Affektive Störungen aus dem bipolaren Spektrum sind

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1 Zertifizierte Fortbildung Affektive Störungen Akutbehandlung manischer Episoden Michael Berger, Oetwil am See, Ute Lewitzka, Dresden, Florian Seemüller, Garmisch-Partenkirchen Die aktuellen Empfehlungen zur Akuttherapie manischer Episoden erfordern für eine Diagnose bestimmte Kernsymptome. Nach dem DSM-5 erhöht die Erweiterung des Manie-Kernkriteriums gehobener Affekt durch die zusätzliche Forderung nach einem verstärkten Antrieb die diagnostische Spezifität. Die Auswahl einer passenden pharmakologischen Therapie sollte mit Rücksicht auf klinische Subtypen erfolgen. Affektive Störungen aus dem bipolaren Spektrum sind chronische psychiatrische Erkrankungen, geprägt von wiederkehrenden manischen, hypomanen, depressiven und/oder gemischten Episoden. Die etablierten Klassifikationssysteme für psychische Störungen, DSM-IV, DSM-5 [1, 2] und ICD-10 [3] verlangen für eine Diagnose der genannten Episoden bestimmte Kernsymptome. Es zeigen sich im Rahmen einer Manie unter anderem eine situationsinadäquat gehobene oder eine gereizte Affektlage, ein gesteigerter Antrieb, ein vermindertes Schlafbedürfnis, Logorrhö, Ideenflucht und Größen ideen. Nach DSM-5 muss neben dem gehobenen Affekt gleichzeitig auch ein vermehrter Antrieb vorliegen, um die Diagnose einer Manie zu rechtfertigen. Diagnose Bei Manien schwerer Ausprägung kann es zusätzlich zu psychotischen Symptomen kommen. Eine diagnostische Unschärfe besteht in der Abgrenzung einer paranoiden Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung bei Vorliegen einer psychotischen Manie. Akute Manien können oft mit stimmungskon mikkelwilliam / istock 46 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (12)

2 gruenten, aber seltener auch bei mehr als 20 % der akuten Manien mit stimmungsinkongruenten psychotischen Symptomen assoziiert sein. Um die Diagnose einer manischen Episode stellen zu können, müssen bestimmte Kriterien hinsichtlich Zeit und Schweregrad erfüllt sein. Eine deutliche Beeinträchtigung des psychosozialen Funktionsniveaus (z. B. erhebliche Geldausgaben, Konflikt mit dem Gesetz), psychotische Symptome oder die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthaltes aufgrund der beschriebenen Symptomatik ermöglichen eine Abgrenzung von einer hypomanen Episode. Im DSM-5 findet sich im Vergleich zu DSM-IV eine entscheidende Neuerung: Das Kernkriterium des gehobenen Affektes wurde um ein weiteres Kernkriterium nämlich den gesteigerten Antrieb erweitert. Damit müssen im DSM-5 beide Kernkriterien für die Diagnose einer Hypomanie oder Manie vorliegen. Dies dürfte in der Folge zu einer Erhöhung der diagnostischen Spezifität führen und stellt aus unserer Sicht einen begrüßenswerten Fortschritt dar. Auch wenn in der Systematik des DSM-5 die Diagnose einer gemischten Episode zugunsten eines Specifiers aufgegeben wurde, erscheint sie im Hinblick auf bestimmte inhärente Risiken und die Therapie nach wie vor von hoher klinischer Relevanz. Ein wesentliches Charakteristikum gemischter Episoden im Rahmen der bipolaren affektiven Störung ist das gemeinsame Auftreten manischer als auch depressiver Symptome. Einzelne Aspekte eines Pols, beispielsweise Logorrhö, Agitiertheit, Aggression und Hyperkinesie als Zeichen einer manischen Symptomatik oder Kennzeichen einer depressiven Symptomatik können sich einer Episode gegensätzlicher Polarität auflagern. Dabei ist die Konstellation eines extrem gesteigerten Antriebs und einer gleichzeitig schweren hoffnungslosverzweifelten Stimmungslage im Rahmen gemischter Episoden besonders gefährlich im Hinblick auf das Suizidalitätsrisiko. Es ist entscheidend, bei jedem Patienten sowohl organische als auch Substanz-induzierte Ursachen/Trigger eines manischen Syndroms auszuschließen. Zu den häufigsten zählen dabei Steroidbehandlung, Substanzmissbrauch, Antidepressivatherapie, Hyperthyreose und geringe Therapietreue. Bei Erstmanifestation von manischen Syndromen in höherem Alter ist im Besonderen an eine zugrunde liegende neurologische oder internistische Erkrankung zu denken. Behandlungsziel Als Akuttherapie werden alle therapeutischen Maßnahmen bis zu einer deutlichen Besserung (Teilremission) beziehungsweise einem vollständigen Abklingen der Symptome (Vollremission) angesehen. Dabei kann dieser Zeitraum Tage bis Wochen umfassen. Häufig ist zur Durchführung der Akuttherapie eine stationäre Behandlung erforderlich. Akute manische Episoden stellen eine ernsthafte psychische Störung dar, die angesichts der oftmals geringen oder fehlenden Krankheitseinsicht und Therapiebereitschaft der betroffenen Patienten eine große Herausforderung für das therapeutische Vorgehen darstellt. Vor dem Hintergrund eines nicht selten bestehenden Hochriskoverhaltens und möglicher negativer existenzbedrohender psychosozialer Folgen gilt eine rasche Symptomkontrolle als Hauptziel bei der Behandlung einer Manie. In der Akutbehandlung der akuten Manie haben sich verschiedene psychotrope Subtanzen als effektiv erwiesen und eine stetige Erweiterung des psychopharmakologischen Repertoires nebst der seit Längerem etablierten Therapie mit Lithium ermöglicht. Eine Psychopharmakotherapie sollte soweit als möglich durch psychoedukative und psychosoziale Interventionen ergänzt sein, da sie das klinische und funktionelle Outcome zusätzlich verbessern können. Gemäß den Richtlinien der Evidenz-basierten Medizin formulieren verschiedene nationale wie internationale Leitlinien Empfehlungen zur Akutbehandlung manischer Episoden. Zu nennen sind hier im Besonderen die US-amerikanischen [4], die australisch-neuseeländischen [5], kanadischen [6] und die englischen Guidelines des National Institute for Health and Clinical Excellence [7]. Grundlage für die folgenden Ausführungen und Bewertungen bilden die 2012 veröffentlichten S3-Leitlinien der DGPPN und DGBS [8]. Allgemeine Prinzipien in der Behandlung In der Akutbehandlung einer manischen Episode nimmt die Psychopharmakotherapie eine zentrale Rolle ein, angesichts eines oftmals fehlenden Krankheitsgefühls und einer daraus resultierenden mangelnden Therapiebereitschaft oder Veränderungsmotivation der betroffenen Patienten, was wiederum zweifelsohne die Basis für erfolgreiche psychotherapeutische Interventionen darstellen würde. Vor Beginn einer jeden psychopharmakologischen Behandlung sollte neben der Durchführung eines EKG, der Blutdruck-, Puls- und Gewichtsmessung die