Sägepalmen-Extrakte in der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH)

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1 Sägepalmen-Extrakte in der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) Eine Übersicht zum Stand des Wissens Extrakte von Sägepalmen-Früchten (Sabal serrulata, Serenoa repens) werden erfolgreich zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) eingesetzt. In diesem Artikel wird der aktuelle Stand des pharmakologischen und klinischen Wissens aus der Fachliteratur zur Datenlage zusammengefasst. Die Resultate unterstreichen den festen Stellenwert der Sägepalmen-Extrakte als sehr gut verträgliche und wirksame Medikamente bei der Behandlung leichter bis moderater Stadien der BPH. Andy Suter, Silvia Bommer Botanik und traditionelle Anwendung Die Sägepalme (Sabal serrulata, Serenoa repens) gehört zur Familie der Betelpalmengewächse und ist in den südlichen Küstenstaaten Nordamerikas (North Carolina, Florida) sowie in Mittel- und im tropischen Südamerika heimisch. Die niedrigstämmige Zwergpalme wächst aus einem kriechenden Wurzelstock und bildet bis zu 1,5 m lange Blattstiele. Die charakteristischen, fächerförmigen, gesägten Blätter sind in bis zu 24 Segmente aufgeteilt. Träger der pharmakologisch wirksamen Inhaltsstoffe sind die olivengrossen, dunkelrot-bläulich bis schwarz gefärbten Beerenfrüchte (1). Die Früchte der Sägepalme wurden von Menschen während Tausenden von Jahren gegessen. Gemäss Hale (2) waren sie Grundnahrungsmittel der Seminole-lndianer, die die Früchte trockneten, um sie das ganze Jahr über verfügbar zu haben. Die Indianer benutzten grösstenteils die Früchtetinktur und den zerdrückten Samen als Heilmittel, die damals dazu dienten, vergrösserte Prostata, Zystitis, Gonorrhö und Schleimhautreizungen zu behandeln. Die Eingeborenen der mittelund südamerikanischen Staaten verwendeten die Sägepalme als Arzneimittel mit diuretischen, tonisierenden und relaxierenden Eigenschaften. Beruhigend wirkt vor allem das gezuckerte Samenöl, das hauptsächlich bei Schlaflosigkeit, starkem Husten und Bronchitis eingesetzt wurde (3). Sägepalmen-Extrakt wird heute primär zur Behandlung der frühen und mittleren Stadien der benignen Prostatahyperplasie (BPH) eingesetzt. Neuere Forschungsresultate zeigen, dass weitere interessante Indikationsgebiete im Bereich des Möglichen liegen. So konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass Sägepalmen-Extrakte zum Beispiel bei androgener Alopezie, die durch denselben Mechanismus wie bei BPH verursacht wird, eine vorteilhafte Wirkung haben (4, 5). Extraktionsmethoden Es bestehen verschiedene Verfahren zur Herstellung von Sägepalmen-Extrakten, beispielsweise durch Extraktion mit hyperkritischem CO 2 oder mit Hexan. Bei letzterem scheiden Polysaccharide als wirksames Agens aus, da sie aufgrund ihrer Hydrophilie darin unlöslich sind (23). Zudem muss Hexan aus toxikologischen Gründen bei der Arzneimittelherstellung wieder entfernt werden, was nicht immer vollständig möglich ist (24). Ein Ethanol-Extrakt aus den Früchten der Sägepalme bietet den Vorteil, dass sowohl lipophile als auch hydrophile Fraktionen isoliert werden können. Der fettlösliche Anteil enthält fettes Öl (hauptsächlich Ester von Ölsäure, Laurinsäure, Myristinsäure), diverse Fettsäuren und Phytosterole. Die wasserlösliche Fraktion besteht aus einem Gemisch aus neutralen und uronsäurehaltigen Heteropolysacchariden, wie Galaktose, Arabinose und Uronsäure (25). Abbildung 1: Antiandrogene Angriffspunkte der Sägepalme. Hemmung der 5- -Reduktase und der Hemmung der Rezeptorbindung von DHT. 3

