Mitochondriale Erkrankungen

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1 Allgemeine Einführung Mitochondriale Erkrankungen Mitochondriopathien sind klinisch, biochemisch und genetisch heterogene Erkrankungen, die auf Störungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels beruhen. Neben Defekten der oxidativen Phosphorylierung bilden Störungen des Fettsäureabbaus die Hauptursache dieser Erkrankungsgruppe. Ein Charakteristikum der Mitochondriopathien ist das Auftreten von multiplen Symptomen verschiedener Organsysteme, wobei sich ein bevorzugter Befall von Geweben mit hohem Energiestoffwechsel (Gehirn, Skelettmuskel, Herzmuskel, Retina) zeigt. In Analogie zu der Variabilität der klinischen Symptome weisen Mitochondriopathien ein heterogenes Spektrum bezüglich Manifestationsalter, Progressionsgeschwindigkeit und Prognose auf. Der überwiegende Teil der Mitochondriopathien ist genetisch determiniert. Sporadische Erkrankungsfälle sind zahlenmäßig häufiger anzutreffen als Patienten mit maternalen und autosomalen Erbgängen. Die Vielschichtigkeit der klinischen Präsentationen und Ursachen verdeutlicht die Schwierigkeiten hinsichtlich einer nach allen Seiten befriedigenden klinischen, biochemischen und genetischen Klassifikation und Gruppierung mitochondrialer Erkrankungen. Neben generellen Ausführungen zur Klinik, Diagnostik und Therapie bei Mitochondriopathien wurde für die hier erstellte Leitlinie eine gezielte Auswahl der wichtigsten mitochondrialen Krankheitsbilder des Erwachsenenalters getroffen, die in den Kapiteln zu Störungen der oxidativen Phosphorylierung und des Fettsäureabbaus dargestellt werden. Übersichtsartikel: Genotyp/Phänotyp mitochondrialer Erkrankungen: (Howell, 1999; Morgan- Hughes, Hanna, 1999) Störungen der oxidativen Phosphorylierung Biochemische und genetische Grundlagen Eukaryontische Zellen gewährleisten ihre Energieversorgung vornehmlich durch die Atmungskettenphosphorylierung, die einen Prozess der Kopplung von Zellatmung und Phosphorylierung von ADP zu ATP darstellt. Die Atmungskette ist in der inneren Membran der Mitochondrien lokalisiert und besteht aus fünf hintereinander geschalteten Multienzymkomplexen. Das Prinzip der oxidativen Phosphorylierung besteht in einem schrittweisen Transport von Wasserstoff und Elektronen über die Enzymkomplexe I V der Atmungskette mit Bildung eines Protonengradienten, der für die Synthese von ATP aus ADP und organischem Phosphat verwendet wird. Die Funktionsfähigkeit dieses Multienzym- und Protonentransportsystems ist an die strukturelle und funktionelle Integrität seiner nukleär und mitochondrial kodierten Untereinheiten gebunden. Als morphologisches Korrelat der mitochondrialen Funktionsstörung lassen sich bei einem Teil der Erkrankungen charakteristische Befunde in der Skelettmuskelbiopsie darstellen. Typisch ist hier der Nachweis von sog. ragged red Fasern, die durch eine abnorme Proliferation von Mitochondrien entstehen, sowie die Darstellung COX-negativer Fasern, die durch eine Enzymaktivitätsminderung von Komplex IV bedingt sind. Hingegen lassen sich isolierte, bzw. kombinierte Störungen von Komplex I, II und III in der histochemischen Analyse nicht darstellen. Hieraus abgeleitet kommt der biochemischen Analytik von Skelettmuskelgewebe eine zentrale Bedeutung in der Diagnostik von Störungen der oxidativen Phosphorylierung zu. Eukaryontische Zellen enthalten je nach Gewebtyp eine variable Anzahl von Mitochondrien, die jeweils Träger eines eigenen mitochondrialen Genoms sind. Im Gegensatz zum nukleären Genom liegt das mitochondriale Genom in einer hohen Kopienzahl in jeder Zelle vor. Die mitochondriale DNA (mtdna) besteht aus einem zirkulären DNA-Ring mit Seite 1 von 20

2 Basenpaaren und kodiert für 13 Proteine der Atmungskette, 2 rrnas und 22 trnas. Die übrigen Bestandteile der Mitochondrien werden von nukleären Genen kodiert. Eine wesentliche Besonderheit des mitochondrialen Genoms ist sein maternaler Vererbungsmodus. Bei der Verschmelzung von Oozyte und Spermium stammen alle Mitochondrien von der mütterlichen Seite, da der Mitochondrien enthaltende Schwanzteil der Samenzellen nicht in die Eizelle eindringt. Bei der weiteren Zellteilung erfolgt eine zufallsmäßige Verteilung der Mitochondrienpopulation auf die Tochterzellen (replikative Segregation). Werden mutierte mtdna-moleküle bei der Befruchtung weitergegeben, so liegt bereits in der befruchteten Eizelle eine Mischpopulation (Heteroplasmie) von normaler und mutierter mtdna vor. Bei weiteren Zellteilungen erfolgt dann eine zufällige Verteilung der mutierten mtdna, so dass es in manchen Geweben sowohl zu einer Vermehrung als auch zu einer Abnahme der mutierten mtdna kommen kann. Überschreitet der Anteil von mutierter mtdna einen gewissen Prozentsatz (Schwellenhypothese), kommt es zu einem kritischen Abfall in der ATP-Produktion mit konsekutivem Energiemangelsyndrom der Zelle und Auftreten von klinischen Symptomen. In Bezug auf das mitochondriale Genom wurden verschiedene Mutationstypen (Deletionen, Depletion, Duplikation, Insertion und Punktmutationen) beschrieben. Als häufigste Mutationstypen lassen sich hierbei maternal vererbte Punktmutationen in mitochondrialen trna-genen sowie singuläre, fast ausschließlich sporadisch vorkommende Deletionsmutationen nachweisen. Der Nachweis von größeren mtdna-deletionen gelingt mittels Southern blot Analysen; die häufigsten mtdna- Punktmutationen werden in der Routinediagnostik mittels PCR Verfahren nachgewiesen. Der Nachweis von Deletionen gelingt aus Skelettmuskel-DNA; auch für die Suche nach mitochondrialen Punktmutationen eignet sich Skelettmuskel-DNA besser als Leukozyten- DNA. Die Identifikation von seltenen oder neuen mtdna Mutationen gelingt nur über eine kostspielige Gesamtsequenzierung des mitochondrialen Genoms. Die überwiegende Zahl der nukleär vermittelten Erkrankungen ist derzeit einer genetischen Routinediagnostik nicht zugänglich. Übersichtsartikel: Störungen der oxidativen Phosphorylierung: (Schapira, 1998; Wallace, 1992) Übersichtsartikel: Genetik mitochondrialer Erkrankungen: (Di Mauro, Schon, 2001; Shoubridge 2001) Übersichtsartikel: Diagnostik mitochondrialer Erkrankungen: (DiMauro et al., 2001; Schoffner, 2000; Reichman & DiMauro, 1998) Mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktat-Azidose und schlaganfallähnliche Symptome (MELAS) Die klassische Befundkonstellation beim MELAS-Syndrom ist das wiederholte Auftreten von schlaganfallähnlichen Episoden vor dem 40. Lebensjahr, der muskelbioptische Nachweis einer mitochondrialen Myopathie mit ragged red Fasern sowie der laborchemische Nachweis einer Laktatazidose im Blut. Die mitochondriale Enzephalopathie kann sich weiterhin durch Migräne-artige Kopfschmerzen mit Erbrechen, passagere Bewußseinsstörungen, epileptische Anfälle, mentale Retardierung bzw. Demenzentwicklung manifestieren. Sehstörungen im Sinne einer kortikalen Blindheit oder Hemianopie sind häufig die ersten fokal neurologischen Ausfälle im Rahmen der schlaganfallähnlichen Episoden. Die Myopathie ist klinisch durch eine proximale Muskelschwäche und Belastungsintoleranz charakterisiert. Weitere typische Nebensymptome sind sensorineurale Schwerhörigkeit, Pigmentdegeneration der Retina, Kardiomyopathie und Diabetes mellitus. Das klassiche MELAS-Syndrom manifestiert sich typischerweise in der ersten bis zweiten Lebensdekade. Spätmanifestationen wurden jedoch bis zum 40. Lebensjahr beschrieben. Das MELAS-Syndrom wird durch Mutationen des mitochondrialen Genoms verursacht, wobei die große Mehrzahl der Erkrankungsfälle einen maternalen Erbgang aufweist. Bei mehr als 80% der Erkrankungsfälle läßt sich eine Seite 2 von 20

3 heteroplasmische A>G trna Leu(UUR) Punktmutation an Position 3243 der mitochondrialen DNA nachweisen. Die übrigen Erkrankungsfälle sind mehrheitlich durch seltenere Punktmutationen in trna Genen vorwiegend für Leucin (UUR), aber auch in anderen trna Genen bedingt. Diagnostik Notwendig Neurologischer Status Familienanamnese (maternaler Erbgang? oligosymptomatische Familienmitglieder?) Basislabor, zusätzlich CK, CK-MB, LDH, HbA1c, Ruhe-Lactat im Serum Fahrrad-Belastungstest (pathologischer Lactatanstieg?) Lumbalpunktion (Lactaterhöhung? Eiweißerhöhung?) Elektromyographie (myopathisches Muster?) Muskelbiopsie - Histologische und histochemische Analytik (ragged red Fasern? Cytochrom C- Oxidase negative Fasern?) - Biochemische Analytik (Atmungskettendysfunktion mit Komplex I und Komplex IV Defizienz? Bei schweren Fällen auch I, III und IV-Defizienz!) CCT / MRT Schädel (Basalganglienverkalkung? Atrophie? fokale Substanzdefekte? akute fokale Ischämiezeichen?) Molekulargenetische Diagnostik zum Nachweis der häufigsten mtdna-mutationen - A3243G - T3271C - DNA-Analyse vorzugsweise aus Skelettmuskel-DNA - bei negativem Befund: Testung weiterer trna-gene der mitochondrialen DNA mittels Mutationsscreening (z.b. SSCP oder dhplc-methodik mit anschließender Sequenzierung) Im Einzelfall erforderlich EEG, 24 Std.-EEG (Epilepsie-typische Potentiale?) Neuropsychologische Testung (Demenz?) Ophthalmologische Untersuchung mit Fundoskopie (Pigmentdegeneration der Retina?) Audiometrie (sensorineurale Schwerhörigkeit?) Kadiologische Untersuchung mit EKG, 24-Std.-EKG, Herzultraschall(Kardiomyopathie? Reizleitungsstörung?) Therapie Alkoholkarenz Bei epileptischen Anfällen: Gabapentin / Carbamazepin Verordnung von Sehhilfen, Gehhilfen, Hörgeräten (ggf. Cochlea Implantat) Ggf. Behandlung eines Diabetes mellitus Weitere generelle Aspekte zur Beratung und medikamentösen Therapie (siehe Seite 18) Seite 3 von 20

4 Ambulant / Stationär Zur Erstdiagnose stationäre Untersuchung erforderlich Bei schlaganfallähnlichen Episoden, metabolischer Entgleisung oder Manifestation von kardialen Problemen stationäre Behandlung je nach klinischem Zustand und medizinischer Notwendigkeit Myoklonus Epilepsie mit Ragged Red Fasern (MERRF) Die namensgebende Befundkonstellation für das MERRF-Syndrom ist das Vorhandensein einer Myoklonus Epilepsie (Myoklonien, fokale und generalisierte Anfälle) sowie der Nachweis von ragged red Fasern in der Muskelbiopsie. Weitere typische Befunde sind sensorineurale Schwerhörigkeit, Polyneuropathie, Kleinwuchs, Opticusatrophie, cerebelläre Ataxie, Demenzentwicklung und kutane Lipome. Das maternal vererbte MERRF-Syndrom manifestiert sich typischerweise in der zweiten Lebensdekade und zeigt interindividuell eine hohe Variabilität in Bezug auf die Schwere der Erkrankung. Ferner wurden Patienten mit überlappenden Symptomen von MERRF und MELAS-Syndrom beschrieben. Das MERRF- Syndrom wird durch Mutationen des mitochondrialen Genoms verursacht. In der überwiegenden Mehrzahl der Erkrankungsfälle liegt eine heteroplasmische trna Lys A>G Punktmutation an Position 8344 der mitochondrialen DNA vor. Neben weiteren MERRFassoziierten Punktmutationen im trna Lys Gen (z.b. T8356C; G8363A) wurden auch homoplasmische und heteroplasmische Punktmutationen im trna Ser(UCN) Gen beschrieben, die zu einem gemischten MERRF / MELAS Phänotyp führen. Diagnostik Notwendig Neurologischer Status Familienanamnese (maternaler Erbgang? oligosymptomatische Familienmitglieder?) Basislabor, zusätzlich CK, CK-MB, LDH, HbA1c, Ruhe-Lactat im Serum Fahrrad-Belastungstest (pathologischer Lactatanstieg?) EEG, 24 Std.-EEG (Epilepsie-typische Potentiale?) Elektromyographie (myopathisches Muster?) Neurographie (PNP?) Muskelbiopsie - Histologische und histochemische Analytik (ragged red Fasern? Cytochrom C- Oxidase negative Fasern?) - Biochemische Analytik (Atmungskettendysfunktion mit Komplex I und Komplex IV Defizienz? Bei schweren Fällen auch I, III und IV-Defizienz!) CCT / MRT Schädel (Atrophie?) Molekulargenetische Diagnostik zum Nachweis der folgenden mtdna-mutationen - A8344G - T8356G - Analyse vorzugsweise aus Skelettmuskel-DNA - bei negativem Befund: erweitertes Mutationsscreening (z.b. SSCP oder dhplc- Methodik mit anschließender Sequenzierung) Seite 4 von 20

5 Im Einzelfall erforderlich Ophthamologischer Status mit Fundoskopie (Opticusatrophie?) Neuropsychologische Testung (dementielle Entwicklung?) Audiometrie (sensorineurale Schwerhörigkeit?) Therapie Antiepileptische Medikation vorzugsweise mit Levetiracetam Piracetam, Topiramat Ggf. Verordnung von Sehhilfen/ Hörgeräten Alkohokarenz Weitere generelle Aspekte zur Beratung und medikamentösen Therapie (siehe Seite 18) Ambulant / Stationär Zur Erstdiagnose stationäre Untersuchung erforderlich Stationäre Behandlung bei generalisierten Anfällen, Anfallshäufung oder metabolischer Entgleisung Mitochondriale Neurogastrointestinale Enzephalopathie (MNGIE) Die Mitochondriale Neurogastrointestinale Enzephalopathie (MNGIE), die im angloamerikanischen Sprachraum unter dem Begriff Myoneurogastrointestinal Encephalomyopathy geführt wird, ist durch eine bei allen Patienten anzutreffende Befundkonstellation aus viszeraler Neuropathie, externer Ophthalmoplegie mit Ptosis und Leukenzephalopathie gekennzeichnet. Die viszerale Neuropathie ist durch wechselnde Phasen mit chronischen Diarrhoen, Obstipation, intestinaler Pseudoobstruktion und Gastroparese charakterisiert, die zu starken Gewichtsabnahmen und schließlich Kachexie führt. Typische Begleitsymptome sind ferner das Vorliegen einer sensomotorischen, vorwiegend axonalen Neuropathie, Schwerhörigkeit, Retinadegeneration sowie Kleinwuchs. Im MRT des Gehirns zeigt sich bei allen Patienten eine diffuse Signalanhebung der Marklager in den T2-gewichteten Sequenzen. Eine dementielle Entwicklung ist hingegen selten. MNGIE manifestiert sich bei mehr als ¾ aller Patienten in der ersten und zweiten Lebensdekade. Die Erkrankung wird autosomalrezessiv vererbt und beruht auf Mutationen im Thymidin Phosphorylase (TP) Gen auf Chromosom 22q13.32-qter. TP katalysiert die reversible Umwandlung von Thymidin in Thymin und Desoxyribose 1-Phosphat. Abgeleitet von der Beobachtung, dass MNGIE Patienten eine Depletion bzw. multiple Deletionen der mitochondrialen DNA aufweisen, wurde die Hypothese abgeleitet, daß TP-bedingte Störungen im Thymidin-Metabolismus einen direkten Einfluss auf die Replikation oder Stabilität des mitochondrialen Genoms haben. Diagnostik Notwendig Neurologischer Status Gastoenterologischer Status mit Gastro-, Duodeno- & Koloskopie Familienanamnese (autosomal rezessiver Erbgang?) Basislabor, zusätzlich CK, CK-MB, LDH, HbA1c, Ruhe-Lactat im Serum, Thymidin- Spiegel im Serum (, Größenordnung Faktor 20) Seite 5 von 20

6 Biochemie (TP Aktivität in Leukozyten < 5 %) Lumbalpunktion (Eiweißerhöhung?) Neurographie (sensomotorische Neuropathie?) Elektromyographie (myopathisches Muster?) MRT Schädel (Leukenzephalopathie?) Muskelbiopsie - Histologische und histochemische Analytik (ragged red Fasern? Cytochrom C- Oxidase negative Fasern?) - Biochemische Analytik (Atmungskettendysfunktion mit Komplex I und Komplex IV Defizienz?) Molekulargenetische Diagnostik - Southern Blot Analyse von Skelettmuskel-DNA (multiple mtdna-deletionen? mtdna-depletion?) - Bevor eine molekulargenetische Untersuchung des TP-Gens erfolgt, sollte die TP- Aktivität in Heparinblut untersucht werden (z.b. bei Prof. Hirano, Columbia University, New York) Im Einzelfall erforderlich Ophthamologischer Status mit Fundoskopie (Retinadegeneration?) Audiometrie (sensorineurale Schwerhörigkeit?) Therapie Ausreichende Flüssigkeits- und Kalorienzufuhr sichern Medikamentöse Intervention bei schweren Diarrhoen oder ausgeprägter Obstipation Weitere generelle Aspekte zur Beratung und medikamentösen Therapie (siehe Seite 18) Ambulant / Stationär Zur Erstdiagnose stationäre Untersuchung erforderlich Stationäre Behandlung bei schweren Diarrhoen, metabolischer Entgleisung oder Kachexie Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa (NARP) Namensgebend für dieses sehr seltene mitochondriale Krankheitsbild ist die klassische Befundkonstellation aus sensibler Neuropathie, cerebellärer Ataxie und Retinitis pigmentosa. Als weitere Begleitsymptome wurden Entwicklungsverzögerungen, epileptische Anfälle, dementielle Entwicklung sowie proximale Muskelschwäche beschrieben. Die durch einen maternalen Erbgang gekennzeichnete Erkrankung manifestiert sich in der Regel im frühen Erwachsenenalter. Als Ursache der Erkrankung wurde eine heteroplasmische Punktmutation (mtdna T8993G) in einer mitochondrial kodierten Untereinheit der ATPase 6 identifiziert. Diese Mutation wurde auch als Ursache des maternal vererbten Leigh-Syndroms und bei vereinzelten Fällen von Kearns-Sayre Syndromen beschrieben. Diagnostik Notwendig Neurologischer Status Seite 6 von 20

7 Ophthamologischer Status mit Fundoskopie (Pigmentdegeneration der Retina? Opticusatrophie?) Familienanamnese (maternaler Erbgang?) Basislabor Neurographie (sensible Neuropathie?) CCT / MRT Schädel (Atrophie? Basalganglienveränderungen?) Molekulargenetische Diagnostik zum Nachweis der folgenden mtdna-mutation - T8993G (Diagnostik aus Leukozyten DNA) - Heteroplasmiegrad der Mutation: % = NARP-Syndrom - > 90 % = maternales Leigh-Syndrom Im Einzelfall erforderlich EEG, 24 Std.-EEG (Epilepsie-typische Potentiale?) Neuropsychologische Testung (dementielle Entwicklung?) Audiometrie (sensorineurale Schwerhörigkeit?) Therapie Alkohol- und Nikotinkarenz (auch bei symptomfreien Anlageträgern) Bei neuropathischen Schwerzen / epileptischen Anfällen: Gabapentin /Carbamazepin Verordnung von Sehhilfen Weitere generelle Aspekte zur Beratung und medikamentösen Therapie (siehe Seite 18) Ambulant / Stationär Zur Erstdiagnose stationäre Untersuchung erforderlich Leber`sche hereditäre Optikus-Neuropathie (LHON) Die maternal vererbte Leber`sche Hereditäre Opticus-Neuropathie (im deutschsprachigen Raum auch Opticusatrophie) manifestiert sich vorwiegend im frühen Erwachsenenalter mit einer progressiven, schmerzlosen und initial die zentralen Gesichtsfelder betreffenden Visusminderung. Nach initial unilateraler Symptomatik manifestiert sich meist innerhalb von wenigen Wochen oder Monaten auch eine entsprechende Visus- und Farbsehstörung auf dem anderen Auge. In der Mehrzahl der Fälle resultiert die Erkrankung in einer permanenten und ausgeprägten Visusminderung; in einigen Fällen (4-40%) kommt es im späteren Krankheitsverlauf zu einer spontanen Besserung der Sehleistung. Selten finden sich bei Patienten mit LHON weitere neurologische Auffälligkeiten, insbesondere Bewegungsstörungen (z.b. Tremor, Dystonie). Männer sind von der Erkrankung häufiger betroffen als Frauen. Neben Erkrankungsfällen mit maternalem Erbmodus finden sich häufig auch sporadische Erkrankungsfälle. Drei Punktmutationen der mitochondrialen DNA, die alle in Komplex I Genen liegen, verursachen 90 % aller LHON Erkrankungen. Die häufigste Punktmutation (G11778A) liegt in dem für die NADH-Dehydrogenase Untereinheit 4 des Komplex I kodierenden Gen. Diese Mutation ist mit einer besonders schweren Beeinträchtigung der Sehleistung assoziiert; ein Teil der Mutationsträger entwickelt zusätzlich eine sich im Erwachsenenalter manifestierende Ataxie. Die Punktmutation (T14484C) in dem für die NADH-Dehydrogenase Untereinheit 6 kodierenden Gen zeigt einen vergleichsweise günstigen klinischen Verlauf, wohingegen die Punktmutation (G3460A) in Seite 7 von 20