Bestimmung folgender Laborparameter erfolgen: Blutbild, Elektrolyte, Leber-, Nierenwerte und Nüchternglukose. Vor einer Behandlung mit atypischen Neuroleptika sollten die Blutfette gemessen werden. Vor einer Lithiumtherapie wird empfohlen, die Schilddrüsen- sowie die Nierenparameter zu bestimmen. Vor einer Therapie mit Valproat sollten Leberwerte und Pankreasenzyme sowie die Gerinnungsparameter gemessen werden. Nicht zu vergessen ist ein Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn einer pharmakologischen Behandlung. Die antimanische Wirksamkeit von Lithium war weit vor dem Nachweis rezidivprophylaktischer und antidepressiver Effektivität nachgewiesen. William Hammond gilt als der erste Arzt, der im Jahre 1871 den Nutzen von Lithium bei der Therapie einer Manie erkannte [9]. Wiederbelebt wurde die Forschung mit Lithium schließlich durch die Beobachtungen von John Cade im Jahre 1949 [10], der die Wirksamkeit von Lithium bei manischen Episoden reproduzieren konnte und den Anstoß für weitere Forschungen gab. Mittlerweile sind neben Lithium Substanzen unterschiedlicher Wirkstoffklassen für die Akutbehandlung manischer Episoden zugelassen, was die behandelnden Ärzte hinsichtlich der Auswahl einer passenden Substanz beziehungsweise Substanzklasse vor Herausforderungen stellt. Hinsichtlich der Auswahl einer adäquaten Therapie gilt es daher, verschiedenen klinischen patientenbezogenen Aspekten Beachtung zu schenken. Vorerfahrungen und die Krankheitsanamnese des Patienten, das Nebenwirkungsprofil und die Eignung einer antimanischen Substanz zur Fortfüh DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (12) 47

3 Zertifizierte Fortbildung Akutbehandlung manischer Episoden rung in der Langzeittherapie stellen wichtige Entscheidungshilfen dar. Pharmakotherapie Auswahl des geeigneten passenden Medikamentes Hinsichtlich der Auswahl einer adäquaten Psychophamakotherapie in der Akutbehandlung der manischen Episode kann die Orientierung an individuelle klinische Charakteristika die Entscheidungsfindung unterstützen (Tab. 1). Wirkstoffe Lithium Die Evidenzlage hinsichtlich der antimanischen Potenz von Lithium ist verglichen mit anderen psychotropen Substanzen als umfassend und gut zu werten. Beginnend mit früheren Arbeiten [11], welche die Effektivität von Lithium in der Akutbehandlung der Manie gegenüber einer Placebogabe belegen konnten, fand in neueren Arbeiten häufig ein dreiarmiges Studiendesign Anwendung. In diesem Kontext zeigte sich sowohl Lithium als auch Valproat einer Placebotherapie überlegen [12]. Dies konnte ebenso in Arbeiten mit Quetiapin [13], Topiramat [14] und Aripiprazol [15] in einem dreiarmigen Studiendesign reproduziert werden. In Studien ohne Placeboarm wurde die antimanische Effizienz von Lithium in Gegenüberstellung mit verschiedenen Antipsychotika und Antikonvulsiva getestet. Es finden sich in der Literatur insgesamt elf Arbeiten versus Chlorpromazin und/ oder Haloperidol [16], eine versus Zuclopenthixol [17], zwei versus Olanzapin [18, 19], eine versus Risperidon [20], eine versus Verapamil [21], eine versus Lamotrigin [22], fünf versus Carbamazepin [23, 24, 25, 26, 27]. Die Responseraten unter einer Lithiumtherapie in diesen Arbeiten werden mit % [27, 28] angegeben, was unter anderem auch Ausdruck der verschiedenen Schweregrade der manischen Episoden sein könnte. Hinsichtlich der Effektivität von Lithium bei Manien mit psychotischen Eigenschaften haben frühere Vergleichsstudien eher einen Zusammenhang schlechterer Responseraten mit Tab. 1: Auswahl des Medikamentes in der Akutbehandlung der manischen Episode Früheres Behandlungsregime: Bei Ansprechen auf einen Stimmungsstabilisierer in der Akuttherapie einer manischen Episode in der Vorgeschichte, wird eine erneute Behandlung mit dieser Medikation empfohlen. Alter und Geschlecht: Zum Beispiel sollte Valproat bei jungen Frauen wegen der Gefahr der Ausbildung von polyzystischen Ovarien und der hohen Teratogenität zurückhaltend verordnet werden. Körperliche Faktoren (Gewicht, Nieren- und Schilddrüsenwerte etc.) Berücksichtigung von Subtypen der Manie mit Differenzierung von klassischer euphorischer Manie, Mischzuständen und psychotischer Manie sowie dem Schweregrad der Manie Präferenz und Zuverlässigkeit der Patienten dem Schweregrad der Manien als mit dem Vorhandensein von psychotischen Symptomen aufgezeigt [29]. In einer Arbeit hinsichtlich eines Vergleiches von Quetiapin mit Placebo und Lithium führten Quetiapin und Lithium zu einer vergleichbaren Symptomreduktion mit signifikanter Überlegenheit gegenüber Placebo [13]. Eine Post-hoc-Analyse der Daten der Valproat-Lithium-Placebo-Studien von Bowden [12] zeigten ähnliche Responseraten unter Valproat und Lithium in einer Subpopulation von psychotischen Patienten [30]. Nach Einleitung einer entsprechenden Lithiumtherapie sind initial Nebenwirkungen wie Polyurie, Polydipsie, Übelkeit und ein feinschlägiger Tremor möglich. Auch die mögliche Induktion einer Hypothyreose [31], eine potenziell strumatogene Wirkung [32] sowie das Risiko Hyperparathyreoidismus [33, 34] und nephrogenen Diabetes insipidus [35] zu induzieren, ist zu berücksichtigen. Eine Langzeittherapie mit Lithium kann zudem die Nierenfunktion in negativer Weise beeinflussen [36] und nach langjähriger Gabe besteht ein Risiko für die Manifestation einer Niereninsuffizienz [37]. Aus psychiatrischer Perspektive sind noch das Risiko von Absetz-Manien und der Rebound-Suizidalität bei unsachgemäßem Absetzen einer Lithium-Langzeittherapie zu erwähnen. Eine regelmäßige Messung des Serumkreatinins sowie der GFR, eine Kontrolle von Körpergewicht und Halsumfang, eine regelmäßige Bestimmung von Schilddrüsenhormonen (ft3, ft4, TSH), der Serumelektrolyte Natrium, Kalium und Kalzium sowie eine Messung der Kreatininclearence ist obligat. Die relativ enge therapeutische Breite macht zudem ein relativ engmaschiges Monitoring des Lithiumspiegels erforderlich. Sowohl Therapeut als auch Patient sollten für Warnsymptome und Frühzeichen für eine Lithiumintoxikation, unter anderem Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Muskelschwäche, Faszikulationen, Konfusion, Ataxie, epileptische Anfälle, Arrhythmien oder Dysarthrie sensibilisiert sein und werden. Diese dargelegten Sicherheitsmaßnahmen und eine damit verbundene erschwerte Handhabung infolge erforderlicher regelmäßiger laborchemischer und Spiegelkontrollen, der engen therapeutischen Breite, einer entsprechenden Gefahr einer Überdosierung