Früherkennung kolorektaler Neoplasien mittels hochauflösender Videokoloskope bei deutschen Männern zwischen 40 und 59 Lebensjahren ohne Risikofaktoren

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1 Bundeswehrkrankenhaus Ulm Abteilung Innere Medizin Oberstarzt Prof. Dr. med. R. Schick Früherkennung kolorektaler Neoplasien mittels hochauflösender Videokoloskope bei deutschen Männern zwischen 40 und 59 Lebensjahren ohne Risikofaktoren Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Vorgelegt von Eva Franziska Vogelsang geb. Hundsdörfer aus Ludwigsburg 2008

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Rafael Schick 2. Berichterstatter: PD Dr. Roland Schmidt Tag der Promotion:

3 Meinen Eltern, Stefan und Martin

4 INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG PROBANDEN UND METHODEN VORSORGESTRATEGIE, STUDIENDESIGN UND PROBANDEN AUSSCHLUSSKRITERIEN ABLAUF DER UNTERSUCHUNG KOMPLIKATIONEN ABLAUF DER STUDIE AUFARBEITUNG IN DER PATHOLOGIE STATISTIK ERGEBNISSE PRÄVALENZ DER POLYPEN Gesamtgruppe Gruppenvergleich HISTOLOGISCHE BEFUNDE Gesamtgruppe Gruppenvergleich Anteil der fortgeschrittenen Neoplasien an allen gefundenen neoplastischen Läsionen LAGE DER POLYPEN Gesamt Gruppenvergleich Kombinationen in der anatomischen Lage DISKUSSION GRUNDLAGEN DER ENTSTEHUNG KOLOREKTALER KARZINOME SCREENINGVERFAHREN FÜR DAS KOLOREKTALE KARZINOM Fäkal okkulter Bluttest (FOBT) Sigmoidoskopie Koloskopie Effektivität und Kosten... 28

5 4.2.5 Neue Verfahren und noch nicht etablierte Methoden DISKUSSION DER EIGENEN ERGEBNISSE Prävalenz von Polypen Lokalisation von Polypen im Kolon SCHLUSSFOLGERUNGEN ZUSAMMENFASSUNG LITERATUR DANKSAGUNG LEBENSLAUF... 49

6 Abkürzungsverzeichnis FOBT - Fäkal okkulter Bluttest: Methode zum Nachweis okkulten Blutes im Stuhl DGVS - Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten APC-Gen - Adenomatous Polyposis of the Colon (APC)-Gen. Hierbei handelt es sich um ein Tumorsuppressorgen, welches zuerst bei Darmkrebs mutiert gefunden wurde. Jedoch kann dieses Gen auch bei anderen Krebsarten mutieren. DCC-Gen - Deleted in colorectal cancer-gen. Hierbei handelt es sich um ein Tumorsuppressorgen SMAD4 - Tumorsuppressorgen, ursprünglich DPC4 genannt (deleted in pancreaticus carcinoma locus 4), jedoch auch in der Adenom- Karzinom-Sequenz des Darms nachweisbar p53 - Tumorsuppressorprotein, reguliert als Transkriptionsfaktor nach Schädigung der DNA die Expression von Genen, die an der Kontrolle des Zellzyklus, der Induktion der Apoptose oder an der DNA-Reparatur beteiligt sind und ist in 50% aller menschlichen Tumoren mutiert. k-ras - Bezeichnung für ein proto-onkogen, das in vielen Tumoren zu finden ist

7 1 Einleitung Das kolorektale Karzinom ist in Deutschland die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Es ist verbunden mit einem Verlust von durchschnittlich 13 Lebensjahren [71]. Im Jahr 2000 erkrankten in Deutschland über Menschen an einem kolorektalen Karzinom. Die Mortalitätsrate lag im selben Jahr bei 34/ bei den Männern [50]. Das Lebenszeitrisiko ein kolorektales Karzinom zu entwickeln beträgt ca. 6% [53], wobei das Risiko ab dem 40. Lebensjahr zunimmt und ab der fünften Dekade exponentiell ansteigt. In 90% der Fälle findet die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms langsam über Vorstadien in Form von adenomatösen Polypen, so genannten Neoplasien, statt [58]. Die tatsächliche Inzidenz von Neoplasien in der symptomfreien Bevölkerung ist unklar, jedoch zeigen Sektionsstudien eine Prävalenz von ca. 35% in Europa und in den USA sowie deutlich niedrigere Raten von 10-15% in Asien und Afrika [34]. Zudem ist bekannt, dass die Inzidenz kolorektaler Neoplasien mit dem Alter steigt [53]. In 5-10 Jahren entarten etwa 5% der adenomatösen Polypen maligne [34]. Daher ist dem kolorektalen Karzinom durch frühzeitige Detektion und Abtragung dieser Vorstufen ideal vorzubeugen. Darüber hinaus wird die Mortalität des kolorektalen Karzinoms durch das Entdecken in einem frühen Stadium deutlich reduziert [75]. In Deutschland wird die Prävention durch ein Screening für asymptomatische Personen mit negativer Familienanamnese ab dem 50. Lebensjahr empfohlen. Dieses wird seit 1976 durch die fäkale okkulte Bluttestung ( Hämoccult ) in Kombination mit der digital rektalen Austastung durchgeführt [53]. Die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms wird auf diese Weise reduziert [31]. Diese Methode senkt die Mortalität um 21% [32] beziehungsweise auf ein relatives Risiko von unter 0,7 [21]. Aufgrund der geringen Sensitivität (30-50%) des oben genannten Tests wird von der World Health Organisation, der American Cancer Society, der Agency for Health Care Policy and Research sowie von der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten für das kolorektale Karzinom ein Screening mit jährlichem Hämoccult-Test sowie einer Sigmoidoskopie alle 5 Jahre als Alternativmethode empfohlen [53,76]. Findet sich bei einer der beiden Methoden ein positives Ergebnis, so ist eine komplette Koloskopie unabdingbar, da durch Studien belegt ist, dass Personen mit distalen Kolonpolypen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für zusätzliche weiter proximal gelegene Läsionen haben [11,79]. Mit der nur linksseitigen Untersuchung des Kolons im Rahmen der 1

