Medikamenteninteraktionen für den Anästhesisten Alexander S. Milde, DESA

Transkript

1 Medikamenteninteraktionen für den Anästhesisten Alexander S. Milde, DESA Klinik für Anaesthesiologie, Universitätsklinikum Heidelberg

2 Roter Faden Einleitung Epidemiologie Mechanismen der Arzneimittelinteraktionen Pharmakologische Grundlagen Pharmazeutische Inkompatibilitäten Pharmakodynamische Interaktionen Pharmakokinetische Interaktionen Spezifische Interaktionen ausgewählter Substanzen Zusammenfassung Fazit

3 Einleitung / Presse Pfusch bei der Verabreichung von Arzneimitteln ist wahrscheinlich die häufigste unnatürliche Todesursache in Deutschland. in Deutschland versterben mehr Patienten aufgrund Arzneimittelnebenwirkungen als im Straßenverkehr 50% der Ärzte können Medikamente nicht richtig dosieren, 33% der Ärzte wissen überhaupt keine Richtgröße 5% geben viel zu hohe Dosierungen an. 10% der Krankenhausliegezeit wird durch fehlerhafte Arzneimittelanwendungen verursacht Kostenaufwendungen 25 Millionen Euro pro Jahr

4 Einleitung Bei einfacher Anästhesie 5-10 unterschiedliche Substanzen zusätzlich: Eigenmedikation bei 50% der Patienten, die in Kombination bei 65% per se Interaktionsrisiken bergen weiteres Problem: Patienten verschweigen Medikamentenverzehr 20% Einnahme verschreibungspflichtiger Substanzen 70% Einnahme pflanzlicher Präparate dessen ungeachtet: im Durchschnitt 10 verschiedene Arzneien pro Patient Streubreite 1-47 Medikamente

5 Epidemiologie Wahrscheinlichkeit unerwünschter Medikamenteninteraktion: 5%, wenn Medikation mit weniger als 6 Pharmaka 40% bei mehr als 15 unterschiedliche Medikamente Metaanalyse USA: Häufigkeit schwerer Arzneimittelwirkungen 6,7% Häufigkeit tödlicher Arzneimittelwirkungen 0,32% schwere Komplikationen hospitalisierter Patienten 2,1% tödliche Komplikationen hospitalisierter Patienten 0,19% Adverse Drug Reaction unbeabsichtigter Effekt eines Medikamentes bei adäquater Dosierung zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie

6 Definition Medikamenteninteraktionen: qualitative und quantitative Veränderungen der Wirkung eines Medikamentes durch eine 2. Substanz pharmakologische Effekte Summe der individuellen Wirkungen Wechselwirkungen: erwünscht potentiell gefährlich

7 Risikofaktoren Polypharmakologie Demographische Risikofaktoren Organdysfunktionen Metabolische und endokrine Risikofaktoren Pharmakogenetische Risikofaktoren Sonstiges

8 Polypharmakologie: manchmal ist mehr drin als man glaubt. Anzahl der Medikamente Selbstmedikation Over-the-counter Pflanzliche Präparate

9 Risikofaktoren Polypharmakologie Demographische Risikofaktoren ASA-Status/Alter/weibl. Geschlecht Organdysfunktionen Metabolische und endokrine Risikofaktoren Pharmakogenetische Risikofaktoren Sonstiges

10 Risikofaktoren/Demographie: ASA und Alter Anzahl der Patienten zum operativen Eingriff älter 65J. steigt 21% der Pat. > 65J. entwickeln postoperative Komplikationen größtes Patientenkollektiv: Alter Jahre geriatrische Population aus pharmakolog. Sicht einzigartig: - oft mehr medizinische Probleme - nehmen daher mehr Medikamente (26% mit mehr als 6 Pharmaka) - Veränderung des Organismus und der Organleistung Pharmakokinetik: Körperfettanteil, Albumingehalt, Glykoproteinspiegel, First pass, Organfunktion Pharmakodynamik: Rezeptorendichte/-sensitivität, Skelettmuskelmasse

11 Alter und ASA-Status am Beispiel der Uniklinik HD ,0% 60,0% ASA I ASA II ASA III ASA IV ASA V 50,0% Anzahl der Patienten 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% < 1.J 1-5 J J J J J J J. >= 80 J. Altersgruppen