und langsamerer Aufdosierungsgeschwindigkeit nach Einleitung einer Lithiumtherapie können den Einsatz in der Akutbehandlung einer Manie limitieren. Zu nennen sind weiterhin eine längere Wirklatenz im Vergleich zu anderen anti manischen Substanzen und geringe sedierende Eigenschaften, welche in der Akutphase die Kombination mit Benzodiazepinen notwendig machen können. Langsamere Ansprechraten gegenüber einer Untersuchungssubstanz konnten in einigen Arbeiten nachgewiesen werden [15], in anderen hingegen gelang ein solcher Nachweis nicht [12, 13]. Gemäß S3-Leitlinie besteht für Lithium als Akuttherapie bei manischen Patienten der Empfehlungsgrad B. Die umfassend belegte phasenprophylaktische Potenz von Lithium ist ein weiteres starkes Argument, diese Substanz bereits in der Akutbehandlung einzusetzen, vor allem wenn weitere Prädiktoren für eine gute Lithiumresponse vorliegen (Tab. 2). Erwähnung finden sollte weiterhin, dass Lithium bei klassischen euphorischen Manien wirksamer zu sein scheint, als bei solchen mit dysphorischen und depressiven Eigenschaften [38]. 48 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (12)

4 Valproat Die antimanische Wirksamkeit von Valproat wurde erstmals durch Lambert et al. im Jahre 1966 berichtet. Nachfolgend wurden randomisiert-kontrollierte Studien sowohl zum Einsatz von Valproat als Monotherapie [12, 39, 40, 41] als auch in Kombination mit Antipsychotika [42] durchgeführt. Hieraus erwuchs eine konsistente Evidenz hinsichtlich der antimanischen Potenz von Valproat [43]. Eine vergleichbare antimanische Wirksamkeit konnte unter anderem in Vergleichsstudien mit Lithium [12, 28, 44], Haloperidol [45] und Olanzapin [46], Oxcarbazepin [47] aufgezeigt werden, weiterhin eine Überlegenheit gegenüber Carbamazepin [48]. Basierend auf sekundären Analysen zu Studien gegen Olanzapin und Lithium, scheint Valproat auch bei Manien mit psychotischen Symptomen effektiv zu sein [12, 30, 45]. Die Verträglichkeit wurde in den aufgeführten Arbeiten als insgesamt gut beschrieben, wobei Valproat im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Verträglichkeit unterlegen war. Im Vergleich mit aktiven Substanzen wurde unter einer Valproattherapie signifikant häufiger von gastrointestinalen Beschwerden, Fatigue und von der seltenen Thrombopenie berichtet. Im Rahmen einer Akutbehandlung scheint eine Hochdosis von 20 mg/kg Körpergewicht wirksamer zu sein als eine schrittweise und langsame Eintitirierung [49, 50, 51]. Dabei sind die besonderen Risiken von akut auftretenden Leberfunktionsstörungen, Pankreatitiden und einer vor allem bei intravenöser Applikation auftretenden Valproat-Enzephalopathie zu bedenken. In den S3-Leitlinien wird hinsichtlich einer Monotherapie mit Valproat der Empfehlungsgrad B ausgesprochen. Zu beachten ist unter anderem die schon erwähnte zurückhaltende Empfehlung zum Einsatz von Valproat bei gebärfähigen Frauen angesichts des hohen Risikos für Teratogenität und polycystisches Ovar. Carbamazepin Die antimanische Wirksamkeit von Carbamazepin wurde seit den ersten Arbeiten von Okuma et al. [52] in verschiedenen kleineren Arbeiten demonstriert [53, 54, 55]. Erste Vergleichsstudien wurden mit typischen Antipsychotika, Lithium und Valproat umgesetzt [23, 24, 25, 27, 48, 56, 57, 58]. Demnach konnte eine vergleichbare Wirksamkeit nachgewiesen werden mit der Einschränkung einer potenziell längeren Wirklatenz im Vergleich zu Antipsychotika [58] und Valproat [48], allerdings mit leichten Vorteilen hinsichtlich der Wirklatenz gegenüber Lithium [59]. Die erste größere randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Carbamazepin als Untersuchungssubstanz wurde erst im Jahre 2004 durchgeführt [60]. Diese Arbeit und eine Replikationsstudie [61] konnten eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo nachweisen. Carbamazepin scheint insbesondere effektiv zu sein, bei Patienten die nicht adäquat auf eine Lithiumtherapie angesprochen haben [24, 26, 55], bei Patienten mit komorbiden somatischen (neurologischen) Störungen [62] und schizoaffektiven Patienten [63, 64]. Mögliche Nebenwirkungen von Carbamazepin umfassen unter anderem Übersedierung, Sehstörungen und seltene, jedoch Tab. 2: Prädiktoren für eine gute Lithiumresponse Positive Familienanamnese für bipolare Störungen Früheres Ansprechen auf Lithium Klassische euphorische Manien Vollständige interepisodische Remissionen Gute Adhärenz potenziell schwerwiegende, allergische Reaktionen, Agranulozytose und Hyponatriämie. Carbamazepin wird hepatisch über das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert und ist gleichzeitig ein Induktor diese Isoenzyms. Dadurch kann der Plasmaspiegel anderer über CPY 450 3A4 metallisierter Stoffe sowie auch die Konzentration von Carbamazepin selbst (Autoinduktion) abgesenkt werden. Zu beachten ist in diesem Kontext insbesondere das hohe Interaktionspotenzial bei Kombination mit anderen psychotropen Substanzen Antipsychotika, Antidepressiva und Antikonvulsiva eingeschlossen. In den S3-Leitlinien wird für den Einsatz von Carbamazepin als Monotherapie der akuten Manie der Empfehlungsgrad B ausgesprochen. Lamotrigin Für Lamotrigin finden sich hinsichtlich des Einsatzes in der Akuttherapie der Manie keine placebokontrollierten Studien. In einer randomisierten, doppelblinden Pilotstudie von Ichim et al. [22] erfolgte eine Gegenüberstellung von Lamotrigin und Lithium, in der sich Lamotrigin hinsichtlich der antimanischen Effizienz Lithium ebenbürtig zeigte. Dennoch kann angesichts der nur spärlichen Evidenz und der notwendigen langsamen Auftitrierungsphase keine Empfehlung für den Einsatz von Lamotrigin in der Akutbehandlung einer Manie ausgesprochen werden. Lamotrigin ist für diese Indikation nicht zugelassen. Aripiprazol In der Literatur finden sich vier placebokontrollierte Studien [15, 65, 66, 67] hinsichtlich der akuten antimanischen Wirksamkeit von Aripiprazol, wobei eine Arbeit zusätzlich einen Lithiumarm [15] und eine weitere Haloperidol [67] als Vergleichssubstanz integriert. Eine weitere placebokontrollierte Studie zeigte keine Überlegenheit von Aripiprazol gegenüber Placebo [68]. Eine Kombinationstherapiestudie mit Valproat/ Lithium plus Aripiprazol zeigte eine Überlegenheit gegenüber einer Monotherapie mit Valproat oder Lithium [69]. Die intramuskuläre Darreichungsform von Aripiprazol konnte ebenfalls eine antimanische Wirksamkeit unter Beweis stellen [70]. Posthoc-Analysen zeigen auch eine signifikant bessere Wirkung bei Mischzuständen als unter Placebo. Als häufige unerwünschte Nebenwirkungen wurden vor allem Schlafstörungen und Akathisie benannt. Hingegen fanden sich keine signifikante Auswirkungen auf Gewicht, die QTc-Zeit und den Prolaktinspiegel [65, 66]. 