Kardiale Beteiligungen bei Muskelerkrankungen. Zusammenfassung:

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1 Kardiale Beteiligungen bei Muskelerkrankungen Zusammenfassung: Muskelerkrankungen sind eine klinisch und genetisch sehr variable Krankheitsgruppe. Bei einem Teil der Patienten ist eine Beteiligung der kardialen Muskulatur bekannt, was häufig in der Praxis übersehen wird. Die Beteiligung der kardialen Muskulatur kann die Lebensqualität und Lebenserwartung gravierend beeinflussen. In einigen Fällen stehen die kardialen Veränderungen sogar im Vordergrund. Dies macht es notwendig, frühzeitig nach einer Herzbeteiligung zu suchen. Im Folgenden werden die häufigsten Muskelerkrankungen aufgeführt, bei denen es zu einer Beteiligung der Herzmuskulatur kommen kann. Muskeldystrophien Dystrophinopathien Dystrophienopathien liegen Mutationen im Dystrophien-Gen zugrunde, die Vererbung erfolgt X-chromosomal-rezessiv. Strukturell folgt ein Mangel oder eine starke Verminderung des Proteins Dystrophin. Dies äußert sich klinisch in einer Beteiligung sowohl der Skelett- als auch der kardialen Muskulatur. Die bekannteste und auch häufigste hereditäre Myopathie ist die Muskeldystrophie Duchenne (DMD). An kardialen Komplikationen sind Herzrhythmusstörungen sowie eine Kardiomyopathie beschrieben. Bei 90% der Erkrankten finden sich EKG-Veränderungen, ca % der Patienten mit DMD versterben an einer Herzinsuffizienz oder einem plötzlichem Herztod (4). In der Echokardiographie finden sich linksventrikuläre Wandbewegungsstörungen und eine Dilatation (12). Klinisch muss die Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) u.a. durch einen späteren Beginn, eine geringere Inzidenz und Prävalenz sowie einen gutartigeren Verlauf von der DMD differenziert werden. Eine kardiale Beteiligung tritt allerdings vor allem in späteren Krankheitsstadien auf. So wurden bei Patienten mit BMD in 71% EKG-Veränderungen, in 33% eine dilatative Kardiomyopathie und in 22% pathologische Befunde in der Echokardiographie gefunden (10). Es besteht allerdings bei beiden Erkrankungen keine Korrelation zwischen der Beteiligung der Skelett- und kardialen Muskulatur, was die Notwendigkeit regelmäßiger kardialer Untersuchungen notwendig macht. Überträgerinnen von DMD und BMD entwickeln nur in Ausnahmefällen eine Beteiligung der Skelettmuskulatur, aber 60% zeigen oben genannte kardiale Veränderungen als einziges Krankheitsbild (11). 1

2 Kernhüllenmyopathien Ursache der Kernhüllenmyopathien sind strukturelle Defekte der Proteine der Zellkernwand. Die häufigsten Formen sind Erkrankungen durch Mutationen im Emerin-Gen auf Chromosom Xq28 als Emery-Dreifuss Muskeldystrophie (ED-MD) bezeichnet und die Mutationen im Chromosom 1q11-1q13 mit autosomal-dominantem Erbgang als Hauptmann-Tannhäuser Muskeldystrophie (HT-MD) bezeichnet. Eine kardiale Beteiligung findet sich vor allem bei der ED-MD mit schweren Herzrhythmus- und Reizleitungsstörungen (Sinusbradykardie, verlängerte PQ-Zeit, AV-Blockbilder) sowie einer dilatative Kardiomyopathie (5). Daraus folgt die Gefahr des plötzlichen Herztodes, deshalb ist die frühzeitige Versorgung mit einem Pacemaker indiziert (6). Die HT-MD verläuft häufig milder, ist aber durch eine kardiale Mitbeteiligung gekennzeichnet. Diese steht häufig im Vordergrund, sie kann aber auch das einzige Symptom sein. Im zweiten bis vierten Lebensjahrzehnt lassen sich dann Herzrhythmusstörungen sowie eine dilatative oder restriktive Kardiomyopathie nachweisen (1). Weiterhin gilt es die Gliedergürteldystrophie mit Lamin-A/C-Mangel (LGMD1B) zu differenzieren. Diese ist allelisch zur HT-MD und ist durch das Fehlen von Kontrakturen gekennzeichnet. Sie wird wegen des betroffenen Genproduktes zu den Kernhüllenmyopathien gezählt, klinisch allerdings unter den Gliedergürteldystrophien klassifiziert. Es lassen sich auch hier kardiale Beteiligungen in Form von Arrhythmien und Kardiomyopathien finden (25). Selten können auch andere Mutationen im Lamin-A/C-Gen zu einer isolierten kardialen Beteiligung mit einer dilatativen Kardiomyopathie und AV-Block führen (6). Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp Klinisch sind Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp durch Paresen und Atrophien der Becken- und/oder Schultergürtelmuskulatur gekennzeichnet. Es werden bislang 15 Subtypen unterschieden, die eine große Variabilität hinsichtlich Manifestationsalter, Verlauf, Begleitsymptomatik und Prognose aufweisen. Die Vererbungsmodi sind entweder autosomaldominant oder autosomal-rezessiv. Vor zehn Jahren, als bis dahin erst wenige Formen definiert waren, erfolgte eine Untersuchung zur Frage einer kardialen Beteiligung bei Patienten mit einer Muskeldystrophie vom Gliedergürteltyp. Dabei fanden sich bei den rezessiv vererbten Formen bei 14 von 38 Patienten und bei den sporadischen Fällen bei 17 von 33 Patienten EKG-Veränderungen in Form von ST-Streckenveränderungen sowie bei den

3 autosomal-dominanten bei 6 von 15 Patienten AV-Blockierungen vom Grad I-III. Eine dilatative Kardiomyopathie war bei einem der rezessiv vererbten sowie zwei der sporadischen Fälle nachweisbar (27). Die relativ häufige Muskeldystrophie vom Gliedergürteltyp mit Fukutin-related-protein-Mangel (LGMD2I) ist durch Arrhythmien, linksventrikuläre Insuffizienzen bis zur dilatativen Kardiomyopathie gekennzeichnet. Die kardiale Beteiligung kann auch das Hauptsymptom dieser Muskelerkrankung sein (8, 23). Bei Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp mit Myotilin-Mangel (LGMD1A) ist bislang keine kardiale Beteiligung nachgewiesen worden. Bei der myofibrillären Myopathie mit Myotilin-Mangel zeigte die Hälfte der Patienten eine Kardiomyopathie (24). Zusätzlich ist die seltene familiäre dilatative Kardiomyopathie mit kardialer Überleitungsstörung und Muskeldystrophie zu nennen. Die zugrunde liegende Mutation ist auf Gen 6q23 lokalisiert und wird auch als LGMD1D bezeichnet (18). Bei den Muskeldystrophien vom Gliedergürteltyp mit Sarkoglykan-Mangel (LGMD2C, LGMD2D, LGMD2E, LGMD2F) werden Herzrhythmusstörungen und eine dilatative Kardiomyopathie bei ungefähr zwei Drittel der Patienten beschrieben (22). Bei der Muskeldystrophie vom Gliedergürteltyp mit Telethoninmangel (LGMD2G) lassen sich bei 50% der Patienten kardiale Symptome finden (28). Distale Myopathien Diese Gruppe von seltenen Muskelerkrankungen ist durch eine Muskelschwäche der distalen Muskulatur sowohl im Bereich der Unterschenkel und Füße und/ oder der Unterarme und Hände charakterisiert. Bei der distalen Myopathie mit spätem Krankheitsbeginn (Marksberry- Griggs) sind Kardiomyopathien und Reizleitungsstörungen berichtet worden (17). Weiterhin sind bei der Distalen Myopathie mit Mutationen im Desmin-Gen Reizleitungsstörungen (AV- Block) sowie eine dilatative Kardiomyopathie nachgewiesen worden. Bei der Distalen Myopathie mit rimmed vacuoles (GNE) zeigte sich bei 18% der Betroffenen eine kardiale Beteiligung mit oftmals plötzlichem Herztod. Kongenitale Muskeldystrophien Kongenitale Muskeldystrophien sind Erkrankungen, die sich bereits bei der Geburt oder in den ersten Lebensmonaten manifestieren und klinisch durch eine muskuläre Hypotonie mit progredienten körperlichen Beeinträchtigungen gekennzeichnet sind. Bedeutend ist dabei die 3

4 Kongenitale Muskeldystrophie mit Laminin-α2-(MEROSIN)-Mangel, bei der eine dilatative Kardiomyopathie auftritt (13). Fast ausschließlich in Japan kommt die Kongenitale Muskeldystrophien vom Typ Fukuyama mit einer dilatativen Kardiomyopathie vor, diese beruht auf einer Mutation im Fukutin-Gen mit einer Defizienz des α-dystroglykan. Andere Muskeldystrophien Die häufige fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) ist durch eine langsam progrediente Muskelschwäche im Bereich der Gesichts-, Schultergürtel- und anterioren Unterschenkelmuskulatur gekennzeichnet. Die Diagnose kann molekulargenetisch durch den Nachweis einer reduzierten Länge der EcoRI-Fragmente erfolgen. Eine kardiale Beteiligung findet sich selten in Form von Reizleitungsstörungen oder einer dilatativen Kardiomyopathie (7, 25). Die seltene Bethlem-Myopathie ist auf Mutationen im Kollagen-Gen (Chromosom 21q22, 2q37) zurückzuführen. Diese Erkrankungen manifestieren sich mit einem Gliedergürtelsyndrom mit Kontrakturen und im Bereich des Herzens mit EKG- Veränderungen sowie in seltenen Fällen mit einer hypertrophen Kardiomyopathie (3). Myotone Myopathien Die myotone Dystrophie Curschmann-Steinert (DM1) ist klinisch durch eine Myotonie, faziozervikodistale Paresen und Atrophien gekennzeichnet. Häufig zeigt sich ein infantiler oder juveniler Erkrankungsbeginn mit einer vielschichtigen systemischen Beteiligung, u.a. mit einer Katarakt, Hodenatrophie, Stirnglatze sowie einer Störung der glatten Muskulatur. Eine kardiale Beteiligung lässt sich in der Spätphase der Erkrankung bei 90% der Patienten in Form von EKG-Veränderungen (Arrhythmien, AV-Block I-III) nachweisen. Kardiale Komplikationen sind mit 30% die häufigste Todesursache. Bei kongenital Erkrankten kann sich eine Kardiomyopathie manifestieren (7,8). Die Diagnose kann durch den Nachweis der CTG-Repeat-Expansion auf Chromosom 19p13.3 erfolgen. Die proximale myotone Myopathie PROMM (DM2) wird autosomal-dominant vererbt. Es zeigen sich klinisch eine Myotonie, eine Muskelschwäche der proximalen Muskulatur mit Betonung der Beine und eine Katarakt. Eine kardiale Beteiligung ist in Form von Arrhythmien und Reizleitungsstörungen beschrieben worden. Die Diagnose wird durch die Bestimmung der CCTG-Repeat-Expansion auf Chromosom 3 gestellt.

5 Myopathien mit Strukturbesonderheiten Myopathien mit Strukturbesonderheiten sind Muskelerkrankungen mit perinatalem oder juvenilem Beginn und milden proximale Paresen, welche durch strukturelle Veränderungen der Muskelfaser charakterisiert sind. Die Central-Core-Myopathie (CCD) beruht auf einer Mutation des Ryanodin-Rezeptors (RYR1). Dabei lassen sich myohistologisch umschriebene rundliche Läsionen ( Cores ) nachweisen. Die kardiale Beteiligung kann sich als Mitralklappenprolaps, Arrhythmie und Kardiomyopathie manifestieren. Cores wurden auch bei Mutationen des β-myosin-gens (MYH7) auf Chromosom 14 bei der familiären hypertrophischen Kardiomyopathie gefunden. Die Nemaline-Myopathien sind häufige kongenitale Myopathien (Inzidenz 2/ ), die auf Mutationen von Proteinen des Sarkomers (α-tropomyosin, α-actin) beruhen. Klinisch zeigen sich eine Muskelhypotonie, respiratorische Insuffizienz sowie ein Gliedergürtelsyndrom mit einer großen Variabilität des Erkrankungsbeginns. Am Herzen können Myokardverdickungen, Herzfehler und eine dilatative Kardiomyopathie auftreten. Der Begriff myofibrilläre Myopathie (MFM) beschreibt eine Gruppe von Muskelerkrankungen mit unterschiedlichen Geno- und Phänotypen. Verbindende Elemente sind dabei die in der Histologie und Elektronenmikroskopie nachweisbaren strukturellen Veränderungen der Muskulatur mit einer Destruktion der Myofibrillen und einer Ansammlung von Proteinen des Sarkomers. Die ZASP-Myopathie (Z-Band alternatively spliced PDZ-motif containing proteine) imponiert klinisch als eine distale Myopathie. Bei einem Teil dieser Patienten sind eine Kardiomyopathie, KHK und Herzrhythmusstörungen beschrieben worden (9). Weiterhin ist bei der Filamin-Myopathie mit einer Mutation im Filamin C-Gen (FNLC) mit proximalen Myopathie, respiratorischer Insuffizienz sowie kardialer Beteiligung mit Reizleitungsstörungen sowie einer Kardiomyopathie (15) beschrieben. Weitere Formen mit einer begleitenden kardialen Beteiligung sind die MFM mit α-β-crystalin- Mangel, MFM mit Myotilin-Mangel, MFM mit Telethonin-Mangel sowie die MFM mit Titin-Mangel. Metabolische Myopathien Die Metabolischen Myopathien haben ihre Ursache in einer genetisch determinierten Störung des muskulären Stoffwechsels. Biochemisch können dabei der Glukosestoffwechsel 5

6 (Störungen der Glykolyse sowie des extralysosomalen und lysosomalen Glykogenabbaus), der Lipidstoffwechselstörungen (Fettsäuretransport in die Mitochondrien und Fettsäure- Oxidation) sowie die oxidative Phosphorylierung der Atmungskette betroffen sein. Bei den Patienten lassen sich häufig belastungsabhängige Symptome, wie Myalgien, Paresen, Krampi, Kontrakturen oder eine verminderte Leistungsfähigkeit nachweisen. Bei einem Teil der metabolischen Myopathien ist eine kardiale Beteiligung bekannt. Die möglichen kardialen Beteiligungen bei Glykogenspeicher-Myopathien sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Metabolische Myopathien aufgrund von Defekten im Fettsäurestoffwechsel und einer kardialen Beteiligung sind der muskuläre Carnitin-Mangel mit einer proximalen Myopathie. Bei 25% der Patienten findet sich eine Kardiomyopathie. Mitochondriale Myopathien Diese Erkrankungsgruppe beruht auf Defekten der oxidativen Phosphorylierung, welche zu Störungen der Funktionen der Mitochondrien führen. Die Mitochondrien besitzen eine eigene, ringförmige DNA (mtdna). Die heute bekannten Mitochondriopathien beruhen auf Mutationen dieser mtdna. Das klinische Bild ist heterogen, bei einem Teil der Patienten ist eine kardiale Beteiligung bekannt. Die häufigste Form ist die chronisch-progressive-externe Ophthalmoplegie (CPEO) mit Ptosis, Ophthalmoparese, atypischer Pigmentdegeneration der Retina und Reizleitungsstörungen bis zum kompletten AV-Block (14, 21). Jeder fünfte Patient mit CPEO verstirbt an kardialen Symptomen. Dies macht die rechtzeitige Implantation eines Pacemakers notwendig. An genetische Veränderungen lassen sich bei der CPEO singuläre Deletionen bei sporadischen Formen, bei autosomal dominanten oder rezessiven Formen multiple Deletionen sowie maternal vererbte Punktmutationen nachweisen. Bei der Myoklonus-Epilepsie mit Ragged-Red-Fasern (MERRF) sind dilatative und hypertrophische Kardiomyopathien beschrieben. Molekulargenetisch lässt sich bei einem Großteil der Patienten eine Punktmutation der mtdna an Nucleotidposition 8344 im trna-gen für Lysin finden. Die Linksherzhypertrophie bis zur dilatativen und hypertrophen Kardiomyopathie ist häufiges Begleitsymptom der Mitochondrialen Enzephalopathie mit Laktatazidose und Schlaganfall-ähnlichen Episoden (MELAS) (16). Molekulargenetisch findet sich bei 80% der Patienten die Mutation 3243 A à G. Seltener zeigen sich kardiale Symptome mit Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen bei der Leberschen hereditären Optikus- Neuropathie (LHON).

7 Erworbene Muskelerkrankungen Myositiden Die Polymyositis (PM) sowie die Dermatomyositis (DM) sind entzündliche Erkrankungen mit autoimmuner Genese. Klinisch findet sich bei den Patienten proximal-betonte symmetrische Paresen und Myalgien, bei der DM zusätzlich ein Gesichtserythem. Im Routinelabor findet sich vor allem eine erhöhte Creatinkinase. Begleitend können Kollagenosen und Malignome auftreten. Bei einem Großteil der Patienten findet sich, z.t. auch subklinisch, eine kardiale Beteiligung mit Reizleitungsstörungen, Tachyarrhythmien und einer dilatativen Kardiomyopathie (2). Fazit: Muskelerkrankungen können klinisch und subklinisch eine kardiale Beteiligung zeigen. Diese können für den Patienten schwerwiegende Auswirkungen haben. In der Praxis sollten deshalb regelmäßig, am besten jährlich, kardiologische Verlaufskontrollen mit 12-Kanal-EKG, Langzeit-EKG und Echokardiographie erfolgen. Bei Unklarheiten über den klinischen Verlauf sollte ein Neurologe oder Nervenarzt kontaktiert werden. Korrespondenzadresse: Torsten Kraya Klinik und Poliklinik für Neurologie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Ernst-Grube-Str Halle torsten.kraya (at) medizin.uni-halle.de 7