12 Risikofaktoren/Demographie: trotz Alkoholintoleranz: keine geschlechtsspez. Unterschiede in Bioverfügbarkeit! Verteilung: Fettanteil/Körpergewicht/Plasmavolumen/Organperfusion Proteingehalt unterliegt Östrogeneinfluß Cytochromaktivität unterliegt hormonellen Einflüssen Renale Sekretion vermindert Sexueller Dimorphismus des nozizeptiven Systems fach erhöhtes Risiko einer Medikamenteninteraktion

13 Risikofaktoren Polypharmakologie Demographische Risikofaktoren Organdysfunktionen Herz-, Leber,- Niereninsuffizienz Metabolische und endokrine Risikofaktoren Pharmakogenetische Risikofaktoren Sonstiges

14 Risikofaktoren Polypharmakologie Demographische Risikofaktoren Organdysfunktionen Metabolische und endokrine Risikofaktoren Adipositas, Hypothyreose, Hypoproteinämie Pharmakogenetische Risikofaktoren Sonstiges

15 Risikofaktoren Polypharmakologie Demographische Risikofaktoren Organdysfunktionen Metabolische und endokrine Risikofaktoren Pharmakogenetische Risikofaktoren genetischer Polymorphismus, poor-metabolizer Sonstiges

16 Risikofaktoren Polypharmakologie Demographische Risikofaktoren Organdysfunktionen Metabolische und endokrine Risikofaktoren Pharmakogenetische Risikofaktoren Sonstiges Hypothermie, Hypotension, Dehydratation

17 Mechanismen der Arzneimittelinteraktionen entsprechend Entstehungsmechanismus: Pharmazeutische Wechselwirkungen Wirkstoff/Wirkstoff; Wirkstoff/Hilfsstoff; Wirkstoff/Behältermaterial Pharmakokinetische Wechselwirkungen Resorption / Verteilung / Metabolismus und Elimination Pharmakodynamische Wechselwirkungen null-interaktiv / additiv, synergistisch / antagonistisch VORSICHT: ein simultaner Angriff ist auf mehreren Ebenen möglich

18 Pharmazeutische Inkompatibilitäten meist außerhalb des Organismus chemischen Reaktionen: Substanzen, Behältermaterial Stabilität der Pharmaka ist abhängig von ph-wert Lösungsmittel Puffer Konservierungsstoffe Verdünnung Haltbarkeit Temperatur Licht

19 Pharmakodynamik Einflüsse eines Pharmakon auf den Organismus Pharmakodynamische Wechselwirkungen synergistisch oder antagonistisch Effektausmaß abhängig von: Dosis bzw. Konzentration am Wirkort Rezeptorverhalten nicht rezeptorvermittelter Wirkung (Temperatur, ph etc.) Pharmakodynamische Interaktionen schwierig zu klassifizieren

20 Pharmakodynamik Kardiovaskuläre Pharmaka: Kalziumkanalblocker und volatile Anästhetika AV-depressiv Kalziumkanal- und β-blocker hemmen AV-Überleitung Anästhetika verstärken Effekt der ACE-Hemmer Freiname Handelsname Prodrug Bioverfügbarkeit % effektive Halbwertszeit (h) Wirkdauer (h) Captopril Lopirin nein 65 1, Enalapril Xanef ja Lisinopril Acerbon nein 25 12,6 24 Fosinopril Fosinorm ja Quinapril Accupro ja < Ramipril Delix, Vesdil ja

21 Pharmakodynamik Muskelrelaxantien: Viele Pharmaka interagieren mit neuromuskulären Blockern: volatile Anästhetika, Lokalanästhetika, Kalziumkanalblocker, Magnesium, Antibiotika (β-laktam-antibiotika, Aminoglycoside Lincosamine, Polymyxine) weitere Blockpotenzierung: Kortikosteroide, H 2 -Blocker Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) erhöhen die Anzahl der ACh-Rezeptoren Kombinationen NDMR nicht sinnvoll Entstehung synergistischer Effekte mit neuromuskulärer Blockade in unkalkulierbarem Ausmaß

22 Pharmakodynamik Antidepressiva: MAO-Hemmer A: Trancylpromin, Moclobemid B: Selegilin TCA Amitriptylin, Imipramin, Desipramin, Doxepin, Nortryptilin Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin, Sertralin, Paroxiten, Citalopram Vorsicht in Verbindung mit: Ketamin, Pethidin, Pentazocin, Tramadol, Effortil, Pancuronium, Dextrometorphan, Metoclopramid, Linezolid, Johanneskraut