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5 Zertifizierte Fortbildung Akutbehandlung manischer Episoden Gemäß S3-Leitlinie kann Aripiprazol in der Akutbehandlung von Manien und Mischzuständen (Empfehlungsgrad B) eingesetzt werden. Quetiapin Vier randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Monotherapiestudien für die Indikation Manie wurden bisher veröffentlicht [13, 71, 72, 73]. Zusätzlich wurden auch noch aktive Vergleichssubstanzen untersucht (vs. Haloperidol [71], vs. Lithium [13]). Die Arbeiten wurden nur bei Patienten mit klassischer euphorischer Manie durchgeführt, so dass kein Rückschluss auf die Akutbehandlung gemischter Episoden möglich ist. In einer Studie über zwölf Wochen [71] konnte die antimanische Wirksamkeit von Quetiapin und Haloperidol im Vergleich zu Placebo nach drei und zwölf Wochen belegt werden. Ein Vergleich der aktiven Substanzen wurde hingegen nicht durchgeführt. Bowden et al. [13] zeigten in einer dreiwöchigen randomisierten, kontrollierten Studie, dass Quetiapin und Lithium einer Placebogabe signifikant überlegen waren, ohne Wirksamkeitsunterschiede zwischen den aktiven Substanzen. Ein solcher konnte auch in einer neunwöchigen Verlängerung mit Ausschluss des Placeboarmes nicht gezeigt werden. Li et al. [74] demonstrierte höhere Responseraten von Quetiapin gegenüber Lithium in der Akuttherapie der Manie. In der Studie von Vieta et al. [73] war Quetiapin Placebo nach drei Wochen signifikant überlegen, nach zwölf Wochen war kein signifikanter Unterschied im Vergleich zu Paliperidon nachweisbar. McElroy et al. [72] konnten keine Signifikanz hinsichtlich der Veränderung der Symptomschwere gegenüber Placebo demonstrieren. In den Arbeiten von Bowden et al. [13] und MacIntyre et al. [71] fand sich eine signifikant stärkere Gewichtszunahme gegenüber Placebo als gegenüber Haloperidol respektive Lithium. Störungen des EPMS (extrapyramidalmotorisches System) traten im Vergleich zu Haloperidol signifikant weniger oft auf. Gemäß S3 Leitlinie kann Quetiapin in der Behandlung der Manie eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B). Olanzapin Olanzapin zeigte in vier doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapiestudien eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo [75, 76, 77, 78]. Im Besonderen sei erwähnt, dass in einer vierwöchigen Studie von Tohen et al. [76] ein großer Anteil an Patienten mit Mischzuständen (43 %) eingeschlossen wurde und Olanzapin gemäß einer sekundär durchführten Analyse eine ähnliche Wirksamkeit zeigte wie bei klassischer euphorischer Manie. In den beiden früheren Arbeiten [75, 76] zeigten mehr als 50 % der Patienten zusätzlich psychotische Symptome. Die Verbesserung hinsichtlich des Scores im YMRS (Young Mania Rating Scale) zeigte keine Unterscheide zwischen Patienten ohne psychotische Symptome und solchen mit psychotischen Symptomen. Zusätzlich zu den oben genannten randomisierten, placebokontrollierten Studien wurden verschiedenen Vergleichsstudien mit einer weiteren psychoaktiven Substanz umgesetzt. Drei doppelblinde placebokontrollierte Studien verglichen Olanzapin und Valproat in der Akuttherapie einer Manie. In einer Arbeit von Tohen et al. [79] war Olanzapin hinsichtlich des primären Outcome-Kriteriums (Reduktion des Summenscores in der YMRS) Valproat überlegen, wobei einschränkend erwähnt werden muss, dass Patienten unter Valproat höchstwahrscheinlich unterdosiert waren. In einer weiteren Arbeit von Zajecka et al. [46] wurden höhere Dosen von Valproat und niedrigere Dosen von Olanzapin verwendet. Keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich YMRS wurden zwischen den Gruppen gefunden. In einer Arbeit, die Olanzapin und Valproat bei milder und moderater Manie miteinander verglich, zeigte sich Olanzapin nach zwölf Wochen Valproat signifikant überlegen, jedoch bei signifikant stärkerer Gewichtszunahme und metabolischen Problemen [78]. In einer Paralellgruppenstudie mit Lithium als aktiver Vergleichssubstanz war Olanzapin ebenfalls überlegen. Medikamentenassoziierte Nebenwirkungen traten hingegen signifikant häufiger in der Olanzapin-Gruppe auf [19]. Keine Unterschiede hinsichtlich der antimanischen Wirksamkeit konnten weiterhin gegenüber Risperidon demonstriert werden [80]. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die antimanische Wirksamkeit von Olanzapin gut belegt ist. Limitierend ist jedoch, dass in der Akuttherapie eine Kontraindikation bei einem vorliegenden Diabetes besteht sowie für die parenterale Applikation eine Kombination mit Benzodiazepinen nicht zu empfehlen ist. Weiterhin bestehen ein signifikant erhöhtes Risiko für Gewichtszunahme und damit assoziierte metabolische Komplikationen bei längerfristigem Einsatz über die Akuttherapie hinaus. Risperidon Bis dato wurden drei doppelblinde, placebokontrollierte Monotherapiestudien veröffentlicht [81, 82, 83], wobei eine zusätzlich Haloperidol als Vergleichssubstanz untersuchte [83]. In den genannten Arbeiten war Risperidon einer Placebogabe signifikant überlegen. Die Gegenüberstellung mit Haloperidol lieferte keine signifikanten Unterschiede in der Akutbehandlung der Manie [84]. Eine kleinere Arbeit [20], welche Risperidon einer Therapie mit Lithium und Haloperidol gegenüberstellte sowie eine größere Arbeit [80] mit Olanzapin als Vergleichssubstanz, unterstützen weiterhin die antimanische Potenz von Risperidon, auch bei Patienten mit psychotischen Symptomen. Insgesamt zeigte sich in den beschriebenen Arbeiten eine relativ gute Verträglichkeit, jedoch ist im Vergleich zu Placebo ein höheres Risiko für Gewichtszunahme, Prolaktinerhöhung und extrapyramidal motorische Nebenwirkungen zu bemerken. Das Risiko für EPMS scheint hierbei niedriger zu sein als unter Haloperidol, das Risiko für Gewichtszunahme niedriger als unter Olanzapin bei jedoch einem häufigeren Auftreten von Prolaktinerhöhungen. Die S3-Leitlinie spricht angesichts der oben erwähnten limitierenden Faktoren den Empfehlungsgrad B aus. Ziprasidon Es finden sich in der Literatur drei doppelblinde, placebokontrollierte Studien [85, 86, 87], welche die Wirksamkeit einer Ziprasidon-Monotherapie in der Akutbehandlung einer Manie 50 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (12)

