Phytopharmaka & Prostata

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1 Phytopharmaka & Prostata 28.Südtiroler Herbstgespräche Bozen, BPH-Präparate Österreich Umsatz /Monat Finasterid Phytos +236%

2 Prostata-Präparate-Markt Deutschland 10/02 09/03 Umsätze Packungseinheiten 5-ARI 10% Phytos 28% α-blocker 62% Phytos 54% α-blocker 42% 5-ARI 4% LUTS - natürlicher Verlauf Temml, Madersbacher et al, Eur Urol 2003; 43: 374 2

3 Der natürliche Verlauf von LUTS Initiation einer med. Therapie Gesundenuntersuchung: 456 Männer 52 ±12á 1996: keine BPH-Therapie 2001: Reevaluation: Medikamentöse Therapie bei 26% (n=118) Phytos: 64% α-blocker: 29% 5ARIs: 7% TURP: 1.5% (n=7) Akute Harnverhaltung: 1.5% (n=7) Temml, Madersbacher, Eur Urol 2003; 43:374 Multifaktorielle Pathogenese der BPH 3

4 Phytopharmaka - Herkunft Amerikan. Sägezahnpalme Früchte Serenoa repens Urogutt, Prostagutt, Prostasan, = Sabal serrulata Prosta-Urgenin, Permixon Brennnessel Wurzeln Urtica dioica Urogutt, Prostagutt Roggen Pollen Secale cereale Prostaflor, Cernilton Pollstimol Nadelbäume, Hypoxis Holz, Wurzeln Pinus, Picea Harzol, Azuprostat t (β-sitosterin, t i Phytosterol) t Hypoxis rooperi Afrikan. Pflaumenbaum Rinde Pygeum africanum Tadenan Kürbis Samen Cucurbita pepo Prosta-Fink forte 4

5 Phytopharmaka - Wirkstoffe Phytosterole β-sitosterol, Campesterol Fettsäuren Laurin-, Myristin-, Myristolsäure Lektine Phytoöstrogene Flavonoide Pflanzenöle Polysaccharide EAU Guidelines 2010 Dreikorn, Urologe [A] 2002; 41: 447 Phytopharmaka Postulierte Wirkungen auf Basis von in-vitro Studien: antiphlogistisch, antiödematös, antikongestiv antiandrogen / östrogen Hemmen 5α-Reduktase, Aromatase, α-rezeptoren, Vanilloid-Rezeptoren, muskarine Cholin-Rezeptoren SHBG Detrusorfunktion Hemmen wachstumsfaktoren-stimulierte Prostatazell- Proliferation Freie Radikale neutralisierend EAU Guidelines

6 5α-Reduktase Aktivität von Serenoa repens Phytotherapie - Prostatavolumen Studiendauer Baseline Follow-up % Veränderung Serenoa repens 6 Monate % Finasterid 6 Monate % Serenoa repens 12 Monate % Tamsulosin 12 Monate % ß-Sitosterol 6 Monate % Placebo 6 Monate % Sabal/Urtica 12 Monate % Finasterid 12 Monate % Madersbacher, Urologe [A] 2005; 44:513 6

7 Tamsulosin vs. Serenoa repens Tamsulosin 354 pts Permixon 350 pts Prospektiv, multizentrisch, doppelblind, 12 Mo Dauer Baseline IPSS IPSS-Ql Qmax Prostata volumen Total PSA Tamsulosin Permixon Monate Tamsulosin Permixon Debruyne, Eur Urol 2002; 41:497 Der definitive Wirkmechanismus ist für KEIN Phytopharmakon geklärt! Kein Einfluss auf PSA & ProstataVol 7

8 International Consultation on BPH Anforderungen an klinische Studien für BPH-Medikamente: Prospektiv randomisiert gegen Plazebo oder Standardtherapie (α1-blocker/5ari) 12 Monate Studiendauer Kürbis-Kern-Studie Prosta Fink forte Randomisierte, plazebo-kontrollierte 12-Mo Studie bei 476 Patienten mit LUTS und BPH Kürbis- Samen Plazebo Δ IPSS * QoL Qmax P-Volumen x500mg Extrakt = 10g Kürbissamen / Tag Bach D, Der Urologe [B] 2000; 5:437 8

