Interaktionen in der Schmerztherapie

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1 Interaktionen in der Schmerztherapie Norbert Grießinger Schmerzzentrum, Universitätsklinikum k Erlangen Copyright 2017 Dr. med. Dipl. Soz.-W. Reinhard Sittl

2 Arzneicheck Ifap Service GmbH drug-interactionchecker (frei)

3 Definition Medikamentöse Mehrfachtherapie Polypharmakotherapie Polypragmasie Polypharmazie = Medikamentöse Mehrfachtherapie WHO-Definition: > 5 Arzneistoffe/Tag Pat.> 76 J.: ca % der Pat. erfüllen diese Definition

4 Compliance (Adhärenz), Interaktionen Herausforderungen Alter Ko-Morbidität Organinsuffizienz Polypharmazie Def. Adhärenz: bezeichnet das Ausmaß, in dem das Verhalten einer Person, wie z.b. die Medikamenten-Einnahme mit den mit dem Therapeuten vereinbarten Empfehlungen übereinstimmt

5 5 Adhärenz - Compliance 128 Patienten mit Langzeitmedikation (Einnahmezeitraum 30 Tage) 498 Medikationen

6 Adhärenz (%) Die Anzahl der Dosierungen korreliert umgekehrt mit der Adhärenz % 69 % 65 % % x 2 x 3 x 4 x Anzahl der Dosierungen Laufs U et al., Dtsch Med Wochenschr 2011, Claxton AJ et al., Clin Ther 2001

7 Polymedikation: Folgen der Leitlinientherapie beim älteren Patienten Cynthia Boyd et al: JAMA 2005 Aug 10; 294(6): Patientenbeispiel: 79 jährige Frau, Diabetes, Bluthochdruck, Chronische Bronchitis, Osteoporose und Polyarthritis Therapie nach Leitlinien der Fachgesellschaften: Einnahme von: 12 Medikamenten in 19 Dosierungen zu 5 verschiedenen Zeitpunkte SZ

8 Arzneimittelinteraktionen Formel für die Berechnung der Interaktionen: (n 2 -n)/2 Beispiel: 12 verschiedene Medikamente= (144-12)/2= 66 Interaktionen!

9 9 Klassifikation der Interaktionen Pharmazeutische Interaktionen Pharmakodynamische Interaktionen Pharmakokinetische Interaktionen Resorption Verteilung (z.b. Proteinbindung) Metabolismus (z.b. CYP450) Elimination z.b. Transporter wie P-Glykoprotein Pharmakogenetische Interaktionen (SNP)

10 Pharmakodynamische Interaktionen Definitionen Pharmakodynamik: Wirkung von Arzneistoffen auf den Körper Pharmakodynamische Interaktionen: Wechselwirkungen bei denen sich Pharmaka in ihrer Wirkung unmittelbar beeinflussen z.b. Verstärkung sedierender Medikamente (synergistisch) Häufig durchaus erwünscht: Antiinfektiva (3-fach Kombination) Schmerzmedikamente (z.b. Opioid plus Koanalgetikum). Bei einer Wirkabschwächung spricht man von antagonistisch 1

11 Pharmakodynamische Interaktionen 1 Definitionen Pharmakodynamik: Wirkung von Arzneistoffen auf den Körper Fallbeispiel: Analgetika plus Wärmetherapie Pharmakodynamische Interaktionen: Wechselwirkungen bei denen sich Pharmaka in ihrer Wirkung unmittelbar beeinflussen z.b. Verstärkung sedierender Medikamente (synergistisch) Patientin 78 Jahre, Rückenschmerzen lat., Verordnung eines Fentanylpflasters (25µg/h) - abends Heizkissen auf die schmerzende Stelle Häufig durchaus erwünscht: Antiinfektiva (3-fach Kombination) Schmerzmedikamente (z.b. Opioid plus Koanalgetikum) hier. war auch das Pflaster! Bei einer Wirkabschwächung spricht man von antagonistisch 23 Uhr-Einlieferung ins Krankenhaus: Stark sediert, enge Pupillen, AF 6!! 1

12 12 Pharmakodynamische Interaktionen 1 Klassiker: Opioid plus Benzodiazepin Kein Ko-Verschreibung wenn irgendwie möglich In USA sind 3 Opioide und ein Benzodiazepine unter den 25 häufigst verschriebenen Medikamenten Patienten die Opioide und Benzos Verschreibungen erhalten haben ein 15 x höheres Todesrisiko als normale Patienten 1. Chronische Schmerzpatienten die an einer Opioidüberdosierung verstarben erhielten zu 85% zusätzlich Benzodiazepine 2 1 Park TW, Saitz R, Ganoczy D, Ilgen MA, Bohnert AS. Benzodiazepine prescribing patterns and deaths from drug overdose among US veterans receiving opioid analgesics: case-cohort study. BMJ 2015;350:. 2 Gomes T, Mamdani MM, Dhalla IA, Paterson JM, Juurlink DN. Opioid dose and drug-related mortality in patients with nonmalignant pain. Arch Intern Med 2011;171:

13 1 Pharmakodynamische Interaktionen 2 Patientin 46J: Zustand nach HALLUX-OP: Medikamentenanamnese Sumatriptan 100 mg im Migräneanfall zusätzlich Ibuprofen 600mg; letzter Anfall vor zwei Tagen (Sumatriptan 1 x 100 mg, nach 6 Stunden 2. Dosis) Sertralin 100 mg/d 1-0-1, seit 2 Jahren Erhält wegen sehr starker Schmerzen nach der Hallux-OP Tramadol ret. Tbl. 100mg 4x/d; zusätzlich 100mg (40 Trpf.) bis 3x d.). Wegen der starken Schmerzen hat sie 6x40 Trp. eingenommen:

14 1 Pharmakodynamische Interaktionen Patientin 46 J: Zustand nach Halux Operation: Medikamentenanamnese Sumatriptan 100 mg im Migräneanfall zusätzlich Ibuprofen 600mg; letzter Anfall vor zwei Tagen (Sumatriptan 1 x 100 mg, nach 6 Stunden 2. Dosis Sertralin 100 mg/d 1-0-1, seit 2 Jahren Nach zwei Tagen entwickelt die Patientin: Erhält wegen sehr starker Schmerzen nach Bunektomie: Schweißausbrüche, Fieber, Tramadol ret. Tbl. 100mg bis 4xd; zusätzlich 100mg (40 Trpf.) bis 3xd.). Wegen der starken Schmerzen Schüttelfrost,Durchfall, hat sie 6x40 Trp. eingenommen:

15 15 Pharmakodynamische Interaktionen 2 Was könnte die Ursache sein? Serotoninsyndrom

16 16 Serotoninsyndrom Symptome (autonom vegetative, zentralnervös, neuromuskulär) Schweißausbrüche Fieber Übelkeit, Durchfall Schüttelfrost,Zittern Blutdruckanstieg Verwirrung, Unruhe, Halluzinationen EKG-Veränderungen Muskelzuckungen, Tremor, Myoklonie Nierenschädigung, Lebertoxizität etc.

17 17 Pharmakologische Mechanismen als mögliche Ursachen eines Serotoninsyndroms Mechanismus Steigerung der Serotoninsynthese Steigerung der Serotoninfreisetzung Therapie: Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt Hemmung des Serotoninabbaus 2. Stimulierung Benzodiazepine, von Serotoninrezeptoren Betablocker Verstärkung der Serotonineffekte Hemmung des Abbaus oben genannter von Arzneistoffe Serotonin am Rezeptor auf Boyer et al. The serotonin syndrome. N. Engl. J. Med. 352; 11, 2005 Medikamente Tryptophan, 5-Hydroxytrypt. Amphetamine, Kokain 1. Absetzen der verursachenden Medikamenten Antidepressiva, Tramadol, MAO-A-Hemmer 3. Serotoninantagonisten und Chlorpromazin Triptane heben (z. B. die Sumatriptan) Wirkung Lithium Patienten mit Serotoninsyndrom : Grapefruitsaft) 27.5 % nahmen SSRI ein, 0.35% waren tödlich CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Ritona CYP3A4-Inhibit. (Erythromycin,

18 Pharmakodynamische Interaktionen Fallbeispiel Patientenakte Medikamentenanamnese - Georg, 76 Jahre Clopidogrel 75 mg/d Pramipexol ret. 0,52 mg/d Metamizol 500 mg bei Bedarf (2-3 mal /d) Citalopram 20mg

19 Patientenakte Fallinfo 4: Georg Aktuelle Situation Sturz von der Leiter Fallhöhe ca. 2 m Er kann nur unter stärksten lumbalen Rückenschmerzen aufstehen - ist aber voll orientiert Enkel bringt den Großvater zum Hausarzt 19

20 Patientenakte Fallinfo 5: Georg Georg beim Hausarzt Schmerzwerte Rücken: NRS 6 /8 Schmerzwerte Handgelenk und Ellenbogen: NRS 3/6 Hämatom paravertebral - Bereich TH8 bis L2, weiter zunehmend Was hätten sie gegeben? Der Hausarzt gab 75mg Diclofenac i.m. und danach 5mg Morphin i.v. 20

21 21 Was ist die größte Gefahr bei dieser Medikamenten Kombination? Clopidogrel 75 mg/d Pramipexol ret. 0,52 mg/d Metamizol 500 mg bei Bedarf (2-3 mal /d) Citalopram 20mg Diclofenac 75mg Morphin 5mg Blutungsgefahr

22 Substanzen, die zu einer erhöhten Blutungsneigung führen können: Clopidogrel, ASS, Citalopram, Diclofenac Clopidogrel und ASS hemmen die Thrombozytenaggregation Diclofenac hemmt die Cyclooxygenasen, ist damit ulzerogen und hemmt ebenfalls die Thrombozytenaggregation Citalopram ist ein SSRI, hemmt die Thromocytenaggregation

23 Thrombozyten-Funktion: Beeinflussung durch SSRI, Clopidogrel, COX1-Hemmer Serotonin Blockade durch Clopidogrel ADP Adrenalin Hemmung durch SSRI Serotonin Reuptake Thrombozyten ohne eigene Serotonin Synthese Arachidonsäure Serotonin-Speicherung in Granula Freisetzung bei Thrombozyten-Aktivierung COX-1 TxA 2 Hemmung durch ASS und Diclofenac E.Mutschler, et al. 2013, Arzneimittelwirkungen, WVG Stuttgart G.L.Reed 2000, Blood 96 (10):

24 Blutungsrisiko von Antidepressiva Einteilung der SSRI nach Affinität zum Serotonin- Transporter (Auswahl) niedrige Affinität mittlere Affinität u.a. Doxepin, Maprotilin, Mirtazapin u.a Venlafaxin, Duloxetin, Imipramin, Amitriptylin Hazard Ratio 1,0 (Referenz) Hazard Ratio 1,1 (0,88-1,4) hohe Affinität Paroxetin, Sertralin, Fluoxetin, Escitalopram, Citalopram Hazard Ratio 1,38 (1,11-1,71) P < 0,01 Lee et al. (2012) Antidepressant use and the risk of upper gastrointestinal bleeding in psychiatric patients: a nationwide cohort study in Taiwan. J Clin Psychopharmacol. 32:518-24

25 Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen : Opioid-Analgetika (Auswahl) Analgetikum Arzneimittel 2 Resultat Empfehlung Opioid Benzodiazepin, Barbiturat Wirkverstärkung, insbes. Atemdepression Opioid Nicht-Opioid Synergistisch wenn indiziert Opioid (für Oxycodon beschrieben) Opioid (WHO III) Pregabalin Tilidin/Naloxon Beeinträcht. der kogn. und grobmotor. Fkt. mgl. Unsinnige Kombination Cave Aufklärung obsolet Tramadol SSRI Serotoninsyndrom anderes Analgetikum Methadon Amiodaron, Procainamid, Terfenadin QT-Zeit- Verlängerung Keine Kombination

26 26 Zusammenfassung Teil I Leitlinientherapie kritisch hinterfragen Opioid-Schmerzpflaster nicht versehentlich erwärmen (Heizkissen, Fön, Sauna, Fango etc.) Die Kombination von Opioiden und Benzodiazepinen nur wenn unbedingt notwendig verwenden Die Kombination von Antidepressiva und Tramadol kann ein Serotoninsyndrom bedingen Antidepressiva(SSRI) plus NSAR können die Blutungsneigung erheblich erhöhen

27 Grundlagen:Pharmakokinetik Definition: Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Arzneistoff im Körper unterliegt. Dazugehörig: Absorption Verteilung Biotransformation Elimination Pharmakokinetische Interaktionen Wichtige Ziele der Pharmakokinetik: Informationen zur optimalen Therapiegestaltung Festlegen, Erreichen und Erhalten therapeutischer Spiegel Beschreibung und Beurteilung pharmakokinetischer Interaktionen Die Wirkung eines Arzneistoffes kann durch weitere Arzneistoffe auf Ebene der Resorption, der Verteilung, der Metabolisierung und der Elimination moduliert werden.

28 Einflussfaktoren auf die Pharmakokinetik Einflussfaktoren Genetik Alter Geschlecht Gewicht Allgemeinzustand Physiologische Zustände Leberfunktion Dosierung Administration Diät, Komedikation Beispiele Polymorphismen, CYP450 Renale Elimination Hormonale Einflüsse Verteilung/Fett Temperatur, Proteine Zirkadiane Rhythmen Metabolismus Kumulation Oral, parenteral Antazida

29 Pharmakokinetische Interaktionen Die wichtigsten CYP Enzyme zur Metabolisierung

30 Wichtige Substrate von CYP- Enzymen (Auswahl) Diese Isoenzyme metabolisieren folgende Arzneimittel 1A2 2C9 2C19 2D6 Amitriptylin Naproxen Duloxetin Clozapin Estradiol Haloperidol Olanzapin Propranolol Theophyllin Verapamil Zolmitriptan Paracetamol Diclofenac Ibuprofen Lornoxicam Meloxicam Piroxicam Naproxen Celecoxib Amitriptylin Glibenclamid Phenprocoumon Fluoxetin Tamoxifen Omeprazol u.a. PPIs Amitriptylin Citalopram Imipramin Indomethacin Clopidogrel Cyclophosph. Nelfinavir Propranolol Diazepam Progesteron Tamoxifen! Codein Duloxetin Venlafaxin Oxycodon Tramadol Dextromethorph. Amitriptylin Desipramin Imipramin Fluoxetin Paroxetin nach: Mutschler Arzneimittelwirkungen, 10. Auflage 30 als Analgetikum eingesetzt 3A4,5,7 Alfentanil Fentanyl Methadon Sildenafil Sunitinib Tamoxifen Estradiol Progesteron Testosteron Simvastatin Atorvastatin Clarithromacin,Erythromyci n

31 Wichtige Inhibitoren von CYP- Enzymen (Auswahl) Diese Arzneimittel hemmen folgende Isoenzyme 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4,5,7 Ciprofloxacin Fluvoxamin Cimetidin Norfloxacin Nicht: Levofloxacin Amiodaron Fluconazol Isoniazid Phenylbutazon rot: starke Inhibitoren nach: 31 Mutschler Arzneimittelwirkungen, 10. Auflage Fluoxetin Fluvoxamin Lansoprazol Omeprazol Indomethacin Oxcarbazepin Bupropion Duloxetin Fluoxetin Paroxetin Amiodaron Cimetidin Doxepin Haloperidol Methadon Ritonavir Celecoxib Citalopram Escitalopram Grapefruitsaft Clarithromycin Erythromycin Diltiazem Verapamil Fluconazol Indinavir Nelfinavir Ritonavir Itraconazol Nicht: Azithromycin

32 Wichtige Induktoren von CYP- Enzymen (Auswahl) 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4,5,7 Broccoli Rifampicin Carbamazepin Dexamethason Efavirenz Rosenkohl Prednison Rifampicin Nevirapin Tabak! Rifampicin Carbamazepin Omeprazol Oxcarbazepin Barbiturate Glucocorticoide Rifampicin Johanniskraut Phenytoin Troglitazon nach: Mutschler Arzneimittelwirkungen, 10. Auflage 32

33 33 Interaktionsbeispiel Patientin nach Mamma-Ca, Ö-r +, 46Jahre Anamnese:leichte Rückenschmerzen, jetzt zunehmend Nervenschmerzen und Zeichen einer mittelgradigen depressiven Episode Onkologische Nachsorge sonst unauffällig Derzeitige Therapie: Tamoxifen Wegen der Rückenschmerzen Wo ist das erhält Problem? die Patientin: Celecoxib 200mg Wegen der Depression und Nervenschmerzen Duloxetin 90mg/d

34 34 Problem 1: Tamoxifen ist ein Prodrug Tamoxifen N-desmethyl Tamoxifen CYP 2D6 Endoxifen nach:

35 35 Problem 2: Celecoxib und Duloxetin sind CYP- 2D6 Hemmer damit keine Tamoxifenwirkung Diese Arzneimittel hemmen folgende Isoenzyme 1A2 Ciprofloxacin Fluvoxamin Cimetidin Norfloxacin Nicht: Levofloxacin 2C9 2C19 Amiodaron Die bessere Alternative Fluoxetin wäre: Bupropion Ibuprofen (2C9) Substrat Fluconazol Fluvoxamin Duloxetin Mirtazapin (2C19 Substrat) Isoniazid Lansoprazol Fluoxetin Oder viel rauchen 2D6 Induktor Phenylbutazon Omeprazol Paroxetin rot: starke Inhibitoren Indomethacin Oxcarbazepin 2D6 Amiodaron Cimetidin Doxepin Haloperidol Methadon Ritonavir Celecoxib Citalopram Escitalopram 3A4,5,7 Grapefruitsaft Clarithromycin Erythromycin Diltiazem Verapamil Fluconazol Indinavir Nelfinavir Ritonavir Itraconazol Nicht: Azithromycin

36 36 Zusammenfassung Sorgfältige Auswahl der Arzneimittel unter Berücksichtigung des Alters, der Nierenfunktion, Allgemeinzustandes, von Komorbiditäten etc. Gefährliche Medikamentenkombination möglichst vermeiden (z.b. Opioide-Benzodiazepine, NSAR-Antidepressiva-Antikoagulantien, NSAR und Antihypertensiva) Dosierungs- und Einnahmefehler minimieren Metabolisierungs-Enzyme der wichtigsten Medikamente kennen (oder Liste aufhängen) Medikamente mit geringem Interaktionsrisiko bevorzugen

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