8 dem für die NADH-Dehydrogenase Untereinheit 1 kodierenden Gen eine Mittelstellung bezüglich der Schwere der LHON einnimmt. Zusätzlich wurden mehr als zehn weitere sekundäre Mutationen beschrieben, die auch im gesunden Kontrollkollektiv vorkommen, jedoch überzufällig häufig bei LHON-Patienten nachgewiesen wurden. Diagnostik Notwendig Ophthalmologischer Status mit Fundoskopie (Papillenschwellung? Opticusatrophie?) Neurologischer Status (Dystonie? Ataxie?) Familienanamnese (maternaler Erbgang?) Basislabor, zusätzlich Schilddrüsen- und Vaskulitisparameter Doppler- / Duplexsonographie der Carotiden Lumbalpunktion mit Druckmessung - (Ausschluß Entzündung / Pseudotumor cerebri / Meningeosis neoplastica) Visuell evozierte Potentiale MRT Schädel (Aussschluß anderer Krankheitsursachen) Molekulargenetische Diagnostik zum Nachweis der folgenden mtdna-mutationen - G11778A - G3460A - T14484A - Primäre Diagnostik aus Leukozyten-DNA - bei negativem Befund: Eine weitere mögliche primäre mtdna Mutation (T10633C) wurde kürzlich beschrieben und wird nach entsprechender Testung in einigen Laboratorien in die Routine-diagnostik aufgenommen. Differentialdiagnostisch ist weiterhin eine autosomal dominat vererbte Opticusatrophie, die auf Mutationen im OPA-1 Gen auf Chromosom 3q28 beruht, zu erwägen. Therapie Alkohol- und Nikotinkarenz (auch bei symptomfreien Anlageträgern) Verordnung von Sehhilfen Weitere generelle Aspekte zur Beratung und medikamentösen Therapie (siehe Seite 18) Ambulant / Stationär Zur Erstdiagnose stationäre Untersuchung erforderlich Chronisch Progressive Externe Ophthalmoplegie (CPEO) Patienten mit Chronisch Progressiver Externer Ophthalmoplegie und Ophthalmoplegia plus -Syndrom zeigen als Leitsymptom eine Ptosis und zunehmende, bilaterale Lähmung der äußeren Augenmuskeln. Beim Ophthalmoplegia plus -Syndrom finden sich in wechselnder Ausprägung weitere Symptome bzw. Symptomkonstellationen wie muskuläre Belastungsintoleranz, kardiale Reizleitungsstörungen, cerebelläre Ataxie, sensorineurale Schwerhörigkeit, Kleinwuchs, dementielle Entwicklung, Spastik (sehr selten), endokrine Störungen, Dysphagie oder Polyneuropathie. In Abgrenzung zum wesentlich selteneren Kearns-Sayre Syndrom manifestiert sich das Ophthalmoplegia plus -Syndrom meist erst nach dem 20. Lebensjahr und zeigt einen deutlich günstigeren klinischen Verlauf. CPEO als Seite 8 von 20

9 isolierter Krankheitsbefund bzw. in Kombination mit isolierten oder multiplen Begleitsymptomen zeigt eine sehr komplexe und variable Genetik. Die Mehrzahl der Patienten mit CPEO oder Ophthalmoplegia plus -Syndrom sind sporadische Erkrankungsfälle auf der genetischen Basis von singulären Deletionsmutationen (2 bis 8 kb), in seltenen Fällen multiplen Deletionsmutationen der mtdna. Neben sporadischen CPEO- Fällen durch seltene mitochondriale Punkt-, bzw. Insertionsmutationen (T5628C, T3273C; T5885del, 1bp ins,4366a) finden sich auch Erkrankungsfälle mit maternalem Erbgang. Hier lassen sich in erster Linie verschiedene Punktmutationen in trna Genen der mtdna, so gelegentlich auch die klassische MELAS-Mutation (A3243G), nachweisen. Darüberhinaus wurden mehrere nukleäre Genveränderungen beschrieben. CPEO Fälle auf der Basis von Mutationen im Twinkle-, Adenin-Nukleotid-Translokator 1- und DNA Polymerase-Gamma Gen bilden einen Teil der autosomal dominant vererbten Fälle. Zusätzlich werden derzeit drei autosomal rezessive CPEO Erkrankungsformen mit variablen Begleitsymptomen und bislang nicht näher charakterisierten genetischen Alterationen unterschieden. Ein gemeinsames Merkmal bei der überwiegenden Mehrheit der autosomal dominant bzw. rezessiv vererbten CPEO Fälle ist der mittels Southern blotting zu führende Nachweis von multiplen Deletionen der mtdna. Diagnostik Notwendig Neurologischer Status Ophthalmologischer Status mit Fundoskopie und Spaltlampenuntersuchung (Katarakt? Retinadegeneration? Opticusatrophie?) Familienanamnese (maternaler, autosomal rezessiver oder dominanter Erbgang?) Basislabor, zusätzlich CK, CK-MB, LDH, HbA1c, Ruhe-Lactat im Serum, Schilddrüsenparameter, ggf. Sexualhormone bei Hinweisen auf Hypogonadismus Lumbalpunktion (Eiweißerhöhung?) Elektromyographie (myopathisches Muster?) Neurographie (sensomotorische Neuropathie?) MRT Schädel / CT Schädel (Atrophie? Basalganglienverkalkungen?) Kardiologische Untersuchung mit EKG, 24-Std.-EKG, TTE (Reizleitungsstörung? Kardiomyopathie ) Muskelbiopsie - Histologische und histochemische Analytik (ragged red Fasern? Cytochrom C- Oxidase negative Fasern?) - Biochemische Analytik (Atmungskettendysfunktion mit Komplex I und Komplex IV Defizienz? Seltener I, III und IV Defizienz oder regelrechte Biochemie!) Molekulargenetische Diagnostik - DNA Analyse aus Skelettmuskulatur (singuläre oder multiple mtdna-deletionen, Punktmutation A3243G) - Beim Nachweis von multiplen mtdna-deletionen, bzw. Hinweisen auf einen autosomal dominaten Erbgang:Mutationssuche in folgenden Genen - Twinkle - Adenin-Nukleotid-Translokator 1 - DNA Polymerase-Gamma (in der Routinediagnostik noch nicht etabliert) Seite 9 von 20