23 Pharmakodynamik Serotoninsyndrom Geschätzte Inzidenz 1/1000 Oft unerkannter Syptomkomplex Komplikationen: Sinustachykardie, Krämpfe, Hyperreflexie, Agitation, Tremor, Mydriasis, Diaphorese, Ataxie, Halluzinationen Mortalität durch: Rhabdomyolyse, DIC, ARDS, HKL- und Multiorganversagen

24 Pharmakokinetik zeitlicher Verlauf der Konzentration einer Substanz im Organismus einzelne oder mehrere Teilprozesse betroffen: Resorption Verteilung Metabolismus und Elimination Induktion Inhibition dadurch auch pharmakodynamisch wirksam!!

25 Pharmakokinetik / Resorption verfügbare Menge nach enteraler Aufnahme abhängig von: gastrointestinalem ph-wert Magen-Darm Motilität intraluminaler Bindung regionalem Blutflusses Interaktionen: Magenentleerung- Prämedikation Opioiden/Anticholinergika Magenentleerung- Metoclopramid und Benzodiazepine Sonderstellung epidurale Applikation Depotbildung Cavum epidurale Resorption von diversen Faktoren abhängig

26 Pharmakokinetik / Resorption physikochemische Wechselwirkungen Stabilitätsverlust Abweichung der freien Fraktion ph-verschiebung Permeation bzw. Penetration der Bindegewebsschichten regionaler Blutfluß Ketamin: keine Studie über lokale Toxizität ( Inhaltsstoffe) Kortikosteroide, Neostigmin etc. hat eher anekdotischen Wert.

27 Verteilung Anteil der einzelnen Organe am HZV Abhängigkeit zur kardialen Auswurfleistung z.b. Anschlagszeit von Rocuronium durch Esmolol PPB-Verdrängung ohne klinische Relevanz (Reagenzglas-Phänomen) jedoch Überdosierungserscheinungen möglich bei PPB > 90% kleines Verteilungsvolumen geringe therapeutische Breite Hemmung des Metabolismus des involvierten Substanz

28 Metabolismus und Elimination Funktionalisierungsreaktionen Phase I Phase II Konjugation mit: Oxidation Schwefelsäure Pharmakon Reduktion Glucuronsäure Hydrolyse Carbonsäuren Aminosäuren Glutathion meisten Interaktionen betreffen Phase I Cytochrom-P450 Isoenzyme CYP xyz x=genetische Familie y=genetische Sub-Familie z=spezifisches Gen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 > 90% der Medikamentenoxidation hohe Variation der Aktivität

29 Metabolismus und Elimination Enzymaktivität abhängig von Alter Tabak/Marihuana Alkohol Hunger Fieber Streß Albuminkonzentration Nieren-/Leberfunktion immunologischen Faktoren gastrointestinalen Faktoren kardiovaskulären Faktoren Zirkadianen und saisonalen Veränderungen Medikamenten psychischem Zustand beruflichen Faktoren Infektion/Krankheit Luftdruck Sonnenlichtexposition Körperlichem Training Schwangerschaft/Stillzeit Geschlecht und

30 Metabolismus und Elimination Genetischer Polymorphismus: hohe Variation kinetischer Parameter ([Km], [Vmax]) Schwankungsbreite der Eliminierungsraten vom 4-40fachen. betrifft eher CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 toxische Dosierungserscheinungen beschrieben für Diazepam, Haloperidol, Tolbutamid, Warfarin, Omeprazol, Phenytoin, Codein: enzymatische CYP2D6 Umwandlung zu Morphin bei PM keine bis wenig Analgesie, Dosiserhöhung bewirkt nur Steigerung der Nebenwirkungen

31 USA farbig weiß Indianer Metabolismus und Elimination CYP 2C19 Türkei Jordanien Israel Tanzania Zimbabwe Äthiopien Schweden Frankreich Dänemark Portugal Spanien Rußland Australien Etnhische Gruppierung Saudi Arabien Vietnam Indien China Philipinos Korea Japan PM total in %

32 Metabolismus und Elimination Isoenzym Substrat Inhibitor Induktor CYP1A2 Trizyklische Antidepressiva Azol-Antimykotika Antikonvulsiva Amitryptilin Ketokonazol Barbiturate Clomipramin Desipramin Chinolone Antituberkulostatika Imipramin Ciprofloxazin Rifampicin Norfloxacin SSRI-Antidepressiva HIV-1 Protease Inhibitoren Fluvoxamin H 2 -Blocker Ritonavir Cimetidin Andere Protonenpumpenhemmer Coffein Makrolide Omeprazol Ropivacain Clarithromycin Theophyllin Erythromycin Andere Warfarin Rauchen Zileuton Andere Amiodaron Fluvoxamin Paroxetin Ticlopidin

33 Isoenzym Substrat Inhibitor Induktor CYP2C9 Antibiotika Antiarrhythmika Antikonvulsiva Sulfonamide Amiodaron Barbiturate Carbamazepin Antikonvulsiva Antibiotika Phenytoin Sulfonamide Antituberkulostatika Valproinsäure Trimethoprim Rifampicin HMG CoA Reduktasehemmer Azol-Antimykotika Andere Fluvastatin Ketokonazol Ethanol Fluokonazol NSAID Diclofenac H 2 -Blocker Ibuprofen Cimetidin Piroxicam Naproxen HIV-1 Protease Inhibitoren Celecoxib Ritonavir Trizyklische Antidepressiva Amitryptilin ATII-Antagonisten Losartan Ibesartan Orale Antidiabetika Tolbutamid Glibenclamid Cumarinderivate Phenprocoumon Warfarin Protonenpumpenhemmer Omeprazol SSRI-Antidepressiva Fluvoxamin Paroxiten Sertralin CSE-Hemmer Fluvostatin Lovastatin

34 Isoenzym Substrat Inhibitor Induktor CYP2C19 Trizyklische Antidepressiva SSRI-Antidepressiva Phenobarbital Amitryptilin Fluoxetin Norethindron Clomipramin Fluvoxamin Prednison Imipramin Rifampin Weitere Protonenpumpenhemmer Cimetidin Omeprazol Felbamat Pantoprazol Fluconazol Lansoprazol Indomethacin Ketoconazol Weitere Lansoprazol Citalopram Modafinil Cyclophosphamid Omeprazol Diazepam Paroxetin Hexobarbital Ticlopidin Indomethacin Topiramat Nelfinavir Progesteron Warfarin

35 Isoenzym Substrat Inhibitor Induktor CYP2D6 Analgetika SSRI-Antidepressiva Antiarrhythmika Codein Fluoxetin Amiodaron Dextromethorphan Maprotilin Propafenon Ethylmorphin Mianserin Quinidin Oxycodon Paroxetin Tramal Antipsychotika Antiarrhythmika Trizyklische Antidepressiva Haloperidol Amiodaron Amitryptilin Thioridazin Ajmalin Clomipramin Encainid Desipramin HIV-1 Protease Inhibitoren Flecainid Imipramin Indinavir Mexiletin Ritonavir Propafenon Weitere Antipsychotika Captopril SSRI-Antidepressiva Clozapin Diphenhydramin Fluoxetin Droperidol Domperidon Paroxetin Haloperidol Phenformin Sertralin Perphenazin Venlafaxin Risperidon Thioridazin Trizyklische Antidepressiva β-blocker Amitryptilin Alprenelol Clomipramin Bufuralol Desipramin Carvedilol Doxepin Metoprolol Propranolol Schwangerschaft Timolol

36 Isoenzym Substrat Inhibitor Induktor CYP3A4 Antiarrhythmika Antibiotika Antikonvulsiva Amiodaron Eryhtromycin Phenobarbital Digoxin Clarithromycin Carbamazepin Lidocain Metronidazol Phenytoin Propafenon Ethosuxamid Quinidin Antimykotika Primidon Ketoconazol Antibiotika Itraconazol Antituberkulostatika Erythromycin Fluconazol Rifampicin Rifampicin Isoniazid HIV-1 Protease Inhibitoren Antikonvulsiva Indinavir Weitere Carbamazepin Nelfinavir Glucokortikoide Barbiturate Ritonavir Griseofulvin Saquinavir Johanneskraut Benzodiazepine Alprazolam Kalziumkanalblocker Diazepam Diltiazem Dikaliumclorazepat Nifedipin Midazolam Verapamil Triazolam SSRI-Antidepressiva Opiate Fluoxetin Fentanyl Paroxetin Alfentanil Fluvoxamin Sufentanol Sertralin Pethidin Codein Dextromethorphan

37 Isoenzym Substrat Inhibitor Induktor CYP3A4 Lokalanästhetika Weitere Lidocain Amiodaron Ropivacain Cannabis Cimetidin Kalziumkanalblocker Grapefruitsaft Amlodipin Interferon γ Diltiazem Quinidin Felodipin Tacrolismus Isradipin Nifedipin Verapamil H 1 -Blocker Fexofenadin Loratidin Astemizol Terfenadin 5-HT 3 -Antagonisten Ondansetron Tropisetron Granisetron

38 Isoenzym Substrat Inhibitor Induktor CYP3A4 HMG CoA Reduktasehemmer Atorvostatin Cerivastatin Lovastatin Simvastatin Immunsuppressiva Kortikosteroide Cyclophosphamid Cyclosporin Daspone Tacrolismus HIV-1 Protease Inhibitoren Indinavir Ritonavir Saquinavir Weitere Acetaminophen Enalapril Östrogene Paracetamol Losartan Omeprazol Orale Kontrazeptiva Sildenafil Warfarin

39 Isoenzym Substrat Inhibitor Induktor CYP2E1 Inhalationsanästhetika Weitere Weitere Halothan Disulfiram Ethanol Enfluran Isoniazid Isofluran Sevofluran Weitere Paracetamol

40 Metabolismus und Elimination / Inhibition Tramadol NA/5HT-Wiederaufnahmehemmer Stimulation zentraler 5HT-Freisetzung CYP2D6 H 3 C O H 3 C OH N CH 3 CYP3A4 Urin HO OH H 3 C O OH Urin H 3 C N CH 3 H 3 C NH Urin O-Demethyltramadol (M1) analgetisch aktiv N-Demethyltramadol (M2) HO OH H 3 C O OH H 3 C NH N H 2 N,O-Didemethyltramadol N,N-Didemethyltramadol HO OH O-Glucuronide und Sulfate N H 2 N,N,O-Tridemethyltramadol

41 Metabolismus und Elimination / Induktion durch häufige oder chronische Gabe von Substanzen adaptiver Vorgang/langsam veränderte Enzymaktivität oder Rezeptordichte

42 Metabolismus und Elimination / Induktion CYP2E1 metabolisiert fluorierte Inhalationsanästhetika Enzyminduktion durch z.b. Tuberkulostatika Bildung von TFA-Haptenkomplex Mittlerweile 4 Fallberichte über eine Desfluran-Hepatitis ohne identifizierten Induktor F F C F H C Br Cl P450 C F O 2 F C F OH F Cl F C Br -HBr F O C Cl F O F C C F OH TFA F O F C C F N H Protein

43 Metabolismus und Elimination / Inhibition tritt mit erster Applikation auf und zwar sofort kompetitiv / nicht-kompetitiv z.b. Erythromycin Inaktivierung von CYP3A4

44 Metabolismus und Elimination / Inhibition Abbau von z.b. Opiaten / Benzodiazepinen / LA durch Cimetidin Paracetamol Antibiotika, v.a. Erythromycin, Makrolide, Chinolone Azol-Antimykotika, v.a. Ketoconazol Ciclosporin Proteaseinhibitoren Diltiazem/Verapamil HN CH 3 N N CH 3 C S C C N C N C N H H2 H2 2 H H H 3 C O H 3 C N CH 2 CH 2 S CH 2 CH 2 NH C N CH 3 H O 2 N CH

45 Kräuterli Echinacea interagiert mit Immunsuppressiva Ephedra schwere kardiale Komplikationen und ZNS-Störungen Knoblauch inhibiert Thrombozytenaggregation Gingko biloba erhöhte Blutungsneigung Ginseng irreversible Thrombozyteninhibition Johanneskraut inhibiert 5HT/NA/DA-Wiederaufnahme, induziert CYP3A4-Enzymaktivität Valerian hemmt den Abbau und Wiederaufnahme von GABA

46 Zusammenfassung Bedeutung der Thematik Definition Medikamenteninteraktion Ebenen der Interaktionsmöglichkeiten Mechanismen der Interaktionsmöglichkeiten Vorhersage / Vermeidung schwerer Interaktionen ist möglich Kenntnisse über praxisrelevante Anästhetika unerläßlich

47 Fazit Erhebung Risikofaktoren während Prämedikation detaillierte Dokumentation Medikamentenanamnese so wenig Medikamente wie möglich Einsatz bekannter Medikamente bedarfsadaptierte und patientengerechte Anästhesie neuromuskuläres Monitoring bei Muskelrelaxantien

48 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit