I Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem. 1 Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen... 2

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1 Inhaltsverzeichnis I Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem 1 Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen... 2 M. Blaut, G. Loh Einleitung... 2 Methoden zur Untersuchung der intestinalen Mikrobiota... 2 Entwicklung und Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota... 4 Die intestinale Mikrobiota des Säuglings.. 5 Die intestinale Mikrobiota des Erwachsenen... 5 Bakterieller Stoffwechsel im Darm... 7 Substrate für die mikrobielle Fermentation im Kolon... 7 Gärungstypen und wichtige Fermentationsprodukte Milchsäuregärung Gemischte Säuregärung Propionsäuregärung Buttersäuregärung Vergärung von Aminosäuren Interaktionen zwischen Mikrobiota und Wirt 15 Metaboliten des bakteriellen Stoffwechsels 15 Gallensäuremetabolismus Polyphenole Arbutin Einfluss der intestinalen Mikrobiota auf die Morphologie des Verdauungstraktes Darmpathogene Mikroorganismen Ausblick Aufbau und Funktion des Darmimmunsystems U. Bode, R. Pabst Einleitung Der Darm als Ort der Induktion und Funktion von IgA-Antikörpern Induktive Seite des Darmimmunsystems Peyer sche Platten (PP) Membranöse Epithelialzellen (M-Zellen).. 27 Appendix vermiformis (Wurmfortsatz) Lymphozytengefüllte Villi (LFV) Cryptopatches (CP) Isolierte Lymphfollikel (ILF) Mesenteriale Lymphknoten (mln) Intra- und subepitheliale dendritische Zellen Ausführender Arm des Darmimmunsystems. 30 Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) Lamina propria (LP)

2 3 Wechselwirkung zwischen Darmflora und intestinalem Immunsystem J.-St. Frick, I. B. Autenrieth Funktionen der Darmflora Erkennung von Mikroorganismen durch das Immunsystem des Darmes Das angeborene Immunsystem Pattern recognition receptors (PRR) und deren Funktionen Unterscheidung zwischen MAMPs und PAMPs kommensaler und pathogener Bakterien Intestinale Barriere Tight Junctions Antimikrobielle Peptide (Defensine) Antigensampling Transport durch Enterozyten Transport über M-Zellen Transport durch dendritische Zellen Antigenspezifische Antwort B-Zell-Antworten T-Zell-Antworten Orale Toleranz Gnotobiotische Tiermodelle Tiermodelle zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Darmepithelzellen als interaktive Schnittstelle zwischen Bakterien und Immunsystem D. Haller Einleitung Intestinale Epithelzellen als integraler Bestandteil der Barriere- und Immunfunktion im Darm Darm als Kommunikationsorgan zwischen Bakterien und Signalen des Immunsystems: Regulation von Entzündungsprozessen Bedeutung von Mustererkennungsrezeptoren auf Entzündungsprozesse Einfluss von Immunmediatoren auf die Funktion von Darmepithelzellen Regulation zellulärer Stressmechanismen. 48 Mikrobielle Wechselwirkungen im Darm: Epithelzellen als Zielzellen probiotischer Effekte Ausblick Der Einfluss der kommensalen Flora auf die intestinale Toleranz O. Pabst Einleitung Zentrale und periphere Toleranz Orale Toleranz Effektor-Mechanismen der oralen Toleranz 57 Antigenaufnahme, -transport und -präsentation Toleranz gegenüber der Darmflora Die Funktion von Interleukin-10 und Transforming Growth Factor-β Die Unterscheidung zwischen harmlos und gefährlich Zusammenfassung... 60

3 6 Bakterielle Erkennungsstrukturen und intestinale Barriere A. Parlesak Einleitung Bakterielle Erkennungsstrukturen (PAMPs) und zugehörige Rezeptoren Endotoxine Lipoproteine Peptidoglykan/Muramyldipeptid (Lipo-)Teichonsäure Hypomethylierte CpG-DNA Flagellin und andere PAMPs (dsrna, fmlp, Zymosan) Intestinale Barriere Sekrete und Motilität Mukus Tight Junctions Antimikrobielle Peptide Sekretorisches IgA Galle und ihre Bestandteile Krankheits- und ernährungsbedingte Einschränkungen der Darmbarriere Rolle von Darmflora und Darmbarriere in der Entstehung chronischer Lebererkrankungen I. Bergheim Einleitung Alkoholbedingte Fettlebererkrankungen Nicht-alkoholbedingte Fettlebererkrankung.. 70 Zusammenfassung und Ausblick II Taxonomie und Funktion von Probiotika, Präbiotika und Synbiotika 8 Definition und Wirkmechanismen der Probiotika, Präbiotika und Synbiotika T. A. Ölschläger, J. Hacker Definitionen Probiotika Präbiotika Synbiotika Wirkmechanismen Immunmodulation Wirkung auf andere Mikroorganismen Antikarzinogene Effekte Zusammenfassung Pharmakokinetik und Sicherheit von Probiotika K. J. Heller Einleitung Gesetzliche Regelungen Sicherheit von Probiotika Pharmakokinetik von Probiotika Kriterien zur Beurteilung der Sicherheit Spezifische Eigenschaften der Stämme Wechselwirkungen mit dem Wirt QPS-Konzept Qualified Presumption of Safety Schlussfolgerungen... 93

4 10 Historischer Hintergrund G. Reuter Einführung Epochale Entdeckungen der Mikrobiologie in ihrer Beziehung zur Mikroökologie Anfänge einer Bakterientherapie nach dem Substitutionsprinzip Die Einführung des Probiotikum-Prinzips Erweiterung des Probiotikumprinzips durch die Einführung des Präbiotikumprinzips und die Kombination beider zu dem Prinzip Synbiotikum Ausblick Taxonomie von Milchsäurebakterien mit probiotischer Kapazität W. Kneifel, K. J. Domig Einleitung Allgemeine Charakteristik probiotischer Milchsäurebakterien Generelle Aspekte der Systematik Begriffe Taxonomische Stellung von Milchsäurebakterien und Bifidobakterien Entwicklungen in der Taxonomie probiotischer Milchsäurebakterien Gattungsspezifische Merkmale Andere Milchsäurebakterien Methoden der Identifizierung, Charakterisierung und Differenzierung Molekularbiologische Methoden der Taxonomie Molekularbiologische Typisierung und individuelle Charakterisierung Ergänzende Methoden der Charakterisierung und Differenzierung Taxonomie und qualitative Selektionskriterien für Probiotika Ausblick Probiotische Kapazität von Enterokokken Ch. M. A. P. Franz, M. Huch, W. H. Holzapfel Einleitung Die Gattung Enterococcus Lebensraum Vorkommen Gastrointestinaltrakt Enterokokken in Lebensmitteln Enterokokken als Probiotika Anwendungsgebiete von Enterokokken- Probiotika beim Menschen Anwendungsgebiete von Enterokokken- Probiotika bei Tieren Sicherheit probiotischer Enterokokken Enterokokken als opportunistische humanpathogene Keime Vorkommen und Bedeutung von Virulenzfaktoren bei Enterokokken Sicherheit neuer Enterokokken-Stämme im Hinblick auf ihren Einsatz bei Lebensmitteln oder als Probiotika Schlussfolgerung aus juristischer Sicht

5 13 Escherichia coli Pathogenitätsfaktoren und probiotisches Potenzial H. Schmidt, F. Gunzer Einleitung E. coli: eine heterogene Spezies Extraintestinale E. coli (ExPEC) Uropathogene E. coli (UPEC) Sepsis verursachende E. coli (SEPEC) Meningitis verursachende E. coli (MENEC) 135 Intestinale E. coli Enteropathogene E. coli (EPEC) Enterohämorrhagische E. coli (EHEC) Enteroaggregative E. coli (EAEC) Enterotoxische E. coli (ETEC) Diffus adhärierende E. coli (DAEC) Probiotische E. coli E. coli Nissle Weitere probiotische E. coli Zusammenfassung und Schlussbemerkungen Probiotische Hefen G. Breves, H. Holst Einleitung Pharmakokinetik Klinische Anwendungen Antibiotikaassoziierte Diarrhöen Therapien akuter Durchfallerkrankungen Prophylaxe der Reisediarrhö Diarrhöen unter Sondenernährung bei Intensivpatienten Experimentelle Anwendungen Chronisch entzündliche Darmerkrankungen HIV-assoziierte Diarrhöen Saccharase-Isomaltase-Mangel Mögliche Wirkmechanismen auf zellulärer Ebene Das Multi-Spezies-Konzept H. M. Timmerman, G. T. Rijkers Einleitung Hypothese: Multi-Spezies-Probiotika sind wirksamer als einfache Probiotika Mögliche Mechanismen der synergistischen Wirkungen von Multi-Spezies-Probiotika Anwendung des Multi-Spezies-Konzepts zum Design neuer krankheitsspezifischer Probiotika Zusammenfassung Genetisch modifizierte Probiotika M. Loos, Ph. A. Eigenmann, L. Steidler Lactococcus lactis Sekretion heterologer Proteine durch L. lactis 159 Verabreichung therapeutischer Proteine Verabreichung von Antigenen Verabreichung von Zytokinen Verabreichung von Trefoil-Faktoren (TFF) Verabreichung von Antikörpern Umwelt-Sicherheit Zusammenfassung und Ausblick Danksagungen

6 III Präventive und klinische Bedeutung von Probiotika, Präbiotika und Synbiotika 17 Präventive Bedeutung von probiotischen Joghurts M. De Vrese, J. Schrezenmeir Einleitung Definition Was versteht man unter probiotischen Lebensmitteln? Probiotische Lebensmittel sind keine Arzneimittel Wirkungsweise Probiotische Gesundheitseffekte fermentierter Milchprodukte Beeinflussung der Darmflora und des intestinalen Milieus Immunomodulatorische Eigenschaften von fermentierten Milchprodukten Akute, durch virale oder bakterielle Infektion oder Aberrationen der eigenen Darmflora verursachte Durchfälle Helicobacter pylori Durchfälle auf Grund von Lactoseintoleranz Gastrointestinales Wohlbefinden Entzündliche Darmerkrankungen Reizdarm und Obstipation Fermentierte Milchprodukte bei urogenitalen Infekten Wirkung von probiotischen Joghurtprodukten bei Winter-, insbesondere Atemwegsinfekten Allergische Erkrankungen Fermentierte Milchprodukte, Blutlipide und das koronare Herzerkrankungsrisiko Blutdrucksenkung und andere Gesundheitseffekte fermentierter Milchprodukte. 183 Zusammenfassung Medizinische Bedeutung von Präbiotika und Synbiotika R. Meier Einleitung Präbiotika Probiotika Synbiotika Einsatz von Synbiotika in klinischen Studien. 188 Klinische Erfahrung bei chronischen Erkrankungen Klinische Erfahrungen bei chirurgischen und Intensivpatienten Zusammenfassung Probiotika und Präbiotika zur Prävention und Behandlung von infektiösen Diarrhöen bei Kindern A. C. Hauer Einleitung Akute Diarrhö Definition Management Prävention und Therapie gastrointestinaler Infektionen mit Probiotika Pathomechanismen bei gastrointestinalen Infektionen Prävention der akuten Gastroenteritis Therapie der akuten Gastroenteritis

7 Prävention und Therapie gastrointestinaler Infektionen mit Präbiotika Wirkmechanismen Prävention der akuten Gastroenteritis Therapie der akuten Gastroenteritis Prävention der antibiotikaassoziierten Diarrhö Zusammenfassung Ausblick Probiotika und antibiotikaassoziierte Diarrhö bei Erwachsenen und Kindern B. C. Johnston, S. Vohra Einleitung Antibiotikaassoziierte Diarrhö Klinik und Erregerspektrum der AAD Therapieoptionen bei AAD Wirksamkeit von Probiotika für die Prävention antibiotikaassoziierter Diarrhö Sicherheit von Probiotika bei Erwachsenen und Kindern Beschränkungen der bisherigen Forschung und Ausblick Probiotika zur Prophylaxe und Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen St. K. Böhm, W. Kruis Einleitung Rolle der intestinalen Flora in der Pathogenese der CED Mögliche Wirkmechanismen von Probiotika Einsatz von Probiotika bei CED Klinische Studien Colitis ulcerosa Remissionserhaltung Colitis ulcerosa akuter Schub Pouchitis Morbus Crohn Zusammenfassung und Ausblick Beeinflussung des Reizdarmsyndroms und der Obstipation durch Pro- und Präbiotika H. Krammer, F. Neumer, P. Enck Einleitung Störung der Darmflora beim Reizdarmsyndrom Probiotische Beeinflussung der Darmflora beim Reizdarmsyndrom Einzelstämme Kombinationspräparate Probiotische Beeinflussung der Darmflora bei chronischer Obstipation Präbiotika in der Therapie des Reizdarmsyndroms Zusammenfassung und Ausblick

8 23 Effekte von Probiotika, Präbiotika und Synbiotika auf Dickdarmtumoren A. Klinder, B. L. Pool-Zobel, M. Glei Epidemiologische Studien Effekte von Probiotika In-vitro-Studien und Studien an Versuchstieren Humane Interventionsstudien Effekte von Präbiotika In-vitro-Studien und Studien an Versuchstieren Humane Interventionsstudien Effekte von Synbiotika Studien an Versuchstieren Humane Interventionsstudien Mechanismen bei der Chemoprävention von Dickdarmtumoren Effekte von Probiotika auf Blasenkrebs Zusammenfassung Darmflora und Probiotika bei Adipositas und metabolischem Syndrom St. C. Bischoff Einleitung Metabolische Bedeutung der Darmflora Veränderung der Darmflora bei Adipositas Pathophysiologische Bedeutung der Veränderung der Darmflora Rolle der Darmbarriere und der bakteriellen Translokation bei Adipositas und metabolischem Syndrom Therapeutische Konsequenzen Adipositaschirurgie und Darmflora Zusammenfassung Einsatz von Probiotika und Synbiotika bei Lebererkrankungen R. Wiest, J. Schölmerich Einleitung Bakterielle Translokation (BT) und chronische Lebererkrankungen Bedeutung der gesteigerten bakteriellen Translokation Auswirkungen der gesteigerten bakteriellen Translokation bei Leberzirrhose Pathophysiologische Mechanismen der Entwicklung einer gesteigerten BT bei Leberzirrhose Effekte von Probiotika auf die Pathomechanismen der BT Bei Zirrhosepatienten eingesetzte Pro- und Synbiotika Pro-/Synbiotika und Schweregrad bzw. Komplikationen der Leberzirrhose Effekt einer probiotischen Therapie auf die Leberfunktion bei Leberzirrhose Pro-/Synbiotika zur Prophylaxe bakterieller Infektionen Pro-/Synbiotika und nichtalkoholische und alkoholische Fettlebererkrankungen Nichtalkoholische Fettlebererkrankung Alkoholische Fettlebererkrankung Pro-/Synbiotika und andere Lebererkrankungen Zusammenfassung und Ausblick

9 26 Probiotika bei Atemwegserkrankungen Th. Zimmermann Einleitung Probiotika und Lungenerkrankungen Probiotika und allergische Atemwegserkrankungen Schlussfolgerung Allergieprävention und Behandlung der atopischen Dermatitis mit Probiotika Th. Werfel Einleitung Darmflora des Allergikers Rationale für den Einsatz von Probiotika gegen Allergien Prävention von allergischen Erkrankungen durch Probiotika: Kontrollierte Studien Behandlung der atopischen Dermatitis mit Laktobazillen Probiotika bei Früh- und Neugeborenen Ch. P. Braegger Einleitung Nekrotisierende Enterokolitis Sicherheit von Probiotika bei Früh- und Neugeborenen Probiotika, Präbiotika und Synbiotika in der Chirurgie und bei kritisch Kranken auf der Intensivstation N. Rayes, T. Schütz, H. Lochs Einleitung Rationale für den Einsatz von Probiotika bei kritisch Kranken Die Darm-Sepsis-Hypothese Wirkung von Probiotika auf andere Bakterien Wirkung von Probiotika auf das gastrointestinale Immunsystem Klinische Effekte: Infektionsprophylaxe durch Probiotika in der chirurgischen Intensivmedizin Pankreasresektion Gemischte allgemeinchirurgische Patienten 296 Leberresektion, Transplantation Schwere akute Pankreatitis Traumatologie, gemischte intensivmedizinische Patienten Probiotika zur Verhinderung oder Therapie von Clostridium-difficile-Infektionen und antibiotikainduzierten Diarrhöen bei Intensivpatienten Sicherheit von Probiotika Zusammenfassung und Ausblick

10 30 Synopsis: Aktuelle und zukünftige Argumente für den Einsatz von Probiotika, Präbiotika und Synbiotika A. Donnet-Hughes, R. Blank, E. J. Schiffrin Einleitung Ernährungsstrategien zur Modifikation von Wirtsreaktionen Interaktionen zwischen Wirt und mikrobieller Flora Gut und Böse auf der Ebene der Zellkommunikation Vermeidung überschießender Reaktionen auf Kommensalen Metabolischer Austausch zwischen Nikrobiota und Wirt Neue Anwendungen oder eine neue Sicht alter Anwendungen Ausblick Sachverzeichnis