6 untersuchten, wobei in einer der genannten Arbeiten Haloperidol als Vergleichssubstanz verwendet wurde [87]. Alle Arbeiten konnten den Nachweis einer antimanischen Effektivität von Ziprasidon erbringen. Nichtsdestotrotz zeigte sich in einer Arbeit von Vieta et al. [87] sowie von Warrington et al. [88] Haloperidol einer Therapie mit Ziprasidon signifikant überlegen. Post-hoc-Analysen dieser Studien lieferten weiterhin Evidenz hinsichtlich der Wirksamkeit von Ziprasidon bei dysphorischen/gemischten Zustandsbildern und Manien mit psychotischen Symptomen [89]. Die Verträglichkeit in den durchgeführten Arbeiten war als insgesamt gut bewertet. Bezüglich der Manifestation von EPMS wurden in den zitierten Arbeiten keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu einer Placebogabe gefunden. Dennoch wurde doppelt so häufig eine Akathisie berichtet. Initiale Schläfrigkeit zeigte sich unter Ziprasidon drei- bis viermal häufiger als unter Placebo. Auch Schwindel trat in signifikantem Ausmaße in einer Arbeit auf. Zu Sicherheitsbedenken trägt insbesondere das kardiologische Nebenwirkungsprofil von Ziprasidon bei. In der Arbeit von Keck et al. [85] zeigte sich eine durchschnittliche Verlängerung der QTc-Zeit von 11 ms, Verlängerungen über 500 ms waren jedoch nicht objektivierbar. Dennoch muss das erhöhte Risiko für Torsades-de-Points-Tachykardien berücksichtigt werden. Die S3-Leitlinien sprechen den Empfehlungsgrad B aus. Asenapin Aktuell finden sich in der Literatur zwei placebokontrollierte, doppelblinde Studien zum Einsatz von Asenapin in der Akuttherapie der Manie unter Einschluss von Olanzapin als Vergleichssubstanz [90, 91]. In beiden Arbeiten zeigte sich eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. In einer Posthoc-Analyse der zweiten Arbeit [90] war Olanzapin Asenapin signifikant überlegen. In der ersten Arbeit von 2009 [91] wurde nicht explizit zum Vergleich von Olanzapin und Asenapin Stellung genommen. In einer weiteren Post-hoc-Analyse zeigten sich hingegen eine gute Wirksamkeit auf gemischte Episoden im Allgemeinen und auf depressive Symptome gemischter Episoden im Speziellen. Zu bedenken ist die spezielle Applikationsform und Resorption über die Schleimhaut. Bei versehentlichem Schlucken der Tablette nach Einnahme beträgt die Bioverfügbarkeit von Asenapin unter 2 %. Angesichts der limitierten Evidenz und fehlender Daten zur Langzeitbehandlung wurde in den S3-Leitlinien der Empfehlungsgrad herabgestuft. Paliperidon Der aktive Metabolit (9-Hydroxyrisperidon) von Risperidon wurde bis dato in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien [73, 92] untersucht. Vieta et al. konnte nach drei Wochen eine signifikante Überlegenheit von Paliperidon in flexiblen Dosierungen von 3 mg/tag bis 12 mg/tag gegenüber Placebo demonstrieren. Gegenüber der internen Vergleichssubstanz Quetiapin war nach zwölfwöchiger Therapie kein Unterschied mit Signifikanzniveau objektivierbar. Berwaerts et al. [92] konnte nur für eine Paliperidondosis von 12 mg/tag eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo zeigen. Dies gelang jedoch für niedrigere Dosierungen (3 mg, 6 mg) nicht. Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils wurde gegenüber Placebo signifikant häufiger von Akathisie, EPMS, Hypertonie und Dyspepsie berichtet. Paliperidon ist aktuell nur für die Behandlung einer Schizophrenie und manischer Episoden im Rahmen schizoaffektiver Störungen zugelassen. Demnach wäre der Einsatz bei Manien im Rahmen von bipolaren Störungen ein Off-Label-Use. Haloperidol Obgleich Haloperidol für Jahrzehnte die erste Wahl für die Akutbehandlung einer Manie war, wurde die Evidenzbasis in den letzten Jahren enorm ausgebaut. Haloperidol wurde als Vergleichssubstanz in randomisierten, placebokontrollierten Studien eingesetzt, welche die Wirksamkeit von Risperidon [83], Quetiapin [71], Ziprasidon [87], Aripiprazol [67] untersuchten sowie in einer Kombinationsstudie von Risperidon mit Lithium oder Valproat [93]. In all diesen Arbeiten war Haloperidol einer Placebogabe signifikant überlegen. Dies wird zusätzlich gestützt durch eine Metaanalyse der zitierten Arbeiten [94]. Post-hoc-Analysen bestätigten weiterhin die Wirksamkeit bei Mischzuständen und psychotischen Symptomen. EPMS zeigten sich unter Haloperidol signifikant häufiger im Vergleich zu Placebo, Ziprasidon, Quetiapin, Risperidon, Olanzapin. Zu Gewichtsveränderungen unter Haloperidol kam es hingegen nicht. Angesichts des Nebenwirkungsprofils und eines erhöhten Switch-Risikos in Depressionen wird nur ein zeitlich limitierter Einsatz sowie ein Einsatz im Rahmen von Notfallsituationen empfohlen. Kombinationstherapie Stimmungsstabilisierer und atypisches Antipsychotikum Stimmungsstabilisierer und Amisulprid Hinsichtlich der Kombination von Amisulprid und einem Stimmungsstabilisierer findet sich in der Literatur nur eine randomisierte, offene Studie, welche die Kombination von Valproat plus Amisulprid versus Valproat versus Haloperidol untersucht [95]. Es fand sich kein Wirksamkeitsunterschied. Da für Amisulprid bisher in placebokontrollierten Studien kein Wirksamkeitsnachweis in der Akubehandlung der Manie erbracht ist, wird eine entsprechende Empfehlung daher für diese Kombination nicht formuliert. Stimmungsstabilisierer und Aripiprazol In einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studie war die zusätzliche Gabe von Aripiprazol bei Patienten, die kein signifikantes Ansprechen auf Lithium oder Valproat zeigten, mit einem signifikanten Rückgang der Symptomschwere im Vergleich zur zusätzlichen Gabe von Placebo [69] assoziiert. Als limitierend gelten eine hierunter häufiger zu erwartenden Akathisie und EPMS. Es wird der Empfehlungsgrad 0 ausgesprochen. DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (12) 51

7 Zertifizierte Fortbildung Akutbehandlung manischer Episoden Stimmungsstabilisierer und Olanzapin Der Wirksamkeitsnachweis einer Ergänzung von Olanzapin wurde unter anderem in einer Arbeit von Tohen et al. [96] erbracht. Die ergänzende Gabe von Olanzapin zu Lithium oder Valproat war mit einer stärkeren antimanischen Wirksamkeit vergesellschaftet als die Monotherapie dieser beiden Substanzen [97]. In einer Kombinationsstudie mit Carbamazepin war die Kombination einer Carbamzepin-Monotherapie nicht überlegen. Es wird in den S3-Leitlinien der Empfehlungsgrad B ausgesprochen. Olanzapin kann demnach zusätzlich zu einer bestehenden Langzeittherapie mit Lithium oder Valproat bei der Behandlung einer Manie und dysphorischen Manien eingesetzt werden [98]. Stimmungsstabilisierer und Quetiapin Hinsichtlich einer Kombinationstherapie eines Stimmungsstabilisierers mit Quetiapin herrscht widersprüchliche Evidenz. Während Sachs et al. [99] die Wirksamkeit von Quetiapin in Kombination mit Lithium/Valproat zeigen konnten, war in einer Arbeit von Yatham et al. [100] keine Signifikanz gegeben. Mit Rücksicht auf mögliche limitierende Faktoren, wie beispielsweise Sedierung, Potenzial für Gewichtszunahmen und EPMS, wird in den S3-Leitlinien für die Kombinationsbehandlung von Quetiapin mit Lithium oder Valproat eine Kann - Empfehlung ausgesprochen. Stimmungsstabilisierer und Risperidon In drei Studien gelang bis dato der Nachweis der Überlegenheit einer Kombinationsbehandlung von Risperidon mit Valproat beziehungsweise Lithium respektive der zusätzlichen Gabe von Risperidon zu Valproat beziehungsweise Lithium gegenüber Lithium oder Valproat in Monotherapie [93, 101, 102]. Gemäß S3-Leitlinie kann Risperidon zusätzlich zu einer bestehenden Phasenprophylaxe mit Lithium oder Valproat in der Behandlung der Manie eingesetzt werden. Unter Beachtung limitierender Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Prolaktinerhöhung und EPMS auch in höheren Dosierungen. Stimmungsstabilisierer und Stimmungsstabiliserer Die Evidenz hinsichtlich der Wirksamkeit einer Kombinationsbehandlung zweier Stimmungsstabilisierer ist als äußerst begrenzt zu werten. Die Kombination aus Lithium und Valproat war in einer Studie von Barekatian et al. [102] der Kombination aus Valproat und Risperidon unterlegen. Die Kombination aus Carbamazepin und Lithium war einer Kombination aus Lithium und Haloperidol ebenbürtig. Maina et al. [103] konnten zeigen, dass die Ergänzung von Valproat zu einer bestehenden Lithiumtherapie eine vergleichbare Wirksamkeit wie die zusätzliche Gabe von Olanzapin hat. Angesichts der limitierten Evidenz wird keine Empfehlung bezüglich der Kombination von Stimmungsstabilisieren gegeben. Stimmungsstabilisierer und Allopurinol Akhondzadeh et al. [104] untersuchten in einer randomisierten, placebokontrollierten Vergleichsstudie die antimanische Potenz der Kombination von Lithium und Haloperidol mit Allopurinol gegenüber der Kombination ohne Allopurinol. Die Kombinationstherapie mit Allopurinol zeigte eine bessere antimanische Wirksamkeit. Auch Machado-Viera et al. [105] konnten eine Überlegenheit der Kombination von Lithium und Allopurinol gegenüber Lithium plus Dipyridamol und Lithium plus Placebo nachweisen. Allopurinol ist für diese Indikation nicht zugelassen. Gemäß S3-Leitlinien kann ein Einsatz in Kombination mit Lithium allein oder in Kombination mit Haloperidol erwogen werden. Benzodiazepine Im Sinne eines pharmakologischen Notfallmanagements können in der Akutphase insbesondere zur Reduktion von Agitiertheit kurzfristig Benzodiazepine, beispielsweise Clonazepam (1 2 mg/tag), Lorazepam (bis zu 8 mg/tag) und Diazepam (bis zu 40 mg/tag), zum Einsatz kommen. Angesichts des Abhängigkeitsrisikos ist ein zeitlich eng begrenzter Einsatz und die frühzeitige Einleitung einer spezifisch antimanischen Pharmakotherapie von besonderer Bedeutung. Durch die Kombination von Haloperidol mit einem Benzodiazepin lässt sich auch das Auftreten von EPS (extrapyramidales Syndrom) signifikant reduzieren. Pharmakotherapie bei Subtypen der Manie Dysphorische Manie und gemischte Episoden Gemäß dem früheren DSM-IV liegt eine gemischte Episode vor, wenn sowohl die Kriterien für eine Manie als auch eine depressive Episode erfüllt sind. Eine dysphorische Manie beschreibt eine manische Episode mit dyshorischen und depressiven Eigenschaften, ohne dass die Kriterien für eine depressive Episode vorliegen. Sowohl im Rahmen der Bipolar-I-Störung [106] als auch Bipolar-II-Störung [107] scheinen Frauen häufiger betroffen als Männer. Da die genannten Subtypen der Manie bisher nur begrenzt Gegenstand von Studien waren, herrscht hinsichtlich der Effektivität antimanisch wirksamer Substanzen im Einsatz für die besprochene diagnostische Entität nur eine limitierte Evidenz. Einige Arbeiten deuten darauf hin, dass Lithium in diesen Zustandsbildern nur begrenzt wirksam ist [38, 108, 109], während Valproat, Carbamazepin, Asenapin, Olanzapin und Risperidon effektiver zu sein scheinen [28, 38, 76, 110]. Post-hoc- Analysen von Phase-III-Studien zu Olanzapin [98], Ziprasidon [89, 111] und Aripiprazol [66] zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit für gemischte Phasen und Manien. Im Gegensatz dazu gründet sich die Evidenz für Risperidon und Carbamazepin vornehmlich auf offenen Studien. Hypomanie Hypomanien stellen in DSM-IV und ICD-10 eine eigene diagnostische Kategorie dar, sind insgesamt jedoch als quantitative Abschwächung einer Manie anzusehen. Hypomanien können bei einzelnen Patienten auch gemäß der individuellen Krankheitsanamnese als Vorstufe einer Manie auftreten. In diesem Fall gestaltet sich die Behandlung in Entsprechung der empfohlenen Therapie einer Manie. In Fäl 52 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (12)

8 len, in denen bereits eine antimanisch wirksame Substanz etabliert ist, ist ein therapeutisches Drug Monitoring empfohlen. Bei Medikamentenspiegel unterhalb des empfohlenen Plasmaspiegels ist entsprechend eine Dosisanpassung vorzunehmen. Falls ein Patient hingegen keine antimanische Substanz einnimmt, kann eine passende Medikation, die im Idealfall auch im Rahmen einer Rezidivprophylaxe Anwendung finden kann, initiiert werden. Es ist unklar, ob die kontrollierten positiven Resultate für Olanzapin und Valproat bei milden und moderaten Manien [78] auch auf Hypomanien extrapoliert werden können. Für Risperidon existiert Evidenz aus einer unkontrollierten Studie bezüglich einer möglichen Wirksamkeit bei Hypomanien [112]. Falls keine weiterführende antimanische Rezidivprophylaxe geplant ist, stellt beispielsweise eine kurzfristige Therapie mit Valproat oder einem atypischen Neuroleptikum einen adäquaten Weg zur Behandlung hypomaner Schwankungen dar, insbesondere vor dem Hintergrund einer insgesamt guten Verträglichkeit und eines schnellen Wirkeintritts. Um das Risiko eines Überganges einer Hypomanie in eine Manie zu minimieren, ist weiterhin eine frühzeitige Intervention bei Schlafstörungen einem der entscheidenden Risikofaktoren für die Manifestation einer manischen Episode von besonderer Bedeutung. Im Gegensatz zu schwergradigen Manien dürften Hypomanien zusätzlich noch leichter durch behaviorale Interventionen beeinflussbar sein. Hierbei werden unter anderem Elemente der kognitiven Verhaltenstherapie implementiert, um zum Beispiel einen gesunden Schlaf-Wach-Zyklus aufrechtzuerhalten sowie eine adäquaten Stressbewältigung möglich zu machen. Psychotherapie Psychotherapeutische Interventionen im Rahmen von Hypomanien und insbesondere Manien stellen eine große Herausforderung dar. Insbesondere die Psychoedukation bezüglich der pharmakologischen Behandlungsnotwendigkeit für einen Betroffenen, der seinen Zustand oft als außergewöhnlich gesund und glücklich erlebt, stellt das Behandlungsteam immer wieder vor neue Probleme. Bislang existieren auch keine empirischen Belege hinsichtlich der Wirksamkeit einer Psychoedukation und kognitiven Verhaltenstherapie im Rahmen akuter manischer Episoden. Hauptziel dürfte eine positive Beeinflussung der Symptomatik im Sinne strukturierender Maßnahmen sein. Insbesondere wird der Reizabschirmung, Stimuluskontrolle sowie der Aktivitätenplanung eine besondere Rolle zuteil. Eine engmaschige Beratung und Einbindung von Familienangehörigen und Bezugspersonen zur Steuerung der emotionalen Expressivität und zur Verhinderung von Eskalationen mit Einübung von Kommunikationsregeln ergänzt Letzteres zusätzlich. Die Wirksamkeit von Psychoedukation oder kognitiver Verhaltenstherapie ist hingegen in der Rückfallprophylaxe gut belegt. Colom et al. konnte zeigen, dass durch die Teilnahme an Psychoedukationsgruppen die Rückfallfrequenz signifikant reduziert werden kann [117]. Auch die Compliance der Patienten schien hierdurch positiv beeinflussbar zu sein. Diese Ergebnisse wurden durch eine nachfolgende Untersuchung aus dem Jahre 2009 bestätigt [118]. Schutzmaßnahmen für Patienten und gegebenenfalls für andere Personen Beratung, Aufklärung und Einwilligung des Patienten Psychotische Manie Inhaltliche Denkstörungen und Sinnestäuschungen sind häufig im Rahmen manischer Episoden zu beobachten. In einer Auswertung von manischen Patienten zeigten sich bei 53 % Wahnsymptome, bei 23 % Halluzinationen und 18 % Erstrangsymptome [113]. Die Datenlage für die Behandlung der psychotischen Manie ist noch als begrenzt zu werten. Pimozid, ein typisches Antipsychotikum, war Lithium wie von Johnstone et al. [114] gezeigt, überlegen. Der Einsatz ist jedoch durch das Risiko von EPMS und tardiven Dyskinesien limitiert. Ältere Leitlinien empfehlen aufgrund besserer Verträglichkeit Antikonvulsiva gegenüber Lithium [115], andere wiederum bevorzugen von Beginn an eine Kombinationstherapie aus Valproat oder Lithium mit einem Antipsychotikum [116]. Eine Wirksamkeit der atypischen Antipsychotika scheint wahrscheinlich, ist jedoch unzureichend untersucht. Post-hoc- Analysen von Phase-III-Studien konnten eine vergleichbare Wirksamkeit von Olanzapin, Ziprasidon und Risperidon bei psychotischer und nicht psychotischer Manie aufzeigen. Nicht medikamentöse Therapie Empfehlungsgrad A Empfehlungsgrad B Aripiprazol Carbamazepin 1 Valproat 3 Haloperidol 2 Lithium Olanzapin Risperidon Quetiapin Ziprasidon Nicht ausreichendes/fehlendes Ansprechen Empfehlungsgrad B Lithium + Olanzapin Lithium + Risperidon Valproat 3 + Risperidon Valproat 3 + Olanzapin Weiterhin nicht ausreichendes Ansprechen Monotherapie Empfehlungsgrad 0 Asenapin Paliperidon Empfehlungsgrad 0 Haloperidol 2 + Allopurinol Lithium + Allopurinol Lithium + Aripiprazol Lithium + Quetiapin Valproat 3 + Aripiprazol Valproat 3 + Quetiapin Zusätzlich Elektrokonvulsionstherapie (EKT) 5 + Benzodiazepine 4 + Psychotherapie Empfehlungsgrad A: starke Empfehlung; Empfehlungsgrad B: einfache Empfehlung; Empfehlungsgrad 0: Empfehlung offen; 1 beachte hohes Interaktionspotenzial; 2 im Rahmen einer Notfallsituation oder zur Kurzzeittherapie; 3 gilt nicht für Frauen im gebärfähigen Alter; 4 zeitlich eng begrenzt; 5 Empfehlungsgrad für pharmakotherapieresistente Episode Abb. 1: Algorithmus zur Akuttherapie der Manie gemäß S3-Leitlinie [8]. modifiziert nach [8] DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (12) 53

9 Zertifizierte Fortbildung Akutbehandlung manischer Episoden Elektrokonvulsionstherapie Es existiert kein placebokontrollierter (Sham-EKT) Nachweis einer Elektrokonvulsionstherapie (EKT) in der Akutbehandlung einer manischen Episode. In den verfügbaren Studien [119, 120] erfolgte eine Gegenüberstellung bifrontaler Stimulation mit der etablierten Methode einer bitemporalen Stimulation. Beide Verfahren erwiesen sich hinsichtlich der Wirksamkeit als gleichwertig ohne Unterscheide hinsichtlich des neurokognitiven Funktionsniveaus. Mohan et al. verglich weiterhin eine bilaterale Stimulation mit niedriger und hoher Stimulationsdosis [121]. In beiden Verfahren zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Symptomatik. Aufgrund des Mangels an adäquaten Behandlungsmethoden ist der Einsatz von EKT bei therapieresistenten manischen Episoden möglich. Aufgrund des Fehlens placebokontrollierter Studien und angesichts des mit diesen Verfahren einhergehenden Narkoserisikos sollte eine EKT nur in dem genannten Fall der Therapieresistenz eingesetzt werden. Fazit für die Praxis Nach DSM-5 erhöht die Erweiterung des Maniekernkriteriums Gehobener Affekt durch die zusätzliche Forderung nach einem verstärkten Antrieb die diagnostische Spezifität. Bei Patienten mit einem manischen Syndrom sollten des Weiteren systematisch sekundäre Ursachen wie Steroidtherapie, Hyperthyreose, Antidepressivatherapie, Substanzmissbrauch und geringe Therapietreue ausgeschlossen werden. Hinsichtlich einer Monotherapie lassen sich zusammenfassend im Einklang mit der S3-Leitlinie Empfehlungen für die Substanzen Lithium, Aripiprazol, Carbamazepin, Haloperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Valproat und Ziprasidon aussprechen (Abb. 1). Bei der Wahl des entsprechenden Pharmakons sind neben der individuellen Patientenpräferenz vor allem die substanzspezifischen Unterschiede hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen zu berücksichtigen. Grundsätzlich sollten bei bipolaren Patienten Neuroleptika der ersten Generation zurückhaltend eingesetzt werden. Zum einen weisen sie ein erhöhtes hohes Switch-Risiko hinsichtlich depressiver Episoden auf, zum anderen scheinen Bipolarbetroffene eine höhere Vulnerabilität für die Entwicklung von EPS zu haben. So ist allein das Risiko, Spätdyskinesien zu entwickeln, für bipolar im Vergleich zu schizophren Erkrankten zirka dreifach höher. Darüber hinaus stellt sich in der Zusammenschau aber auch die Frage, inwieweit sich neben dem unterschiedlichen Nebenwirkungsprofil nicht doch auch unterschiedliche Wirkungen abschätzen lassen. Eine kürzlich erschienene Metaanalyse von Yildiz et al. ging dieser Frage nach und fasste 65 randomisierte, kontrollierte Studien bei Patienten mit einer Bipolar-I-Störung zusammen. Insgesamt standen so Datensätze von Bipolar-I- Patienten mit einer manischen Episode zu Verfügung, davon befanden sich in einem Verumarm und in einer Placebobehandlung [122]. Es ließen sich hinsichtlich der Wirksamkeit drei Gruppen abgrenzen: Die beste Wirksamkeit schienen im metaanalytischen Vergleich Tamoxifen, Cariprazin, Risperidon, Carbamazepin und Haloperidol aufzuweisen. Etwas schwächer, aber Placebo immer noch signifikant überlegen, waren Olanzapin, Ziprasidon, Asenapin, Quetiapin, Lithium, Paliperidon, Aripiprazol und Valproat. Dabei war der Anteil von Patienten mit psychotischer Manie und gemischten Episoden in den Olanzapin-Studien vergleichsweise hoch und könnte damit das Abschneiden in dieser Metaanalyse negativ beeinflusst haben. Gleichwertig und nicht von Placebo zu unterscheiden waren Lamotrigin, Verampamil, Topiramat und Licarbazepine. Einschränkend soll erwähnt werden, dass die Daten zu Tamoxifen eine deutlich positive Abweichung im Vergleich zu den anderen Substanzen markierten und zunächst in weiteren unabhängigen Studien bestätigt werden sollten. Gerade im Bereich der schweren Manien, wie sie im stationären Akutbereich oft auftreten, aber auch bei den Sonderformen der psychotischen Manie oder der dysphorischen Manie erscheint zumindest vorübergehend eine Kombinationsbehandlung bestehend aus einen Stimmungsstabilisierer und einem Neuroleptikum unverzichtbar. Im direkten Vergleich lassen sich unter einer Kombinationsbehandlung von Olanzapin mit Lithium oder Valproat die Ansprechraten von 66 % unter Monotherapie auf 80 % mit einer Kombinationstherapie anheben. Die Größenordnung zeigt sich auch in den meisten anderen Kombinationsstudien im Vergleich zur Monotherapie. Für die Kombinationsbehandlung mit einem Stimmungsstabilisierer gibt es eine gute Evidenzlage für die Substanzen Haloperidol, Olanzapin, Risperidon Quetiapin und Aripiprazol, wovon vor allem Olanzapin und Risperidon das günstigste Nutzen-Risiko- Verhältnis aufweisen. Im Hinblick auf spezielle Formulierungen sind in der Akuttherapie vor allem schnelllösliche Formulierungen wie zum Beispiel Expidet, Quicklet oder Velotab oder auch Darreichungsformen in Tropfen wie im Fall von Diazepam oder Haloperidol zu empfehlen. Zum einen scheint hier nicht nur die Resorption über die Aufnahme durch die Schleimhaut unter Umgehung des enterohepatischen Kreislaufs beschleunigt, sondern zum anderen weisen diese Darreichungsformen eine höhere Manipulationssicherheit auf. Maniforme Episoden im Rahmen bipolar affektiver Erkrankung sind in der Regel rasch und gut zu behandelnde Episoden. Es steht ein gute Auswahl von Neuroleptika der zweiten Generation zu Verfügung. Gewisse Vorteile scheinen sich für Risperidon und Olanzapin vor allem in der Kombinationsbehandlung mit einem klassischen Stimmungsstabilisierer abzuzeichnen, die vor allem im stationären Bereich nach wie vor oft unumgänglich ist. Jede Kombination von Psychopharmaka (insbesondere hinsichtlich der Risiken und Nebenwirkungen) sollte mit dem Patienten und Angehörigen gut besprochen werden. Ein regelmäßiges Monitoring ist auch in der Akutbehandlung unabdingbar. Hier werden die Bestimmung von Blutwerten wie Blutbild, Leber-Nierenwerte, Blutzucker, Kreatinin sowie die Durchführung eines EKG, die Messung von Blutdruck, Puls sowie Gewicht sowohl vor Beginn der Behandlung als auch nach einem Monat sowie weiter mindestens vierteljährlich empfohlen. 54 DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (12)

10 Literatur Dr. med. Michael Berger Clienia Schlössli AG Privatklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Schlösslistr. 8, CH-8618 Oetwil am See Dr. med. Ute Lewitzka Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychiatrie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Fetscherstr. 74, Dresden Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass sie sich bei der Erstellung des Beitrages von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließen. U. Lewitzka erklärt Forschungszuwendungen von BMBF, AFSP, Dalhousie University Halifax, Kanada, Gulinsky-Stiftung und Vortragshonorare vom Astra- Zeneca, Lundbeck, Lilly. F. Seemüller erklärt Vorträge für Lundbeck GmbH und Trommsdorf GmbH sowie die Teilnahme an Advisory Boards für Bayer GmbH und Lundbeck GmbH. Der Verlag erklärt, dass die inhaltliche Qualität des Beitrags von zwei unabhängigen Gutachtern geprüft wurde. Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe hat keinen Bezug zur CME-Fortbildung. Der Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen und keinerlei Produktempfehlungen enthalten. Dies gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des dargestellten Krankheitsbildes geeignet sind. Dr. med. Florian Seemüller kbo Lech-Mangfall-Klinik Garmisch-Partenkirchen Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik Auenstr. 6, Garmisch-Partenkirchen Top bewertet in der e.akademie Psychiatrie Benzodiazepine: Abhängigkeit von Hynotika und Tranquilizern aus: Der Neurologe & Psychiater 11/2015 von: M. Soyka Zertifiziert bis: Medienformat: e.cme, e.tutorial Neurodegenerative Erkrankungen: Tau (τ)-orientierte Therapien der Alzheimer-Demenz aus: Der Neurologe & Psychiater 10/2015 von: G. Adler, A. Mautes Zertifiziert bis: Medienformat: e.cme, e.tutorial Neurodegeneration: Beta-Amyloid-orientierte Therapien der Alzheimer-Krankheit aus: Der Neurologe & Psychiater 9/2015 von: T. Grimmer Zertifiziert bis: Medienformat: e.cme, e.tutorial Diese Fortbildungskurse finden Sie, indem Sie den Titel in die Suche auf eingeben. Teilnahmemöglichkeit: Exklusiv im e.med-paket Mit e.med können Sie diese und alle übrigen Fortbildungskurse der e.akademie von Springer Medizin nutzen. In der e.akademie werden neben dem Medienformat e.cme (Beitrags-PDF plus CME- Fragebogen) zahlreiche Kurse auch als e.tutorial angeboten. Dieses Medienformat ist speziell für die Online-Fortbildung konzipiert und didaktisch optimiert. e.tutorials stehen ausschließlich im e.med-paket zur Verfügung. Weitere Informationen zum e.med-paket und Gratis-Testangebot unter DNP - Der Neurologe & Psychiater 2015; 16 (12) 55