9 Brennnesseltrockenextrakt 12 Monate randomisierte, doppelt-blinde Studie Plazebo vs. Bazoton uno bei 246 Patienten Bazoton uno Plazebo Baseline 12 Mo Baseline 12 Mo p-wert IPSS (-5.7) (-4.7) Qmax [ml/sec] (+2.8) (+1.5) Restharn [ml] (-15) (-19) Schneider, Urologe [A] 2004; 43:302 AUA-Symptomen-Score Saw Palmetto vs Placebo Bent, N Engl J Med 2006; 354:557 9

10 Maximale Harnflußrate Saw Palmetto vs Placebo Bent, N Engl J Med 2006; 354:557 Placebo-Effekt Madersbacher, Eur Urol 2007; 51:1522, 10

11 Placeboeffekt in prospektiv randomisierten Studien Marberger et al, Eur Urol 2013; 63:496 Placeboeffekt in prospektiv randomisierten Studien Marberger et al, Eur Urol 2013; 63:496 11

12 Serenoa repens vs Tamsulosin Serenoa repens und Tamsulosin ident Tamsulosin 354 pts Permixon 350 pts Baseline IPSS IPSS-Ql Qmax Prostata volumen Total PSA Tamsulosin Permixon Monate Tamsulosin Permixon Debruyne, Eur Urol 2002; 41:497 Sabal-Urtica vs Finasterid 12 Mo randomisierte, doppelt-blinde Studie: Finasterid vs. Sabal/Urtica-Kombination bei 489 Pat ax [ml/sec] Qm Pro160/120 Finasterid Monate Sökeland, Urologe [A] 1997, 36:327 12

13 14 Sabal-Urtica vs Finasterid 12 Mo randomisierte, doppelt-blinde Studie: Finasterid vs. Sabal/Urtica-Kombination bei 489 Pat IPSS Pro 160/120 Finasterid Monate Sökeland, Urologe [A] 1997, 36:327 Sabal-Urtica vs Finasterid 12 Mo randomisierte, doppelt-blinde Studie: Finasterid vs. Sabal/Urtica-Kombination bei 489 Pat Pro160/120 Finasterid Vermindertes 0 5 Ejakulatovolumen Erektile Dysfunktion 1 7 Gelenkschmerzen 1 5 Kopfschmerzen 2 6 Magen-Darm- Beschwerden Sökeland, Urologe [A] 1997, 36:327 13

14 Arzneimittelforschung 2006; 56: IPSS Urogutt vs Tamsulosin Engelmann, Arzneimittelforschung 2006; 56:222 14

15 Ansprechrate* - Urogutt vs Tamsulosin Urogutt 27.9% 32.4% *IPSS am Studienende <7 Engelmann, Arzneimittelforschung 2006; 56:222 IPSS Urogutt vs Tamsulosin Engelmann et al, Arzneimittelforschung 2006;56:

16 prozentuelle Verbesserung IPSS prospekt-random PhytoStudien 6Mo Dauer???? Madersbacher, Urologe [A] 2005; 44:513 prozentuelle Verbesserung max Harnfluss prospekt-random PhytoStudien 6Mo Dauer???? Madersbacher, Urologe [A] 2005; 44:513 16

17 Phytopharmaka & Guidelines Metaanalyse Serenoa repens Effect all randomized omitting three Qmax Placebo Serenoa repens IPSS Placebo Serenoa repens Nocturia Placebo Serenoa repens Boyle, BJU Int 2004; 93:751 17

18 Fazit für Phytotherapie Für einige Phytotherapeutika gibt es Hinweise auf eine Wirksamkeit aus aussagekräftigen randomisierten Studien, die einer Bestätigung bedürfen aber Wirkmechanismus unbekannt Keine Langzeitstudien, Effekt auf natürlichen Verlauf? Kein Effekt auf Prostatavolumen Metaanalaysen können Einzelstudien nicht ersetzen Jedes einzelne Extrakt muss untersucht werden Medikamentöse Therapie bei LUTS α1-blocker 5ARIs Sabal/Urtica Symptomverbesserung ++ +(+) +(+) Uroflow Wirkeintritt rasch sehr langsam verzögert Nebenwirkungen kardiovaskulär, Sexualität, keine Ejakulation Gynäkomastie Interaktionen Antihypertensiva keine keine Effekt auf OP/HV - RR nicht belegt ja nicht belegt 18

19 Indikation für Phytotherapie: Patienten mit moderaten Beschwerden mit geringem Progressionsrisiko Primärer Endpunkt: BPH-Progression Progression: IPSS 4, Retention, Inkontinenz, Niereninsuffizienz, rez. HWI eten einer BPH-Progression (%) Kumuliertes Auftr % keine Progression! nur 20% Progression unter Placebo über 5J Jahre McConnell, NEJM 2003; 349:

20 BPH - Progression Risikofaktoren für Harnverhaltung / TURP: Alter Ausgeprägte LUTS Niedriger Qmax Hohe Restharnmengen Große Prostata Hohes PSA Madersbacher et al, Eur Urol 51: 1522, 2007 Inzide enz für AUR/TURP [%] Prostatavolumen als Risikofaktor für akute Harnverhaltung/TURP 8% 4-Jahre 12% 21% 14-41cc 42-57cc cc Roehrborn, Urology 1999; 53:473 20

21 Therapie-Algorithmus Heute nur Einsatz von Patient Phytos, für welche auch valide klinische Studien vorliegen IPSS 7 IPSS >7 Kein oder wenig Leidensdruck Mässiger bis schwerer Leidensdruck Prostata klein PSA niedrig Prostata gross PSA hoch Prostata klein PSA niedrig Prostata gross PSA hoch Keine Behandlung Präventive Therapie 5α-Reduktase Inhibitoren (?) α-blocker PDE5-I (?) Phytos 5α-Reduktase Inhibitoren KombinationsTh Phytopharmaka & Guidelines Die bisherigen urologischen Leitlinien der deutschen, USamerikanischen, europa ischen, britischen und kanadischen Fachgesellschaften betonen, dass die Verwendung von Pflanzenextrakten zur Behandlung des BPS bei geringen bis moderaten Beschwerden ohne Obstruktion und Progressionsparameter grundsa tzlich eine interessante, kostengu nstige und nebenwirkungsarme Behandlungsmo glichkeit g darstellt,, dass jedoch mehr Studien nach den Empfehlungen der WHO- Konsensuskonferenzen fu r eine abschließende Beurteilung notwendig sind. Wehrberger et al, Urologe 2012; 51:

22 NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH PROSTATITIS DEFINITION I Akute bakterielle Prostatitis Akute Infektion II Chronische h bakterielle Prostatitis titi III IIIA IIIB IV Chronisch rezidivierende Infektion Chronische abakterielle Prostatitis Chronic pelvic pain syndrome (CPPS) Beckenschmerz >3 Monate mit Beeinträchtigung von Miktion und Sexualfunktion ohne nachweisbare Infektion Entzündlich Leukozyten im Ejakulat, EPS oder VB3 Nicht entzündlich Keine Leukozyten im Ejakulat, EPS oder VB3 Asymptomatische entzündliche Prostatitis Asymptomatisch, aber Nachweis von Leukozyten im Prostatasekret oder -gewebe National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases 1995; adaptiert Phytotherapie bei CPPS Quercetin 500mg 2x/d für 4 Wo prospektiv, doppel-blind, plazebo-kontrolliert National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) Plazebo Quercetin Reduktion NIH-CPSI Verbesserung >25% 20% 67% Shoskes et al, Urology 54:960;

23 Platinum Slide Series Mean change (plus or minus standard error [SE]) from baseline in the National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH CPSI) pain domain and in the NIH CPSI total score after 6 and 12 wk of treatment with pollen extract (Cernilton group) or placebo (per protocol group). 1/1 Cernilton Pollstimol Florian M.E. Wagenlehner et al. Eur Urol 2009;3: Phytotherapie bei CPPS Even in the absence of visible white blood cells, expressed prostatic ti secretions and semen of men with CPPS have elevated levels of inflammatory cytokines and oxidative stress. Phytotherapy has been used most commonly in this category of prostatitis, and evidence for efficacy is actually more compelling than for other standard therapies. Shoskes DA, Urology 2002; 60 (Suppl 6A):35 23

24 Permixon bei CPPS AUA 2005 Serenoa e repens 320mg/d für 6 Mo 591 Patienten 35-65J IPSS 13, NIH-CPSI 2, PSA <4, Qmax <12 Giulianelli R et al, Archivio Italiano di Urologia e Andrologia 2012; 84(2):94 24

25 Phytopharmaka bei PCa Trotz interessanter und ermutigender pra klinischer und klinischer Phase-I/II- Studien fehlt bis dato der konklusive klinische Beweis aus placebokontrollierten Studien, dass Phytopra parate eine relevante antitumoro se Wirkung in verschiedenen Stadien des PCa haben. Wehrberger et al, Urologe 2012; 51: