IAS-Konferenz Sydney, Juli 2007

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1 IAS-Konferenz Sydney, Juli 2007 Medizinische Prävention (biomedical prevention) Armin Schafberger, MPH Referent für Medizin und Gesundheitspolitik Deutsche AIDS-Hilfe e.v. Axel J. Schmidt, MPH Wissenschaftlicher Mitarbeiter Forschungsgruppe Public Health Wissenschaftszentrum Berlin Bericht von der 4. IAS-Konferenz in Sydney für HIV im Dialog,

2 Prävention: Maßnahmen zur Vermeidung eines schlechteren Gesundheitszustandes Kuration, Rehabilitation: Maßnahmen zur Erreichung eines besseren Gesundheitszustandes A. Schafberger, A. J. Schmidt: Medizinische Präventionskonzepte 4. IAS-Konferenz in Sydney. HIV-im-Dialog,

3 Primärprävention: Verminderung von (Teil-)Ursachen bestimmter Erkrankungen oder von Krankheit überhaupt Sekundärprävention: Entdeckung von biomedizinisch eindeutigen (auch symptomlosen) Frühstadien einer Erkrankung und deren Frühtherapie sowie Rezidivprophylaxe Tertiärprävention: Verhütung / Verzögerung der Verschlimmerung einer manifesten Erkrankung bzw. Verminderung / Milderung bleibender, insbesondere sozialer Funktionseinbußen A. Schafberger, A. J. Schmidt: Medizinische Präventionskonzepte 4. IAS-Konferenz in Sydney. HIV-im-Dialog,

4 Strukturelle Primärprävention: Versuch der Veränderung kulturell und sozial produzierter Verhaltensmuster in der Gesellschaft bzw. vulnerabler Gruppen. ( Sexaffirmative Haltungen, Diskriminierungsfreie Umgebung, allgemeine und zielgruppenadäquate Aufklärung über Risiken, breite Verfügbarkeit von Kondomen) HAART-Primärprävention - allgemeiner früherer Therapiebeginn zum Schutz der Allgemeinheit? - individuell früherer Therapiebeginn zum Schutz bestimmter oder unbestimmter Partner? Individuelle nicht-medizische Primärprävention: Versuch der Veränderung individueller Verhaltensmuster. (weniger Risiken beim Sex, individuelle & kontextabhängige Verwendung von Kondomen) Individuelle medizinische Primärprävention chirurgische Maßnahmen (Beschneidung), medikamentöse Maßnahmen (PEP, PrEP, rektale Mikrobizide), Diaphragma mit oder ohne Mikrobizide, Schutzimpfungen A. Schafberger, A. J. Schmidt: Medizinische Präventionskonzepte 4. IAS-Konferenz in Sydney. HIV-im-Dialog,

5 Medizinische Prävention Beschneidung Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP) Diaphragma Vaginale Mikrobizide Rektale Mikrobizide A. Schafberger, A. J. Schmidt: Medizinische Präventionskonzepte 4. IAS-Konferenz in Sydney. HIV-im-Dialog,

6 Beschneidung Eintrittspforten für HIV: Innere Vorhaut Frenulum (Bändchen) McCoombe SG and Short RV Potential HIV-1 target cells in the human penis. AIDS 2006, 20:

7 Beschneidung Interventionsstudien mit heterosexuellen Männern Ort Südafrika 2005 Kenia 2006 Uganda 2006 Schutzeffekt ITT in % (intend-to-treat) Schutzeffekt AT in % (as treated) WHO 60%

8 Beschneidung MSM in den Anden Anden: konzentrierte Epidemie (MSM) Steigende Infektionszahlen trotz Präventionsmaßnahmen Wirkung bei heterosexuellen Männern belegt (~60%) Unterschiede zwischen Schleimhaut der Vagina und Schleimhaut des Enddarms Unterschiede bezüglich Positionierung (MSM z.t. sowohl insertiv als auch rezeptiv) Frage: Ist eine Beschneidungsstudie durchführbar? Guanira et al.

9 Beschneidung MSM in den Anden Ort Lima (Peru) Arequipa (Peru) Ica (Peru) Guayaquil (Equador) Gesamt ausschließlich insertiv hauptsächlich insertiv % insertiv hauptsächlich rezeptiv ausschließlich rezeptiv N = 2048, Altersdurchschnitt 26 J Angaben in % Guanira et al.

10 Beschneidung MSM in den Anden Bislang niedrige Beschneidungsrate bei MSM in der Andenregion Guanira et al.

11 Beschneidung MSM in den Anden Frühe Syphilis HIV-Prävalenz HIV-Inzidenz Hohe Raten an STI und HIV Keine Assoziation zwischen HIV-Infektion und Beschneidungsstatus. Aber: geringe Power, da nur wenige Beschnittene Guanira et al.

12 Beschneidung MSM in den Anden Bereitschaft zur Beschneidung: Steigt mit Schulbildung; höher in großen Städten Guanira et al.

13 Beschneidung MSM-Kohorte in Sydney Hintergrund: Interventionsstudien bislang nur bei heterosexuellen Männern Ca HIV-negative MSM Jährliche ausführliche Interviews zu Sexualverhalten STI- und HIV-Tests Beschneidungsstatus stichprobenhaft kontrolliert: 2/3 sind beschnitten Follow-up (Median): 3 Jahre

14 Beschneidung MSM in Sydney Beschneidungsstatus 49 Serokonversionen Circumcision = Beschneidung HR = Hazard Ratio (Risikoverhältnis zwischen 2 Gruppen) CI = Konfidenzintervall Ergebnis: KEIN Unterschied zwischen Beschnittenen und Nicht-Beschnittenen Templeton et al.

15 MSM in Sydney: multivariate Analyse Templeton et al. Gonorrhoe (Tripper) rektal Feigwarzen (selbst berichtet) Beschneidung Beschneidungsstatus Alter Zuwachs pro Jahr Ungeschützter Analverkehr (UAI) und Partner-Status Tripper

16 Beschneidung MSM in Sydney ohne ungeschützten rezeptiven Analverkehr Beschneidungsstatus Templeton et al. 9 Serokonversionen Circumcision = Beschneidung HR = Hazard Ratio CI = Konfidenzintervall Ergebnis für MSM ohne ungeschützten rezeptiven Analverkehr AUCH KEIN Unterschied zwischen Beschnittenen und Nicht-Beschnittenen

17 Medizinische Prävention Beschneidung Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP) Diaphragma Vaginale Mikrobizide Rektale Mikrobizide A. Schafberger, A. J. Schmidt: Medizinische Präventionskonzepte 4. IAS-Konferenz in Sydney. HIV-im-Dialog,

18 PrEP Ort Thailand Botswana Peru/Ecuador Ost-/Südafrika Kenia/Uganda USA Thailand Population 2000 IVD 1200 Hetero 1400 MSM Frauen disk. het. Paare 400 MSM Frauen Medikament Interventionsstudien, laufend TDF TDF / FTC TDF / FTC Interventionsstudien in Planung TDF / FTC TDF / FTC Studien zu Sicherheit TDF TDF / FTC Zwischenanalyse Frühjahr 2008 Studien zu Sicherheit in Planung Abschluss Sommer 2009 ~2009 ~ 2010 ~ 2008

19 PrEP Warum gerade TDF und FTC?? Einmal tägliche Einnahme, wenig Nebenwirkungen Lange intrazelluläre Halbwertszeit (s.u.)

20 PrEP Warum gerade TDF und FTC?? Konzentration von HIV- Medikamenten im männlichen Genitaltrakt im Vergleich zum Serum TDF 500% TDF 400% FTC 600% Konzentration von HIV- Medikamenten im weiblichen Genitaltrakt im Vergleich zum Serum Cohen, Kashuba 2007

21 PrEP Was wird, wenn die PREP kommt? Vorteile: - Medikamente bereits zugelassen - USA und Deutschland: off-label auf Privatrezept möglich - keine Entwicklung von Produktionskapazitäten erforderlich - keine neuen Vertriebswege (Arzt-Apotheker) - Methode für Frauen UND Männer - Unabhängig vom Zeitpunkt der Exposition - Wirkt eventuell bei verschiedenen Expositionen (vaginal, anal, IVD) - Absetzen in Zeiten geringen Risikos möglich

22 PrEP Was wird, wenn die PREP kommt?

23 PrEP Was wird, wenn die PrEP kommt? Nachteile und offene Fragen: - Resistenzentwicklung bei Infektion trotz PrEP - Resistenzentwicklung bei PrEP trotz Infektion - Druck auf SexarbeiterInnen ( da gibt es doch die Pille ) - Langzeitnebenwirkungen - Hoher Preis: 480 /Monat für TDF in Deutschland 770 /Monat für TDF/FTC - Hochprävalenzländer: Treat or Prevent? - Tägliche Einnahme für ein Risiko 1/Woche oder 1/Monat bei unklaren Langzeitnebenwirkungen - Warum wird nicht zwischen Präexpositions- und Dauerprophylaxe unterschieden?

24 Medizinische Prävention Beschneidung Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP) Diaphragma Vaginale Mikrobizide Rektale Mikrobizide A. Schafberger, A. J. Schmidt: Medizinische Präventionskonzepte 4. IAS-Konferenz in Sydney. HIV-im-Dialog,

25 Diaphragma Interventionsstudie Diaphragma/Gel + Kondom vs. Kondom >5000 Frauen in Südafrika und Zimbabwe Beratung (jedes Quartal) und Testung 3 Jahre Beobachtungszeit erwartete HIV-Inzidenz 4% Nancy S. Padian

26 Diaphragma Diaphragma oft verwendbar female controlled ohne Wissen des Mannes weltweit erhältlich Gel over the counter-produkt gebräuchliches Gel zur Befeuchtung der Scheide nicht-kontrazeptiv Nancy S. Padian

27 Diaphragma Ergebnisse 1 Diaphragma-Gruppe hat keinen zusätzlichen Schutz vor HIV Nancy S. Padian

28 Diaphragma Ergebnisse 2 Kontrollgruppe (Kondom) Interventionsgruppe (Diaphragma + Kondom) Niedrigerer Kondomgebrauch in Diaphragma-Gruppe! Nancy S. Padian

29 Diaphragma Ergebnisse 3 Compliance Kontrollgruppe (Kondom) Interventionsgruppe (Diaphragma-Kondom) 85 % Kondomgebrauch 70 % Diaphragmagebrauch 50 % Kondomgebrauch Power der Studie, eine Reduktion der HIV-Inzidenz um > 1/3 (33%) zu entdecken, ist geringer als 25% Nancy S. Padian

30 Diaphragma Ergebnisse Zusammenfassung Diaphragma bietet in dieser Studie -zusätzlich zum Präventionspaket (Kondom, intensive Beratung, HIV-Test und STI-Behandlung)- keinen zusätzlichen Schutz vor HIV Nancy S. Padian

31 Diaphragma weiterhin offene Fragen Ist die Zervix (Gebärmutterhals) die gegen HIV empfindlichste Stelle bei der Frau? Ist das Diaphragma so gut wie das Kondom? Ist das Diaphragma besser als nichts? Sind andere Barriereverfahren besser? Wäre das Diaphragma wirkungsvoller in Kombination mit einem Mikrobizid? Nancy S. Padian

32 Diaphragma Weiterhin gut als Klinkenschutz Badewannenstöpsel Regenhut für die Katze Frisbee

33 Diaphragma Offene Frage für Präventionsstudien Soll man die Gruppen weiterhin randomisieren oder wählt man in die Diaphragma-Gruppe / oder beide Gruppen diejenigen, die sowieso weniger Kondome verwenden?

34 Medizinische Prävention Beschneidung Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP) Diaphragma Vaginale Mikrobizide Rektale Mikrobizide A. Schafberger, A. J. Schmidt: Medizinische Präventionskonzepte 4. IAS-Konferenz in Sydney. HIV-im-Dialog,

35 Vaginale Mikrobizide Cellulose-Sulfat-Mikrobizid-Studie abgebrochen 2500 Frauen in Benin, Indien, Uganda, Südafrika Mikrobizid auch kontrazeptiv wirksam Studie untersucht Wirkung auf: HIV-Transmission Chlamydien- und Gonokokken-Transmission Lut van Damme

36 Vaginale Mikrobizide Studienpopulation (CS=Cellulose-Sulfat vs. Placebo) Lut van Damme

37 Vaginale Mikrobizide Zwischenergebnisse (CS=Cellulose-Sulfat vs. Placebo) und Abbruch der Studie am 26. Januar 2007 Auch Cellulose-Sulfat-Studie in Nigeria (FHI = Female Health International) aus Sicherheitsgründen abgebrochen Lut van Damme

38 Vaginale Mikrobizide Erklärungen Aufnahme von HIV in die Zielzellen gefördert?? Klinisch nicht sichtbare Entzündungsprozesse oder eine Immunschwäche in der Schleimhaut durch Mikrobizid?? Scheidenflora gestört?? Lut van Damme

39 Medizinische Prävention Beschneidung Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP) Diaphragma Vaginale Mikrobizide Rektale Mikrobizide A. Schafberger, A. J. Schmidt: Medizinische Präventionskonzepte 4. IAS-Konferenz in Sydney. HIV-im-Dialog,

40 Rektale Mikrobizide

41 Rektale Mikrobizide Häufigkeit von Analverkehr (AI) bei Heterosexuellen Ian McGowan

42 Rektale Mikrobizide Kumulierte Häufigkeit von Analverkehr (AI) bei heterosexuellen Frauen in Südamerika und Afrika Ian McGowan

43 Rektale Mikrobizide Wird der Analkanal selbst als Infektionsort zu wenig beachtet (im Gegensatz zum Enddarm)?

44 Rektale Mikrobizide Anatomie des Rektums (Enddarm) Dünne empfindliche Schleimhaut (Blutgefäße sind sichtbar) Nach oben keine Begrenzung, großes Lumen Wieviel Mikrobizid erforderlich? Einschichtiges Epithel, Zotten, große Schleimhautoberfläche Ian McGowan

45 Ian McGowan Rektale Mikrobizide Rektum (Enddarm) - Scheide / Vorhaut

46 Rektale Mikrobizide Präklinische Studien zur Sicherheit Ian McGowan

47 Rektale Mikrobizide Schädigung der Rektalen Schleimhaut ist ein zentrales Problem bei Mikrobiziden. Beispiel: Nonoxynol-9 Vorher (ohne N-9) nach 15 min nach 2 Stunden nach 15 min nach 2 Stunden nach 8 Stunden Schnelle Schädigung schon nach 15 Minuten Rückbildung nach 8 Stunden

48 Rektale Mikrobizide Wie ist das eigentlich mit der Osmolalität? Gleitmittel, Wasser, Einläufe, Sperma. physiologisch: ~230 mosm/kg Osmolalität gibt Teilchenanzahl der osmotisch aktiven Substanzen (Salz, Zucker, Proteine) pro Kilogramm Lösungsmittel (Wasser) an.

49 Rektale Mikrobizide Effekt von hyper-osmolaren Lösungen auf die Schleimhaut iso-osmolar hyper-osmolar

50 Rektale Mikrobizide Phase 1 Studien starten (bald) Ian McGowan

51 Rektale Mikrobizide Carballo-Dieguez et al.

52 Rektale Mikrobizide Relativ hohe Prävalenz von ungeschütztem Analverkehr auch bei Heterosexuellen 88% der MSM benutzen Gleitgel* 26% benutzen noch Gleitgel, das Nonoxynol-9 enthält*

53 Ian McGowan Rektale Mikrobizide Affen: nur 2 von 6 Affen infizieren sich wenn ein Mikrobizid 15 min vor rektaler Exposition angewendet wird

54 IAS-Konferenz Sydney, Juli 2007 Medizinische Prävention (biomedical prevention) Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! A. Schafberger, A. J. Schmidt: Bericht von der 4. IAS Konferenz in Sydney