LAKTAT. Die Rolle des Skelettmuskels im Laktatstoffwechsel

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1 Die Rolle des Skelettmuskels im Laktatstoffwechsel Zur Bestimmung der Ausprägung der Ausdauerfähigkeiten werden häufig Blutlaktatwerte verwendet. Der Skelettmuskel ist der Ort mit der höchsten Laktatproduktion. Das Muskellaktat weist bei einer Belastung, die zum Beispiel 4 mmol/l Blutlaktat entspricht, 2,33-fach höhere Werte als das Blutlaktat auf (JACOBS und Kaiser 1982). Zwischen beiden Parametern besteht bei dieser Belastung ein Zusammenhang von r =.89. TESCH et al. (1982) finden im Stufentest einen Zusammenhang zwischen Blut- und Muskellaktat von r =.71. Die Zusammenhänge des Laktatstoffwechsels sind höchst komplex und sind ebenso wie ihre Bedeutung für die Beurteilung der Ausdauerfähigkeiten immer wieder kontrovers diskutiert worden (WEICKER 1994). Den aktuellen Stand der Forschung zu diesem Thema faßt ein Symposium in der Zeitschrift Medicine and Science in Sports and Exercises im Jahr The role of skeletal muscle in lactate exchange during exercise - zusammen. Hier werden fünf Themenschwerpunkte behandelt, in denen seit Beginn der Erforschung des Laktatstoffwechsels bis heute bedeutsame Erkenntniswechsel stattgefunden haben (GLADDEN 2000). 1. Dies ist zunächst die Ablösung der O 2 -Mangeltheorie, nach der eine unzureichende Sauerstoffversorgung auf muskulärer Ebene für die Laktatproduktion ursächlich sein sollte. Hier sind alternative Mechanismen zu nennen, wie zum Beispiel der Einfluß von Enzymen oder Hormonen. 2. Der Skelettmuskel wird nicht mehr allein als Ort der Laktatproduktion sondern auch der Laktatelimination gesehen. 3. Eine bedeutende Rolle kommt der Glykoneogenese aus Laktat zu, die unter anderem von der Faserzusammensetzung der Muskulatur abhängig ist. 4. Der Laktattransport über die Zellebene hinaus wird heute nicht mehr auf Diffusionsvorgänge zurückgeführt, sondern auf ein differenziertes Transportsystem auf Proteinbasis ( monokarboxylat-transporter ). 5. Insgesamt ist der Laktatstoffwechsel mit Laktatproduktion, -verteilung und -elimination ein komplexer Mechanismus, bei dem nicht nur die Muskulatur, sondern weitere Organe und Strukturen eine wichtige Rolle spielen, die in der Laktat Shuttle Theorie zusammengefaßt werden. Laktatproduktion Insgesamt stellen sich drei mögliche Ursachen für die Produktion von Laktat in der Skelettmuskulatur dar (SPRIET, Howlett und Heigenhauser 2000). Hier ist als älteste die O 2 -Mangel-Theorie zu nennen. Danach entsteht Laktat nur dann, wenn der Muskelzelle nicht genügend Sauerstoff zur Verfügung steht, um Pyruvat und freie Fettsäuren in den Mitochondrien zu oxidieren (HILL und Lupton 1923; KATZ und Sahlin 1988; KATZ und Sahlin 1990). Laktat wurde als Stoffwechselendprodukt gesehen, welches nur in Ruhe zu eliminieren ist. Auf dieser Theorie basieren zum Teil auch die später noch zu besprechenden Modelle der anaeroben Schwelle (BROOKS 2000). Als zweite Ursache wird die Trägheit der oxidativen Enzymsysteme genannt, die zu Beginn einer intensiven aeroben Belastung ( % VO 2 max) für einen Laktatanstieg sorgen. Diese Ursachen kommen vor allem beim Wechsel von Ruhe zu Belastung und von niedrigen zu höheren Belastungen zum tragen. 1

2 Abbildung 1: Schlüsselenzyme der Pyruvat- und Laktatproduktion (HK = Hexokinase, SS = Malat- Asparat-Shuttle-System, PHOS = Glykogen-Phosphorylase, weitere Abk. siehe Text) (SPRIET 2000, 757) LAKTAT Drittens gilt Laktat als notwendiges Nebenprodukt der Glykolyse, welches zwangsläufig aus Pyruvat entsteht, da die über die Laktatdehydrogenase (LDH) regulierte Reaktion einem Near-Equilibrium entspricht. Die Reaktion ist substratgesteuert je mehr NADH und Pyruvat anfallen, desto mehr Laktat entsteht. Die Faktoren, welche die Produktion dieser Substrate bei unterschiedlicher Beanspruchung regulieren, sind damit auch für die Laktatproduktion verantwortlich (SPRIET, Howlett und Heigenhauser 2000). Dies sind vor allem die Schlüsselenzyme der Glykolyse und die Pyruvatdehydrogenase (PDH) (Vgl. Abb. 1). Die glykolytischen Enzyme arbeiten in einem Non- Equilibrium. Sie sind nicht substratgesteuert, sondern werden letztlich vom ATP-Verbrauch aktiviert. SPRIET (2000) nennt als weiteren Faktor das Malat-Asparat- Shuttle-System. Dieses ist für die Oxidation von NADH zu NAD über den Transport von H + in das Mitochondrium verantwortlich (Vgl. Abb. 1). Laktat ist nach dieser Sichtweise eine Funktion der Arbeitsintensität. Mit steigender Belastung erhöht der zunehmende ATP-Bedarf die Glykolyserate. Übersteigt die anfallende NADH- und Pyruvatmenge die Kapazität der Pyruvatdehydrogenase und/oder des Malat-Asparat-Shuttles, entsteht Laktat. Damit ist letztendlich die Kapazität der Mitochondrien entscheidend für die Laktatproduktion (SPRIET, Howlett und Heigenhauser 2000). Damit kann Sauerstoff eine begrenzende Größe sein, sollte es zu einer wie auch immer verursachten Unterversorgung kommen. Laktatelimination Der Produktion gegenüber steht die Elimination bzw. der Verbrauch von Laktat. Traditionell nahm man an, daß diese nur in Ruhe und hauptsächlich im Herzen und in der Leber stattfinden würde. Der Muskel wurde früher in erster Linie als Laktatproduzent gesehen, gilt heute aber als einer der größten Verbraucher von Laktat (STANLEY et al. 1986; DONOVAN und Pagliassotti 1990; WEICKER 1994; GLADDEN 1985; GLADDEN 2000; BROOKS 2000). Eine Elimination findet auf zwei verschiedene Weisen statt. Zum einen kann Laktat mit Hilfe eines speziellen Isoenzyms - der Laktatdehydrogenase - wieder zu Pyruvat zurückverwandelt und danach dem oxidativen System zugeführt werden (WEICKER 1994), zum anderen wird Laktat über die Glykoneogenese in Glykogen transformiert (DONOVAN und Pagliassotti 2000). BROOKS (2000) gibt für die Elimination während Belastung durch Oxidation 75-80% und durch Glykoneogenese 20-25% an. Von der Elimination begrifflich zu unterscheiden ist die eigentliche Laktataufnahme durch den Muskel, die den Transportvorgang von Blut in die Muskelfaser bezeichnet. Diese wird jedoch von der Eliminationsfähigkeit der Muskelfaser bestimmt. Die Unterscheidung ist dennoch sinnvoll, da Laktat auch von derselben Muskelfaser eliminiert werden kann, in der es anfällt. In diesem Fall findet eine Elimination ohne Aufnahme statt. Folgende Faktoren begünstigen den Laktatverbrauch (WEICKER 1994; GLADDEN 2000): 2

3 Eine möglichst hohe Umsatzrate des oxidativen Systems ohne eigene Laktatproduktion in der Muskelfaser. Pyruvat wird dann bevorzugt aus Laktat anstatt aus Glykogen gewonnen. 1) Eine Durchblutung, die einen optimalen Laktat- und H + -Gradienten von Zytoplasma zum Blutplasma gewährleistet, indem sie die angehäuften Substrate abtransportiert. 2) Eine ausreichend hohe Laktatkonzentration im Blut. 3) Eine teilweise erhöhte H + -Konzentration in Zytoplasma, welche die zelleigene Laktatproduktion hemmt ohne dabei andere Funktionen zu beeinträchtigen. 4) Aerobes Ausdauertraining, welches sowohl die Laktatelimination als auch die -aufnahme verbessert. 5) Ein hoher Anteil Typ I- und Typ IIa-Muskelfasern. Diese sind sowohl was die Elimination als auch was die Aufnahme anbetrifft, besser ausgelegt, als Typ IIb-Fasern. Während in Ruhe alle Muskelfasertypen Laktat produzieren, wechseln sie mit steigender Blutlaktatkonzentration zur Laktataufnahme. Dies geschieht für Typ I- und Typ IIa-Muskelfasern bei niedrigeren Laktatkonzentrationen als für Typ IIb-Fasern. Typ I- und Typ IIa-Fasern verwerten Laktat im oxidativen System, was ungefähr 50% der gesamten Laktatelimination ausmacht. Die Typ IIb-Fasern schleusen Laktat in erster Linie in die Glykoneogenese ein und beteiligen sich so mit 40% an der gesamten Laktatverwertung (DONOVAN und Pagliassotti 2000). Laktat-Shuttle-Theorie Die Laktat-Shuttle-Theorie von BROOKS faßt die neuen Elemente in der Forschung zum Laktatstoffwechsel wie folgt zusammen: the shuttling of lactate through the interstitium and vasculature provides a significant carbon source for oxidation and gluconeogenesis during rest and exercise (BROOKS 2000). Laktat gilt als leicht zu transportierende Energiequelle auf Kohlenhydratbasis, die von den verschiedensten Organen produziert aber auch aufgenommen wird. Hierzu zählen neben dem aktiven und inaktiven Skelettmuskel das Herz, die Leber, das Blut und sogar die Haut. Laktat entsteht hauptsächlich in Fasern mit einem hohen glykolytischen Durchsatz (Typ IIb-Fasern) und wird in Fasern mit vornehmlich oxidativer Ausstattung verstoffwechselt (Vgl. Abb. 2). Es kann dabei direkt aus benachbarten Muskelzellen oder aus dem Blut aufgenommen werden, wohin es aus anderen Muskeln gelangt ist. Die Gründe für eine Laktatproduktion wurden bereits oben genannt. Es sei nochmals betont, daß ein O 2 -Mangel nicht zwangsläufig die Abbildung 2: Laktat-Shuttle-Modell (BROOKS 2000) Ursache sein muß aber dennoch eine Ursache sein kann. 3

4 In dieser Form besteht die Theorie bereits seit 15 Jahren (BROOKS 1986; BROOKS 1991). 1 Da in den letzten sieben Jahren neue Erkenntnisse bezüglich des Laktattransportes aufgekommen sind, findet sich diese Theorie nicht nur bestätigt, sondern auch weiterentwickelt. Der Laktattransport geschieht offensichtlich nicht durch Diffusion, wie man lange Zeit annahm, sondern durch ein spezielles Transportsystem (BONEN 2000). Dieses basiert auf Proteinen welche gentechnologisch sichtbar gemacht wurden - die sogenannten monocarboxylat-transporter (MCT). Es lassen sich sieben verschiedene Proteine beschreiben, von denen das MCT1 eine besondere Rolle spielt. Dieses findet sich vornehmlich in oxidativ ausgelegten Fasern des menschlichen Skelettmuskels und im Herzen und korreliert hoch mit Parametern des oxidativen Systems und mit der Laktataufnahme. Eine Zunahme der MCT1- Gehaltes führt zu einer verbesserten Transportfähigkeit für Laktat über die Zellmembran (BONEN et al. 1998). Intensives Ausdauertraining erhöht den Gehalt im Skelettmuskel, extensives Training den Gehalt im Herzen (BONEN 2000). Die Laktat-Shuttle-Theorie ergänzt BROOKS (2000) insoweit, daß sie jetzt eine intraund eine extrazelluläre Komponente enthält. Sowohl die Zell- als auch die Mitochondrienmembran sind danach mit MCT-Proteinen ausgestattet. Zusätzlich nimmt BROOKS eine im Mitochondrium lokalisierte Isoform der Laktatdehydrogenase an (mldh). Die ermöglich es dem Mitochondrium unabhängig von Enzymen aus dem Zytosol direkt Laktat aufzunehmen, was Versuche mit isolierten Mitochondrien bestätigt haben (HÄCKER und Reichert 1994). Dies erklärt die limitierende Funktion der Mitochondrien bei der Laktateliminierung: Mitochondrial respiration, not cell membrane lactate transport, reemerges as the key step in control of lactate homeostasis. (BROOKS 2000). Faktoren der Blutlaktatkonzentration Zusammenfassend lassen sich folgende Faktoren angeben, von denen die Blutlaktatkonzentration abhängig ist (WEICKER 1994): Laktatproduktion Muskuläre Laktataufnahme Vaskuläre Laktataufnahme Laktatelimination (oxidativ oder glykoneogenetisch). Diese Erkenntnisse sollte man bei der Beurteilung der Ausdauerfähigkeiten anhand der Blutlaktatkonzentration berücksichtigen. Während nach der O 2 -Mangeltheorie eine Absenkung der Laktatwerte bei gleicher Leistung auf eine verminderte Laktatproduktion infolge einer verbesserten Sauerstoffversorgung zurückgeführt wurde, wird dies heute zusätzlich mit einer verbesserten Laktataufnahme und elimination erklärt. Diese läßt sich durch aerobes Ausdauertraining deutlich steigern (DONOVAN und Pagliassotti 1990).. 1 Obwohl das Konzept schon lange bekannt sein sollte, haben die Inhalte im deutschsprachigen Raum bisher nur sehr zögerlich Einzug gehalten. Sie werden hauptsächlich von den Kritikern der Schwellentheorie akzeptiert (WEICKER 1994). 4

5 Literatur Jacobs, I. und Kaiser, P. Lactate in blood, mixed skeletal muscle, and FT or ST fibres during cycle exercise in man. in: Acta Physiol Scand.: 114, Clasing, D., Weicker, H., and Böning, D. Stellenwert der Laktatbestimmung in der Leistungsdiagnostik, Gustav Fischer: Stuttgart; Jena; New York Gladden, L. B. Muscle as a consumer of lactate. in: Medicine and Science in Sports and Exercise: 32, Spriet, L. L., Howlett, R. A. und Heigenhauser, G. F. An enzymatic approach to lactate production in human skeletal muscle during exercise. in: Medicine and Science in Sports and Exercise: 32, Hill, A. V. und Lupton, H. Muscular exercise, lactic acid and the supply and utilization of oxygen. 16, Katz, A. und Sahlin, K. Regulation of lactic acid production during exercise. in: Journal of Applied Physiology: 65, Pandorf, K. B. and Holloszy, Y. O. Exercise and Sport Sciences Reviews, Brooks, G. A. Intra- and extra-cellular lactate shuttles. in: Medicine and Science in Sports and Exercise: 32, Stanley, W., Gertz, E., Wisneski, J., Morris, D., Neese, R. und Brooks, G. A. Lactate metabolism in exercising human skeletal muscle: evidence for lactate extraction furing net lactate release. in: Journal of Applied Physiology: 60, Donovan, C. M. und Pagliassotti, M. J. Enhanced efficiency of lactate removal after endurance training. in: Journal of Applied Physiology: 68, Pandolf, K. B. Exercise in Sports and Sciences Reviews, Donovan, C. M. und Pagliassotti, M. J. Quantitative assessment of pathways for lactate disposal in skeletal muscle fiber types. in: Medicine and Science in Sports and Exercise: 32, Brooks, G. A. The lactate shuttle during exercise and recovery. in: Medicine and Science in Sports and Exercise: 18, Brooks, G. A. Current Concepts in Lactate Exchange. in: Medicine and Science in Sports and Exercise: 23, Bonen, A. Lactate transporters (MCT proteins) in heart and skeletal muscles. in: Medicine and Science in Sports and Exercise: 32, Bonen, A., McCullagh, K., Putman, C., Hultman, E., Jones, N. und Heigenhauser, G. Short-term training increases human muscle MCT1 and femoral venous lactate in ralation to muscle lactate. in: American Journal of Physiology: 274, Clasing, D., Weicker, H., and Böning, D. Stellenwert der Laktatbestimmung in der Leistungsdiagnosstik, Stuttgart; Jena; New York