2 Da weithin unklar war, ob die verschiedenen Extrakte pharmakologisch miteinander vergleichbar sind, initiierte die deutsche Kooperation Phytopharmaka in Zusammenarbeit mit der deutschen Zulassungsbehörde BfArM einen grossen In-vitro- Versuch, bei dem die verschiedenen Extrakte betreffend der Hemmung der 5- -Reduktase untersucht wurden. Es zeigte sich, dass hexanolische und verschiedene ethanolische Extrakte gleichwertig in ihrer Wirkung waren (24) und daher als vergleichbar angesehen werden können (siehe Abbildung 2). Pharmakologie Der Sägepalmen-Extrakt ist wie alle pflanzlichen Extrakte ein Vielstoffgemisch. Das breite Spektrum an aktiven Inhaltsstoffen erlaubt daher einen Angriff auf mehrere pharmakologisch wichtige Mechanismen, die bei der Entstehung der BPH eine Rolle spielen. Als wichtigste Wirkmechanismen wurden die Hemmung der 5- -Reduktase sowie das Cyclo-Oxygenaseund 5-Lipoxygenase-hemmende Wirkprinzip, meist durch die saure lipophile Fraktion des Extraktes, identifiziert (6). Die spezifisch antiandrogene Wirkung kommt sowohl durch eine Hemmung der 5- -Reduktase als auch durch eine Hemmung der Rezeptorbindung von 5- -Dihydrotestosteron (DHT) zustande (siehe Abbildung 1). Die saure lipophile Fraktion des Sägepalmen-Extraktes hat eine selektive antiandrogene Wirkung auf die Prostata, ohne den hypothalamisch-hypophysären Regelkreis oder die Leydig- Zellen zu beeinflussen (7, 8, 9). Dadurch können fehlendene unerwünschte Wirkungen wie Gynäkomastie und Libidoverlust erklärt werden, die bei anderen antiandrogenen Therapien auftreten. Im Gegensatz zu diesen Behandlungen werden die Wirkmechanismen der übergeordneten hormonellen Regelkreise nicht tangiert (10). Der Sägepalmen-Extrakt inhibiert und verringert so die Aktivität der 5- -Reduktase, welche die Umwandlung von Testosteron zu seinem aktiven Metaboliten DHT katalysiert (11, 12, 13). Dies führt zu einem Absinken des DHT-Spiegels und so zu einer Rückbildung der glandulär-epithelialen Anteile der Prostata (14). Es gibt zwei Isoformen der 5- -Reduktase, welche sowohl in der gesunden als auch in der pathologisch veränderten Prostata exprimiert werden (15). Während der 5- -Reduktase- Hemmer Finasterid in therapeutischer Dosierung nur die Isoform II hemmt (16), ist erwiesen, dass Sägepalmen-Extrakt als effizienter Inhibitor beider Isoformen wirkt (17). Sägepalmen-Extrakt übt seine antiandrogene Wirkung aus, ohne die Prostatazellen daran zu hindern, PSA (Prostata-spezifisches Antigen) zu sezernieren, weshalb PSA weiterhin als Marker für Prostatakrebs-Screening verwendet werden kann (17). Dies steht im Gegensatz zu den meisten 5- -Reduktasehemmern, welche die PSA-Produktion unterdrücken und die entsprechenden Werte verändern. Ausser der Hemmung der 5- -Reduktase hemmt Sägepalmen- Extrakt zudem die Bindung von DHT an den Androgenrezeptor (10, 19, 20), sodass der aktivierte DHT-Rezeptorkomplex nicht in den Zellkern gelangen und die Transkription auslösen kann (siehe Abbildung 1 [8, 21]). Überdies senkt Sägepalmen-Extrakt die erhöhten Gewebespiegel von 5-Lipooxygenase- und Cyclooxygenase-Metaboliten, die innerhalb der BPH-Erkrankung zellproliferativ und se- Abbildung 2: Konzentrationsabhängige Hemmung der 5- -Reduktase durch verschiedene Sägepalmen-Extrakte (24) Abbildung 3: Therapieregime bei BPH. Zur Primärtherapie eignen sich zuerst Phytotherapeutika, besonders Sägepalmen-Extrakte kretionssteigernd wirken. Die dosisabhängige Hemmung von 5-LOX und der COX bewirkt eine antiödematöse und antiphlogistische Wirkung (22). Das Krankheitsbild der benignen Prostatahyperplasie Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) als gutartige Vergrösserung der epithelialen und fibromuskulären Partien des Stromas der Prostata ist die häufigste Ursache von Blasenentleerungsstörungen beim Mann. Rund 50 Prozent der über 50-jährigen Männer weisen Symptome einer BPH auf, und bei den über 80-Jährigen sind praktisch 100 Prozent davon betroffen (27). Zur Leitsymptomatik der BPH gehören nebst obstruktiven (verzögerter Miktionsbeginn, verlangsamte Miktion, abgeschwächter und unterbrochener Harnstrahl) auch irritative Beschwerden (Restharngefühl, Pollakisurie, Nykturie und Harninkontinenz), welche bei progredientem Verlauf konservativ oder operativ therapiert worden müssen (28). Die Entstehung der Prostatahyperplasie lässt sich auf eine er- 4

3 höhte Aktivität der 5 -Reduktase um bis das Dreifache und auf eine gesteigerte Konzentration an DHT zurückführen. Nach der Aufnahme des in den Hoden gebildeten Testosterons in die Zelle wird es in bestimmten Geweben, beispielsweise in der Prostata, mittels der 5- -Reduktase zu DHT metabolisiert. Nach Bindung an den Androgenrezeptor wandert dieser DHT- Rezeptor-Komplex in den Zellkern und induziert die Bildung von Boten-Ribonukleinsäure, welche die Zellproliferation beeinflusst und zu einem Wachstum der Prostata führt (7, 29). Ursächlich diskutiert wird zudem eine im Alter vorkommende Verschiebung des Androgen-Östrogen-Verhältnisses zugunsten der Östrogene, die eine Proliferation des Prostatagewebes begünstigen (30). Auch die deutlich erhöhten Gewebespiegel von Prostaglandinen (vor allem PGF 2 ) und Leukotrienen in der Prostata als 5-Lipooxygenase- und Cyclooxygenase-Metaboliten der Arachidonsäure können durch ihre zellproliferative und sekretionssteigernde Wirkung einen Einfluss auf das Wachstum der Prostata ausüben (30). Die klinische Manifestation kann nach Alken (26) in drei Stadien oder nach Vahlensieck in vier Stadien eingeteilt werden. Der therapeutische Fokus richtet sich bei der symptomatischen Behandlung der BPH primär auf die Reduktion des Restharnvolumens, die Minderung der Miktionsbeschwerden und die Reduktion der Miktionsfrequenz. In den Stadien I und II nach Alken und Vahlensieck sowie bei Inoperabilität ist eine konservative Therapie indiziert, wobei sich Phytotherapeutika, insbesondere Sägepalmen-Extrakte, zur Primärtherapie eignen (Abbildung 3). Klinische Anwendung von Sägepalmen- Extrakten Dosierung und Anwendung Zur Bestimmung der optimalen Dosis (einmal täglich verus zweimal täglich) wurden mehrere Studien durchgeführt (33 35). Eine über sechs Monate angelegte Studie an 49 Patienten verglich Tagesdosen von 320 mg und 960 mg bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Extraktdosierungen festgestellt. Mit einer Dosis von 320 mg wird eine optimale Wirksamkeit erreicht (34). In einer weiteren Studie wurde die einmal tägliche Dosierung (je 320 mg) von Sägepalmen-Extrakt mit der zweimal täglichen Verabreichung (je 160 mg) verglichen (35). Beide Dosierungen reduzierten den International Prostate Symptom Score signifikant (-6,4 ± 5,4 versus -6,4 ± 5,9; p-wert < 0,0001), wobei zwischen den beiden Verabreichungsarten keine Unterschiede festgestellt wurden. Aus Compliancegründen ist eine einmal tägliche Einnahme von 320 mg zu bevorzugen. Wirksamkeit Diverse Studien haben die Wirksamkeit von Sägepalmen-Extrakt untersucht und belegt, dass der Einsatz dieses Phytopharmakons bei BPH indiziert ist. In diesen Studien, die zum Teil bis zu 48 Wochen andauerten (21, 34, 36), hat Sägepalme im Vergleich mit Plazebo sowohl die Anzeichen als auch die Symptome der Erkrankung signifikant verbessert. Auch der Krankheitsverlauf, gemessen am IPSS und der Verbesserung Abbildung 4: Wirkung von Sägepalme vs. Plazebo an BPH-Patienten (37) Abbildung 5: Nebenwirkungen von Sägepalme vs. Finasterid und Plazebo (36) der Lebensqualität sowie der Uroflow-Parameter, wurde entscheidend optimiert. Sägepalme versus Plazebo Die doppelblinde, plazebokontrollierte, randomisierte Studie von Tasca et al. (37) untersuchte die Wirksamkeit von Sägepalme bei BPH-Patienten (n = 30) über eine Dauer von 60 Tagen. Gemessen wurden in erster Linie Uroflow-Parameter wie maximale Urinflussrate, mittlere Urinflussrate, Miktionsvolumen und Miktionszeit, wobei die Verumgruppe im Vergleich mit der Plazebogruppe eine signifikante Verbesserung aller Parameter zeigte (siehe Abbildung 4). Langzeitstudien von Sägepalme versus Plazebo Cukier et al. (38) bestätigen die Wirksamkeit von Sägepalme versus Plazebo auch über einen Behandlungszeitraum von 90 Tagen und an einem grösseren Patientenkollektiv von 148 Patienten. Nebst einer signifikanten Verbesserung von Dysurie (p < 0,001) und Nykturie (p < 0,001) unter Sägepalme konnte auch das Restharnvolumen in der Verumgruppe um 42 Prozent, das heisst von 94,7 ml auf 55,1 ml, reduziert werden, während es in der Plazebogruppe um 8,7 Prozent zunahm. Schliesslich dokumentierte auch eine Langzeitstudie an 542 Patienten über einen Therapiezeitraum von bis zu 15 Monaten eine kontinuierliche Verbesserung der Miktionsstörungen unter sechs- bis neunmonatiger Behandlung und eine anhaltende Wirksamkeit bei einer Fortführung der Therapie bis zu einem Jahr (39). Die längste bisher durchgeführte Studie (40) untersuchte 435 Patienten mit BPH Stadium II und III nach Vahlensieck während dreier Jahre. Nach Abschluss der Studie betrug die Restharnmenge noch 50 Prozent des Anfangswertes, und die maximale Urinflussrate nahm um 6,1 ml/s zu. Die Wirksamkeit der Therapie wurde durch Ärzte und Patienten in über 80 Prozent der Fälle als «gut» bis «sehr gut» bezeichnet, zudem wurde die Behandlung von 98 Prozent der Patienten gut vertragen. 5

4 Wichtig ist festzuhalten, dass die Behandlungsdauer mit Sägepalmen-Extrakt mindestens ein bis zwei Monate betragen sollte, um eine signifikante Verbesserung der Symptomatik zu erreichen (21, 36). Sägepalme versus weitere Therapiemöglichkeiten Auch im Vergleich mit den anderen konventionellen Therapiemöglichkeiten bei BPH ( -1-Antagonisten [41], 5- -Reduktasehemmer [42]) zeigte Sägepalmen-Extrakt gleichwertige Wirksamkeit bei geringerer Nebenwirkungsrate. Die doppelblinde, randomisierte Multizenter-Studie von Garraro et al. (43) mit 1098 Patienten zeigte für Sägepalme und für Finasterid eine praktisch gleichwertige Wirkung bezüglich der BPH-Symptomatik. In beiden Studiengruppen verbesserten sich der IPSS, die Lebensqualität und die Urinflussrate deutlich, wobei zwischen den beiden Präparaten keine signifikanten Unterschiede bestanden. Eine Tatsache, die auch von T. J. Wilt et al. in der Cochrane Review zu Sägepalme bei BPH bestätigt wird (36). Verträglichkeit Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Sägepalmen-Extrakten beobachtet wurden, waren meist leichter bis mässiggradiger Natur. Es handelte sich hierbei am häufigsten um gastrointestinale Beschwerden sowie um Kopfschmerzen. Im Vergleich zu 5- -Reduktasehemmern wie auch zu -1-Antagonisten werden Sägepalmen-Extrakte besser vertragen (33). Beachtlich ist dabei, dass unter Sägepalmen-Extrakt signifikant weniger erektile Dysfunktionen auftraten als unter Finasterid (siehe Abbildung 5 [36]). Eine umfassende Betrachtung von 23 Studien zu Sägepalmen-Extrakten (44) zeigte sogar auf, dass die mit fortschreitendem Alter einhergehenden sexuellen