10 Im Einzelfall erforderlich Audiometrie (sensorineurale Schwerhörigkeit?) Videofluoroskopie und Ösophagomanometrie (cricopharyngeale Achalasie?) Endokrinologische Untersuchung (Diabetes mellitus? Struma? Hypogonadismus?) Therapie Ggf. Herzschrittmacherimplantation! Lidraffungsoperation bei ausgeprägter Ptosis Ggf. Diabetes mellitus Therapie, Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie Bei Schluckbeschwerden und Nachweis einer cricopharyngealen Achalasie ggf. cricopharyngeale Myotomie Verordnung von Sehhilfen, Hörgeräten Weitere generelle Aspekte zur Beratung und medikamentösen Therapie (siehe Seite 18) Ambulant / Stationär Zur Erstdiagnose stationäre Untersuchung erforderlich Stationäre Behandlung bei metabolischer Entgleisung, Schluckstörungen, Kachexie oder Neumanifestion von kardialen Problemen Kearns-Sayre Syndrom (KSS) Für die Diagnosestellung eines Kearns-Sayre Syndroms wird das Vorliegen einer externen Ophthalmoplegie mit Ptosis, einer Pigmentdegeneration der Retina und ein Beginn der Symptomatik vor dem 13. Lebensjahr, von anderen Autoren ein Beginn vor dem 20. Lebensjahr gefordert. Fakultativ liegt zusätzlich mindestens eines der folgenden Symptome vor: kardiale Reizleitungsstörungen im Sinne von Leitungsblocks, zerebelläre Ataxie und /oder Liquoreiweißerhöhung von mindestens 100 mg/dl. Typische Begleitsymptome sind darüber hinaus sensorineurale Schwerhörigkeit, Kleinwuchs, dementielle Entwicklung, Spastik, endokrinologische Störungen (Diabetes mellitus, Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus), Dysphagie auf der Basis einer cricopharyngealen Achalasie sowie Zeichen einer Polyneuropathie. Das KSS manifestiert sich fast ausschließlich in sporadischen Erkrankungsfällen und ist genetisch in erster Linie auf heteroplasmische, singuläre Deletionsmutationen (2 bis 8 kb) der mtdna zurückzuführen, wobei relativ häufig eine 4977 Basenpaar große Deletionsmutation nachzuweisen ist, die sog. common deletion. Neben weiteren Deletionsmutationen wurde auch eine heteroplasmische Punktmutation (T8993G) der mtdna beschrieben. Das klinische Bild und die Schwere der Erkrankung sind abhängig vom Verhältnis von normaler zu mutierter mtna in verschiedenen betroffenen Organen (Heteroplasmiegrad). Diagnostik Notwendig Neurologischer Status Ophthalmologischer Status mit Fundoskopie (Retinadegeneration?) Kardiologische Untersuchung mit EKG, 24-Std.-EKG, Herz-Ultraschall (Reizleitungsstörung? Kardiomyopathie?) Familienanamnese Seite 10 von 20

11 Basislabor, zusätzlich CK, CK-MB, LDH, HbA1c, Ruhe-Lactat im Serum Fahrrad-Belastungstest (pathologischer Lactatanstieg?) Lumbalpunktion (Lactaterhöhung? Eiweißerhöhung?) Neurographie (sensomotorische Neuropathie?) Elektromyographie (myopathisches Muster?) MRT Schädel (Signalanhebungen im subkortikalen Marklager, Thalamus, Globus pallidus, Hirnstamm? Atrophie?); CT Schädel (Basalganglienverkalkungen? Atrophie?) Muskelbiopsie - Histologische und histochemische Analytik (ragged red Fasern? Cytochrom C- Oxidase negative Fasern?) - Biochemische Analytik (Atmungskettendysfunktion mit Komplex I und Komplex IV Defizienz? Seltener I, III und IV Defizienz oder regelrechte Biochemie!) Molekulargenetische Diagnostik - Southern Blot Analyse von Skelettmuskel-DNA - (singuläre heteroplasmische mtdna-deletion? multiple mtdna-deletionen? mtdna-depletion?) Im Einzelfall erforderlich Audiometrie (sensorineurale Schwerhörigkeit?) Videofluoroskopie und Ösophagomanometrie (cricopharyngeale Achalasie?) Therapie Frühzeitige Herzschrittmacherimplantation! Lidraffungsoperation bei ausgeprägter Ptosis Ggf. Diabetes mellitus Therapie, Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie Bei Schluckbeschwerden und Nachweis einer cricopharyngealen Achalasie ggf. cricopharyngeale Myotomie Verordnung von Sehhilfen, Hörgeräten Weitere generelle Aspekte zur Beratung und medikamentösen Therapie (siehe Seite 18) Ambulant / Stationär Zur Erstdiagnose stationäre Untersuchung erforderlich Stationäre Behandlung bei metabolischer Entgleisung, Schluckstörungen, Kachexie oder Neumanifestion von kardialen Problemen Therapie mitochondrialer Erkrankungen Allgemeine Beratung / Physiotherapie / Behandlung von Infekten Patienten mit mitochondrialen Zytopathien bedürfen einer ausführlichen allgemeinen Beratung im Hinblick auf Ernährung, Reisen, Sport- und Freizeitverhalten sowie Vermeidung von Komplikationen (Medikamente, Narkosen, Infekte). In Bezug auf die Ernährung wird eine kalorienreiche Kost bestehend aus mehreren kleinen, kohlenhydratreichen Mahlzeiten pro Tag empfohlen. Starke Hitze- bzw. Kälteeinwirkungen sollten ebenso wie Aufenthalte in grossen Höhen (Sinken des Sauerstoffpartialdruckes) vermieden werden. Prinzipiell empfiehlt Seite 11 von 20

12 sich eine leichte, warme Kleidung und adäquates Schuhwerk (z.b. sog. High tech -Gewebe / Outdoorausrüster). Ferner sollte jedem Patienten ein Notfall- oder Muskelpaß (beziehbar durch die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke, Freiburg) ausgestellt werden. In zwei Studien ließ sich ein positiver Effekt eines aeroben Ausdauertrainings bei Patienten mit mitochondrialen Myopathien nachweisen (Taivassalo et al., 1998; Taivassalo et al., 2001) Durch 3 4 mal wöchentliches aerobes Muskeltraining (Fahrradergometer) konnte eine Verbesserung der Ausdauerleistung und oxidativen Kapazität um 20-30% sowie eine Verbesserung der oxidativen Phosphorylierung ( 31 P-MRS mit Nachweis einer beschleunigten Phosphokreatinresynthese) erzielt werden. Wir empfehlen bei mitochondrialen Myopathien nach individueller Evaluation der Leistungs-fähigkeit und Befundkonstellation ein regelmäßiges, leichtes aerobes Ausdauertraining unter intensivem, insbesondere kardialen Monitoring ohne Ausreizen der Belastungsgrenze (1-2 mal/woche). Zudem sollte in Abhängigkeit des Beschwerdebildes eine regelmäßige angeleitete Physiotherapie durchgeführt werden. Fieberhafte Infektionen können zu einer krisenhaften Verschlechterung von Symptomen bei Patienten mit mitochondrialen Myopathien / Enzephalopathien führen. Neben einer raschen Fiebersenkung und ggf. antibiotischer Behandlung von Infekten ist in diesen Phasen besonders auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr zu achten. Als bevorzugtes Antipyretikum empfiehlt sich die Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen. Wegen oxidativer Eigenschaften sollte auf die Gabe von Acetylsalicylsäure verzichtet werden. Pharmakologische Therapie Vorbemerkung Aufgrund der ausgeprägten klinischen, biochemischen und genetischen Heterogenität mitochondrialer Zytopathien, des Multisystemcharakters der Erkrankungen sowie des im Einzelfall oft unklaren klinischen Verlaufes bei unvorhersehbarer Krankheitsprogression ist die Datenlage hinsichtlich effektiver Therapiestrategien begrenzt. Studien mit mehreren Endpunkten, die der Multiorganbeteiligung Rechnung tragen, erfordern unrealistisch große und klinisch, biochemisch sowie genetisch homogene Patientenkollektive und sind nicht zuletzt auch aus Kostengründen schwer realisierbar. Klinisch unvorhersehbare Krankheitsverläufe mit den für mitochondriale Zytopathien charakteristischen Exazerbationen und spontanen passageren Remissionen wirken sich zudem erschwerend auf die Ergebnisbeurteilung pharmakologischer Therapiestudien aus. Allen Studien und Einzelfallberichten gemeinsam sind diskrepante und z.t. kontroverse Beurteilungen der Wirksamkeit der untersuchten Pharmaka. Letztlich bleibt die Therapieentscheidung immer eine Einzelfallentscheidung, die in erster Linie von der individuellen Befundkonstellation des Patienten abhängt. Soweit die Datenlage es zuläßt, werden die jeweiligen Anwendungsgebiete der verfügbaren Substanzen in den entsprechenden Kapiteln genannt. Quinon-Derivate Coenzym Q10 (Ubiquinon) Wirkmechanismus: mobiler Elektronencarrier an der inneren mitochondrialen Membran (Elektronentransfer vom Komplex I und Komplex II zum Komplex III der Atmungskette); antioxidative Eigenschaften durch Absorption freier Radikale. Indikation: Coenzym Q-Defizienz; alle mitochondrialen Erkrankungen. Dosis: mg/d oral (meist 150 mg/d bei Erwachsenen); möglichst als ölhaltige Flüssigpräparation oder Suspension in Öl (bessere Absorption der hydrophoben Substanz). Nebenwirkungen: keine. Seite 12 von 20

