Phosphoglyzeratkinase IX 3-Phosphoglyzerat Phosphoglyzeratmutase X 2-Phosphoglyzerat Beta-Enolase XIII Phosphoenol-Pyruvat Pyruvat Laktatdehydrogenase XI Laktat

6 Unterarm Belastungstest (Laktat-Ischämie-Test) Laktatanstieg [mmol/l] Myoadenylat- deaminase- Mangel Glykogenose Glykogenose Ammoniakanstieg [µmol/l]

7 Glykogenosen mit muskulärer Manifestation Biochemischer Defekt Phänotyp Myohistologie Belas- Perma- Leber tungsin- nente mitbetoleranz/ Muskel- teilig- Myoglo- schwä- ung binurie che Glykogen-Synthase (0) + + Glykogenmangel Alpha-Glukosidase (II) + (+) Vakuolen mit Glykogen Debranching-Enzym (III) + + Polyglukosankörperchen Branching-Enzym (IV) + + Polyglukosankörperchen Myophosphorylase (V) + (+) Glykogenspeicherung subsarkolemmal Phosphofruktokinase (VII) + Glykogenspeicherung + Polyglukosan Phosphorylase-B-Kinase (VIII) + + Glykogenspeicherung subsarkolemmal Phosphoglyzerat-Kinase (IX) + Glykogenspeicherung diffus Phosphoglyzerat-Mutase (X) + Kaum Glykogenspeich., tubuläre Aggregate Laktat-Dehydrogenase (XI) + Normal Aldolase-A (XII) + Normal Beta-Enolase (XIII) + Glykogenspeicherung subsarkolemmal Phosphoglukomutase (XIV) + + Glykogenspeicherung diffus

8 Myopathien durch Defekte im Fettstoffwechsel Biochemischer Defekt Phänotyp Charakteristische Myohistologie Veränderungen Acyl-Carnitin- Spektrum Blut Carnitin-Palmitoyltransferase-II-Mangel Attacken Myoglobinurie C16:0- u. C18:1- Meist normal interiktal Carnitin erhöht Sehrlangkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel Attacken Myoglobinurie C14:1-Carnitin erhöht Meist normal interiktal Mangel trifunktionales Protein Attacken Myoglobinurie 3-hydroxy-C16- u. C18- Meist normal interiktal (Mangel langkettige 3-Hydroxyacyl-CoA- Acyl-Carnitin erhöht Dehydrogenase, langkettige 2-Enoyl-CoA-Hydratase, und langkettige 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase) Mittelkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel Attacken Myoglobinurie und C8-Carnitin erhöht Lipidspeicherung permanente Muskelschwäche Multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel Permanente Muskelschwäche Multiple Acyl-Carnitine Lipidspeicherung (Glutarazidurie Typ 2) erhöht (C4 C18:1) Primärer Carnitin-Mangel Permanente Muskelschwäche Carnitin vermindert Lipidspeicherung (Carnitin-Transporter-Defekt) Neutralfettspeicher-Erkrankung mit Ichthyosis Permanente Muskelschwäche Normal Ausgeprägte Lipidspeicherung Neutralfettspeicher-Erkrankung ohne Ichthyosis Permanente Muskelschwäche Normal Ausgeprägte Lipidspeicherung

9 Mitochondriale Myopathien Multisystemcharakter CPEO plus Schlaganfälle Epilepsie Ataxie Migräne Neuropathie Demenz Innenohrschwerhörigkeit Erbrechen Pseudoobstruktion Externe Ophthalmoplegie Retinopathie Optikusatrophie Glomerulosklerose Belastungsintoleranz Myalgien Extremitätenschwäche Kardiomyopathie Reizleitungsstörung Diabetes mellitus Kleinwuchs

10 Fahrradbelastungstest Mitochondriale Myopathie 6 Max. Werte [mmol/l] bei Gesunden: 3,1 Anderen Myopathien: 3,9 Lactat (mmol/l) 4 2 Sensitivität 70% Spezifität 92% (Hanisch et al. J Neurol 2006) 0 30 Watt Zeit (Minuten)

11 Metabolische Myopathien: Nicht-invasive Labordiagnostik Unterarmtest Fahrradtest Acylcarnitin-Profil Fehlender Normal Laktatanstieg Molekulargenetik McArdle Negativ Laktat anstieg Molekulargenetik Molekular- Genetik mtdna/ POLG1 Negativ Normal Spezifische Normal oder Veränderungen unspezifisch Negativ Muskelbiopsie

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