Symptome wie Impotenz, Gynäkomastie, erektile Dysfunktionen oder Libidoverlust in der Mehrzahl der Fälle eher eine Verbesserung als eine Verschlechterung erfuhren. Eine Analyse der verfügbaren Pharmakovigilanzdaten der WHO bestätigen diese für die Sägepalmen-Extrakte sprechenden Erkenntnisse (44). Schlussfolgerungen Eine Vielzahl von In-vitro-Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus von Sägepalmen-Extrakten zeigten, dass diese die für die Entstehung der BPH wichtigen pharmakologischen Mechanismen hemmen. Die beiden Isoformen der bei der BPH überexprimierten 5- - Reduktase werden inhibiert, die Bindung von DHT an den Androgenrezeptor erschwert und antiinflammatorisch die 5-Lipooxygenase sowie die Cyclooxygenasen gehemmt. Eine Untersuchung der Hauptwirkung bei der Behandlung von BPH, der Inhibierung der 5- -Reduktase, zeigte, dass verschiedene ethanolische Extrakte gleich gut wirksam sind wie ein hexanolischer Sägepalmen-Extrakt. Die verschiedenen Extrakte können daher als in ihrer Wirkung gleichwertig angesehen werden. Verschiedene klinische Studien konnten die gute Wirksamkeit von Sägepalmen-Extrakten im Vergleich zu Plazebo wie auch gegenüber synthetischen Medikamenten wie 5- -Reduktasehemmern und -1-Antagonisten aufzeigen, wobei die Studiendauer von 90 Tagen bis zu drei Jahren reichte. Die in den Studien beobachteten Verbesserungen der Symptomatik der BPH zeigten, dass die Behandlungsdauer von Sägepalmen-Extrakten mindestens ein bis zwei Monate betragen sollte, um eine signifikante Verringerung zu erreichen. Sägepalmen-Extrakte zeigten sich in der Verträglichkeit synthetischen Therapieoptionen überlegen. Die meist beobachteten Nebenwirkungen bei Sägepalmen-Präparaten waren gastrointestinale Beschwerden leichter bis mittelschwerer Natur, wie Aufstossen, Übelkeit und Völlegefühl. Bemerkenswert ist vor allem die geringere Anzahl erektiler Dysfunktionen unter Therapie mit Sägepalmen-Extrakt im Vergleich zu 5- -Reduktasehemmern. Mit einer Prävalenz von 50 Prozent bei den über 50-jährigen und praktisch 100 Prozent bei den über 80-jährigen Männern ist BPH ein gesundheitspolitisches Problem, das sich mit zunehmender Lebenserwartung der Gesellschaft noch verschärfen wird. Eine möglichst rasche Diagnostik und Behandlung der Symptomatik ist wichtig und kann die Lebensqualität der Betroffenen entscheidend verbessern. Aufgrund der erwiesenen Wirksamkeit und der sehr guten Verträglichkeit bieten Sägepalmen-Extrakte eine ausgezeichnete Therapieoption bei der möglichst frühzeitigen Behandlung von leichten bis mittleren Formen der BPH, wobei aufgrund der besseren Compliance Produkte mit täglicher Einmalgabe für den Patienten von Vorteil sind. Anschrift der Verfasser: dipl. phil. II Andy Suter (Korrespondenzadresse) med. pract. Silvia Bommer Bioforce AG Postfach Roggwil a.suter@bioforce.ch Angaben zum Sägepalmen-Präparat der Firma Bioforce: Die Firma Bioforce stellt ein Präparat her, das als Kapseln aus 320 mg eines mit 96% V/V-Ethanol präparierten Nativextraktes von getrockneten Sägepalmenfrüchten aus kontrolliert biologischem Anbau und mit einem DEV von 9 12:1 besteht, als Tropfen aus einer 1:1,9-Tinktur. Markenname in der Schweiz: Prostasan / A. Vogel ProstaMed Krankenkassenkategorie: SL (A. Vogel ProstaMed ) C (Prostasan ) Mittlere Tagestherapie-Kosten: Fr (wirtschaftlichste Packung) SL = Spezialitätenliste C = Komplementärliste/Zusatzversicherung Markennamen weiterer Sabal-Monopräparate, die in der Schweiz im Handel sind: Alpinamed Prostatatropfen, Permixon, Prosta Urgenin, Prostaren, Sabcaps 6

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