13 Wissenschaftliche Evidenz der Empfehlung zur Therapie: Coenzym Q-Defizienz: (Rotig et al., 2000; Sobreira et al., 1997) Mitochondriale Zytopathien: (Barbioli et al. 1999; Chen et al., 1997; Bresolin et al., 1990; Chan et al., 1998) Idebenon Wirkmechanismus: Analogon zu Coenzym Q10; mobiler Elektronencarrier an der inneren mitochondrialen Membran; antioxidative Eigenschaften durch Absorption freier Radikale. Indikation: verschiedene mitochondriale Erkrankungen (v.a. LHON; MELAS); mitochondriale Kardiomyopathie mit Coenzym Q-Mangel; Komplex I-III-Defizienz. Dosis: mg/d oral. Nebenwirkungen: keine. Wissenschaftliche Evidenz der Empfehlung zur Therapie: 2001; Mashima et al., 1992) (Lerman-Sagie et al., Vitamine und Kofaktoren Thiamin (Vitamin B 1 ) Wirkmechanismus: Koenzym des Pyruvatdehydrogenase (PDH)-Komplexes. Indikation: Pyruvat-Dehydrogenase-Defekte; Kearns Sayre-Syndrom; verschiedene mitochondriale Zytopathien. Dosis: mg/d (bis zu 900mg/d) oral. Nebenwirkungen: keine Wissenschaftliche Evidenz der Empfehlung zur Therapie: 1993) (Lou 1981; Matthews et al., Riboflavin (Vitamin B 2 ) Wirkmechanismus: Vorläufer von Flavinmononukleotid (FMN) und Flavinadenindinukleotid (FAD), Kofaktoren der Komplexe I und II der Atmungskette; Stabilisation des Komplex I. Indikation: Komplex I (und II) Defizienz mit Myopathie. Dosis: mg/d (meist 100 mg/d) oral. Nebenwirkungen: keine. Wissenschaftliche Evidenz der Empfehlung zur Therapie: al., 1988) (Arts et al., 1983; Ichiki et Vitamin C, Vitamin E, Selen Wirkmechanismus: antioxidative Eigenschaften. Indikation: alle mitochondrialen Erkrankungen; Selen bei V.a. bei mitochondrialer Kardiomyopathie. Dosis: Vitamin C: mg/d oral, aufgeteilt auf mehrere Einzeldosen; Vitamin E: IU oral, aufgeteilt auf mehrere Einzeldosen. Selen: µg/d (bis zu 100 µg/d) oral. Nebenwirkungen: bei Dosisbeachtung keine. Wissenschaftliche Evidenz der Empfehlung zur Therapie: al., 1993) (Eleff et al., 1984; Bakker et Seite 13 von 20

14 Alpha-Liponsäure Wirkmechanismus: Koenzym des PDH-Komplexes. Indikation: CPEO; PDH-Defekt mit Laktatazidose. Dosis: mg/d (meist 600 mg/d, aufgeteilt auf mehrere Einzeldosen) oral. Nebenwirkungen: bei oraler Anwendung keine. Eingeschränkte Indikation: Kinder und Jugendliche (keine klinischen Erfahrungen), Schwangerschaft, Stillzeit. Wissenschaftliche Evidenz der Empfehlung zur Therapie: (Barbioli et al., 1995) Metabolische Supplementärsubstanzen Kreatin-Monohydrat Wirkmechanismus: Energiepufferung durch Erhöhung der intrazellulären Kreatin- und Phosphokreatinkonzentration, Stimulation der Atmungskette, muskuläre Protein-Synthese- Steigerung, Beteiligung an der Regulation der intrazellulären Ca 2+ -Homöostase, zytoprotektive Wirkung durch Schutz vor Apoptose, Zellnekrose und oxidativem Streß. Indikation: CPEO, KSS, MELAS, NARP, mitochondriale Zyopathien mit muskulärer Beteiligung. Dosis: mg/kg KG/d oral. Nebenwirkungen: leichte Gewichtszunahme, selten leichte gastrointestinale Beschwerden (Völlegefühl, Meteorismus). Kontraindikationen: Epilepsie (erste experimentelle Hinweise auf erhöhte Neurotoxizität); Nierenerkrankungen (Nephrolithiasis, Niereninsuffizienz, Glomerulonephritiden). Wissenschaftliche Evidenz der Empfehlung zur Therapie: (Tarnopolsky et al., 1997; Klopstock et al., 2000) Levo-Carnitin Wirkmechanismus: Transport langkettiger Fettsäuren durch die innere mitochondriale Membran; Regulation der intrazellulären Acyl-CoA-Homöostase; Stabilisation der mitochondrialen Membran. Indikation: primärer und sekundärer Carnitin-Mangel, mitochondriale Kardiomyopathie. Dosis: Kinder: 100mg/kg KG/d oral, flüssig oder in Tablettenform. Erwachsene: 2-4g/d in 3 Einzeldosen oral, flüssig oder in Tablettenform; 2-4g/d i.v. Nebenwirkungen: Übelkeit, Diarrhoen. Wissenschaftliche Evidenz der Empfehlung zur Therapie: al., 1995) (Campos et al., 1993; Hsu et Dichloroacetat Wirkmechanismus: Stimulation der Aktivität des PDH-Komplexes. Indikation: schwere kongenitale oder erworbene Laktatazidose bei mitochondrialen Zytopathien; PDH-Defekt. Dosis: 25 mg/kg KG/d oral. Nebenwirkungen: periphere schmerzhafte Neuropathie (meist reversibel). Wissenschaftliche Evidenz der Empfehlung zur Therapie: (Stacpoole et al., 1992; Stacpoole et al., 1997) Seite 14 von 20

15 Störungen des oxidativen Fettsäureabbaus Biochemische und genetische Grundlagen sowie Diagnostik Der aerobe Abbau von kurzkettigen (C 4 - C 6 ), mittelkettigen (C 6 C 12 ) und langkettigen (C 12 C 20 ) Fettsäuren liefert beim Menschen das Hauptkontingent an energiereichen Substraten für den Ruhestoffwechsel und länger anhaltende körperliche Belastungen (> 40 Minuten). Dieser in der Mitochondrienmatrix lokalisierte Stoffwechselweg wird auch als β-oxidation bezeichnet, da β-hydroxy- bzw. β-ketoacyl-coa Verbindungen als Zwischenprodukte auftreten. Die mitochondriale β-oxidation liefert ferner die Hauptsubstrate für die hepatische Gluconeogenese und ist somit einer der wesentlichen Regulatoren der Glucosehomöostase bei längerer Nahrungskarenz. Kurz-, mittel- und langkettige Fettsäuren werden nach Umwandlung in Acyl-CoA-Ester (aktivierte Fettsäure) in einer zyklischen Reaktionskette unter Abspaltung von Acetyl-CoA stufenweise abgebaut. Während kurz- und mittelkettige Fettsäuren die äußere und innere Mitochondrienmembran direkt passieren und erst in der Mitochondrienmatrix zu Acyl-CoA-Estern umgewandelt werden, ist die Einschleusung von langkettigen Fettsäuren in die Mitochondrienmatrix an die Funktionalität eines membranständigen Carnitin-vermittelten Transportersystems gebunden. Dieses spezialisierte Carriersystem besteht aus der Carnitin-Palmitoyl-Transferase I (CPT I), der Acylcarnitintranslocase und der Carnitin-Palmitoyl-Transferase II (CPT II), die die bereits im Zytoplasma aktivierte langkettige Fettsäure unter Mitwirkung von Carnitin der β-oxidation zuführt. In der Mitochondrienmatrix erfolgt der weitere Abbau der Fettsäuren über verschiedene kurz-, mittel- oder langketten-spezifische Acyl-CoA-Dehydrogenasen, Enoyl- CoA-Hydratasen, Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenasen und die β-ketothiolase. Störungen des Fettsäureabbaus können durch verschiedene Defekte des Carnitin-vermittelten Carriersystems wie auch der einzelnen Enzyme der β-oxidation bedingt sein, wobei genetisch determinierte Defekte ausnahmslos autosomal-rezessiv vererbt werden. Eine molekulargenetische Diagnostik bietet sich bei Verdacht auf CPT II-Mangel sowie auf einen Defekt der Mittelketten-Acyl-CoA-Dehydrogenase an, die als die beiden häufigsten Störungen dieser Erkrankungsgruppe eingestuft werden. Die gezielte Diagnostik auf weitere Störungen des oxidativen Fettsäureabbaus ist hingegen eine klassische Domäne der biochemischen Diagnostik. Als sensitive und praktikable Methode hat sich hierbei die Tandem- Massenspektroskopie, die auch im Bereich des Neugeborenen Screenings eingesetzt werden kann, etabliert. Die Analyse der jeweiligen Muster der Stoffwechselintermediate erlaubt direkte Rückschlüsse über den zugrundeliegenden Enzymdefekt, der dann in einer Enzymeinzelanalyse an Fibroblasten oder Skelettmuskelgewebe weiter verifiziert werden kann. Übersichtsartikel (Störungen der ß-Oxidation der Fettsäuren): (Rinaldo et al., 2002; Vockley & Whitemann, 2002) Carnitin Palmitoyl Transferase II Mangel Der autosomal rezessiv vererbte CPT II Mangel ist die häufigste muskuläre Fettsäurenabbaustörung des Erwachsenenalters, die sich zumeist im Jugendalter manifestiert. Die Hauptbeschwerdesymptomatik ist durch Episoden mit Myalgien, Crampi und Steifigkeitsgefühl charakterisiert. Zusätzlich treten Phasen mit Muskelschwäche und Myoglobinurie sowie Rhabdomyolysen auf, die bis zum Nieren- und Herzversagen führen können. Betroffene Personen können zwischen den Episoden beschwerdefrei sein. CK-Werte und EMG sind im Intervall meistens normal. Als Auslöser bzw. Verstärker der Symptomatik sind länger anhaltende körperliche Belastungen, Infekte mit und ohne Erbrechen, längere Seite 15 von 20

16 Nahrungskarenz, Kälteexposition, fettreiche Mahlzeiten sowie Schlafentzug zu nennen. Rhabdomyolysen können ferner durch Ibuprofen, hohe Benzodiazepindosen und Allgemeinnarkosen getriggert werden. Neben dem CPT II Mangel im Jugend- und Erwachsenenalter wurden auch eine neonatal letale sowie eine infantile Verlaufsform beschrieben, die durch einen Multiorganbefall gekennzeichnet sind. Klassische Leitsymptome sind Hypoglykämie, Hepatomegalie, Hypotonie und Kardiomyopathie. Als genetische Ursache wurden Mutationen in dem für CPT II kodierenden Gen auf Chromosom 1p32 identifiziert; bei etwa 60 % der mutierten Allele läßt sich hierbei die typische Ser113Leu Mutation nachweisen. Die genetischen Alterationen führen bei Erkrankungsformen des Erwachsenenalters zu einer verminderten CPT II Enzymaktivität mit konsekutiver Transportstörung von langkettigen Fettsäuren in die Mitochondrien, die dann für Energiegewinnung durch die β-oxidation nicht zur Verfügung stehen. Im Gegensatz zu anderen Fettsäurenabbaustörungen finden sich in der Muskelbiopsie meist keine wegweisenden pathologischen Befunde im Sinne einer pathologischen Lipidspeicherung. Die Diagnosesicherung gelingt somit nur durch eine entsprechende biochemische oder genetische Analyse. Übersichtsartikel (Genetik CPT II-Mangel): (Wieser et al., 1999) Diagnostik Notwendig Neurologischer Status Familienanamnese (sporadisch? autosomal rezessiver Erbgang?) Basislabor, zusätzlich CK, CK-MB Elektromyographie (Normalbefund? myopathisches Muster?) Muskelbiopsie - Histologische Analytik (Normalbefund? Lipidspeicherung?) - Biochemische Analytik (sehr niedrige CPT II Enzymaktivität?) Molekulargenetische Diagnostik zum Nachweis von CPT II-Mutationen - (DNA Analyse aus Leukozyten-DNA) Im Einzelfall erforderlich Bei Rhabdomyolyse - CK, Elektrolyte (Hyperkaliämie?), Blutgase, Kreatinin (Nierenversagen?), Blutgerinnung (disseminierte Gerinnungsstörung?) - 24 Std. Urin (Kreatininclearance) Therapie Vermeidung von - längerer Nahrungskarenz (>12 Stunden) - exzessiver körperlicher Dauerbelastung - Kälteexposition - Noxen (Ibuprofen, Benzodiazepine, Anästhetica) Diät mit hohem Kohlenhydratanteil (60-70 %) und niedrigem Fettanteil (< 20 %) - Bevorzugung mittelkettiger Fettsäuren - Vermeidung überkalorischer Ernährung Seite 16 von 20

17 Bei längerer körperlicher Anstrengung kohlenhydratreiche Zwischenmahlzeiten Bei Rhabdomyolyse: - Intravenöse Gabe von Glucose - Forcierte Diurese mit hoher Flüssigkeitszufuhr und Furosemid Gabe - Cave: Nierenversagen,Hyperkaliämie,Herzrhythmusstörungen,Disseminierte Gerinnungsstörung - Ggf. Dialyse Ambulant / Stationär Zur Erstdiagnose in der Regel stationäre Untersuchung erforderlich Stationäre Behandlung bei Episoden mit Rhabdomyolysen Literatur 1. Arts WF, Scholte HR, Bogaard JM, Kerrebijn KF, Luyt-Houwen IE. NADH-CoQ reductase deficient myopathy: successful treatment with riboflavin. Lancet. 1983; 2: Bakker HD, Scholte HR, Jeneson JA. Vitamin E in a mitochondrial myopathy with proliferating mitochondria. Lancet. 1993; 342: Barbiroli B, Medori R, Tritschler HJ, Klopstock T, Seibel P, Reichmann H et al. Lipoic (thioctic) acid increases brain energy availability and skeletal muscle performance as shown by in vivo 31P-MRS in a patient with mitochondrial cytopathy. J Neurol. 1995; 242: Barbiroli B, Iotti S, Lodi R. Improved brain and muscle mitochondrial respiration with CoQ.An in vivo study by 31P-MR spectroscopy in patients with mitochondrial cytopathies. Biofactors. 1999;9: Bresolin N, Doriguzzi C, Ponzetto C, Angelini C, Moroni I, Castelli E et al. Ubidecarenone in the treatment of mitochondrial myopathies: a multi- center double-blind trial. J Neurol Sci. 1990;100: Campos Y, Huertas R, Lorenzo G, Bautista J, Gutierrez E, Aparicio M et al. Plasma carnitine insufficiency and effectiveness of L-carnitine therapy in patients with mitochondrial myopathy. Muscle Nerve 1993;16: Chan A, Reichmann H, Kogel A, Beck A, Gold R. Metabolic changes in patients with mitochondrial myopathies and effects of coenzyme Q10 therapy. J Neurol. 1998;245: Chen RS, Huang CC, Chu NS. Coenzyme Q10 treatment in mitochondrial encephalomyopathies. Short-term double-blind, crossover study. Eur Neurol. 1997; 37: Chinnery PF, Turnbull DM. Epidemiology and treatment of mitochondrial disorders. Am J Med Genet. 2001;106: DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Am J Med Genet. 2001;106: DiMauro S, Andreu AL, Musumeci O, Bonilla E. Diseases of oxidative phosphorylation due to mtdna mutations. Semin Neurol. 2001;21: Eleff S, Kennaway NG, Buist NR, Darley-Usmar VM, Capaldi RA, Bank WJ et al. 31P NMR study of improvement in oxidative phosphorylation by vitamins K3 and C in a Seite 17 von 20

18 patient with a defect in electron transport at complex III in skeletal muscle. Proc Natl Acad Sci U S A.1984;81: Howell N. Human mitochondrial diseases: answering questions and questioning answers. Int Rev Cytol. 1999;186: Hsu CC, Chuang YH, Tsai JL, Jong HJ, Shen YY, Huang HL et al. CPEO and carnitine deficiency overlapping in MELAS syndrome. Acta Neurol Scand. 1995;92: Ichiki T, Tanaka M, Nishikimi M, Suzuki H, Ozawa T, Kobayashi M et al. Deficiency of subunits of Complex I and mitochondrial encephalomyopathy. Ann Neurol. 1988;23: Klopstock T, Querner V, Schmidt F, Gekeler F, Walter M, Hartard M et al. A placebocontrolled crossover trial of creatine in mitochondrial diseases. Neurology. 2000;55: Lerman-Sagie T, Rustin P, Lev D, Yanoov M, Leshinsky-Silver E, Sagie A et al. Dramatic improvement in mitochondrial cardiomyopathy following treatment with idebenone. J Inherit Metab Dis. 2001;24: Lou HC. Correction of increased plasma pyruvate and plasma lactate levels using large doses of thiamine in patients with Kearns-Sayre syndrome. Arch Neurol. 1981;38: Mashima Y, Hiida Y, Oguchi Y. Remission of Leber's hereditary optic neuropathy with idebenone. Lancet. 1992;340: Matthews PM, Ford B, Dandurand RJ, Eidelman DH, O'Connor D, Sherwin A et al. Coenzyme Q10 with multiple vitamins is generally ineffective in treatment of mitochondrial disease. Neurology. 1993;43: Morgan-Hughes JA, Hanna MG. Mitochondrial encephalomyopathies: the enigma of genotype versus phenotype. Biochim Biophys Acta. 1999;1410: Poulton J, Marchington DR. Progress in genetic counselling and prenatal diagnosis of maternally inherited mtdna diseases. Neuromuscul Disord. 2000;10: Reichmann H, Di Mauro S. Mitochondriale Medizin. Akt Neurologie. 1998;25: Rinaldo P, Matern D, Bennett MJ. Fatty Acid oxidation disorders. Annu Rev Physiol. 2002;64: Rotig A, Appelkvist EL, Geromel V, Chretien D, Kadhom N, Edery P et al. Quinoneresponsive multiple respiratory-chain dysfunction due to widespread coenzyme Q10 deficiency. Lancet. 2000;356: Schapira AH. Inborn and induced defects of mitochondria. Arch Neurol. 1998;55: Schoffner JM. Mitochondrial myopathy diagnosis. Neurol Clin. 2000;18: Shoubridge EA. Nuclear genetic defects of oxidative phosphorylation. Hum Mol Genet. 2001;10: Sobreira C, Hirano M, Shanske S, Keller RK, Haller RG, Davidson E et al. Mitochondrial encephalomyopathy with coenzyme Q10 deficiency. Neurology. 1997;48: Taivassalo T, De Stefano N, Argov Z, Matthews PM, Chen J, Genge A et al. Effects ofaerobic training in patients with mitochondrial myopathies. Neurology. 1998;50: Taivassalo T, Shoubridge EA, Chen J, Kennaway NG, DiMauro S, Arnold DL et al. Aerobic conditioning in patients with mitochondrial myopathies: physiological, biochemical, and genetic effects. Ann Neurol. 2001;50: Tarnopolsky MA, Roy BD, MacDonald JR. A randomized, controlled trial of creatine monohydrate in patients with mitochondrial cytopathies. Muscle Nerve. 1997;20: Seite 18 von 20

19 33. Stacpoole PW, Wright EC, Baumgartner TG, Bersin RM, Buchalter S, Curry SH et al. A controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of lactic acidosis in adults. The Dichloroacetate-Lactic Acidosis Study Group. N Engl J Med. 1992;327: Stacpoole PW, Barnes CL, Hurbanis MD, Cannon SL, Kerr DS. Treatment of congenital lactic acidosis with dichloroacetate. Arch Dis Child. 1997;77: Thorburn DR, Dahl HH. Mitochondrial disorders: genetics, counseling, prenatal diagnosis and reproductive options. Am J Med Genet. 2001;106: Vockley J, Whiteman DA. Defects of mitochondrial beta-oxidation: a growing group of disorders. Neuromuscul Disord. 2002;12: Wallace DC. Diseases of the mitochondrial DNA. Annu Rev Biochem. 1992;61: Wieser T, Deschauer M, Zierz S. Genetics of carnitine palmitoyltransferase II deficiencies. Adv Exp Med Biol : Weiterführende Literatur und Internetseiten Übersichtsartikel genetische Beratung und pränatale Diagnostik: (Thorburn & Dahl 2001; Poulton 2000) Übersichtsartikel Epidemiologie mitochondrialer Erkrankungen: (Chinnery & Turnbull 2001) Verfahren zur Konsensbildung Expertengruppe Dr. med. C. Kornblum, Bonn; Dr. J. Schmiedel, Dresden; PD Dr. M. Jaksch, München; Prof. Dr. W.S. Kunz, Bonn; Dr. med. M. Deschauer, Halle /Saale; PD Dr. R. Schröder, Bonn Federführend PD Dr. Rolf Schröder Neurologische Universitätsklinik Bonn, Sigmund Freud Str.25, Bonn rolf.schroeder@ukb.uni-bonn.de Bearbeitet durch die Kommission Leitlinien der DGN: P. Berlit, Essen; H.C. Diener, Essen (Vorsitzender); W. Hacke, Heidelberg, A. Hufnagel, Essen; U. Meier, Grevenbroich; W.H. Oertel, Marburg; H. Prange, Göttingen; H. Reichmann, Dresden; P. Rieckmann, Würzburg; C-W. Wallesch, Magdeburg; M. Weller, Tübingen und den Vorstand der DGN. Erstellungsdatum Symbole zur wissenschaftlichen Evidenz der Empfehlung zur Diagnostik oder Therapie Seite 19 von 20

20 Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.b. randomisierte klinische Studien) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt. Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z.b. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt. Negative Aussage zur Wirksamkeit wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z.b. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt. Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder ungünstige Wirkung belegen. Dies kann bedingt sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse. Seite 20 von 20