8 Sigmoidoskopie würden proximal der linken Kolonflexur gelegenen fortgeschrittenen Neoplasien in etwa 40% nicht erkannt werden [19,26]. Daher empfehlen die American Cancer Society sowie die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten alternativ eine komplette Koloskopie alle 10 Jahre [34,53], beginnend mit dem 50. Lebensjahr [53]. Die Krankenkassen bezahlen die Vorsorgekoloskopie ab dem 55. Lebensjahr. Vorsorgeuntersuchungen werden bei der Bundeswehr bereits ab dem vierzigsten Lebensjahr angeboten. Wir haben seit 1998 allen Männern statt der bis dahin üblichen Rektoskopie und dem Hämoccult-Test eine komplette Koloskopie als alternatives Screeningverfahren angeboten. Damals waren keine Daten über die Prävalenz kolorektaler Neoplasien, vor allem junger Personen ohne Risikofaktoren, publiziert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die Prävalenz kolorektaler Neoplasien in der Altersgruppe Lebensjahre und der zehn Jahre älteren Gruppe Lebensjahre zu erheben und die Daten der beiden Altersgruppen zu vergleichen. 2

9 2 Probanden und Methoden 2.1 Vorsorgestrategie, Studiendesign und Probanden Die Strategie zur Vorsorge und Früherkennung von kolorektalen Karzinomen unterliegt in den letzten Jahren einem deutlichen Wandel. Die Deutsche Bundeswehr bot bisher allen über 40-Jährigen, im Rahmen ihres Vorsorgeprogramms, den jährlichen Test auf okkultes Blut sowie die starre Prokto- Rektoskopie alle 5 Jahre an. Zur besseren Bewertung der hohen Koloskopie als Screeningverfahren sowie des optimalen Zeitpunktes des Screeningbeginns sollte bei einem Nicht-Risiko-Kollektiv die Prävalenz kolorektaler Neoplasien erhoben werden. Prospektiv erfasst wurden die Prävalenzen von kolorektalen Adenomen beziehungsweise Karzinomen bei männlichen Personen über einen Zeitraum von 5 Jahren von Ende 1998 bis Anfang Die Studie wurde im Rahmen einer wehrmedizinischen Sonderforschung vom Bundesministerium der Verteidigung (Nr. 75 K ) gefördert und die Ethikkommission der Universität Ulm erteilte ein positives Votum (Nr. 23/2001). Nach der allgemein-internistischen Eingangsuntersuchung erfolgte eine altersabhängige Einteilung in die Kohorte A (40-49 Jahre) und die Kohorte B (50-59 Jahre). Die Teilnahme an der Studie war in allen Fällen freiwillig und an keinerlei materielle Zuwendungen geknüpft. Durch eine Nichtteilnahme an der Studie entstanden keine Nachteile. In diesem Fall wurde die bisherige Präventionsstrategie angewendet. Die Aufklärung über die Studie erfolgte mündlich und schriftlich. Insbesondere wurde die Vorbereitung zur Koloskopie, die Untersuchungsdurchführung und die damit verbundenen Risiken (Infektion, Perforation, Blutung) ausführlich besprochen und in einem Aufklärungsbogen dokumentiert. 2.2 Ausschlusskriterien Untersucht, aber nicht in der Studie aufgenommen, wurden Personen, die eine positive Familienanamnese oder ein generell erhöhtes Risiko (definierte genetische Syndrome, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, vor bekannte adenomatöse Polypen, Voruntersuchungen des Dickdarms) [53] für ein kolorektales Karzinom aufwiesen oder aufgrund von Beschwerden zur Untersuchung in die Abteilung kamen. Ein weiterer Ausschlussgrund war die regelmäßige Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika. 3

10 2.3 Ablauf der Untersuchung Die Patienten wurden mit ballaststoffarmer Kost für mindestens drei Tage vorbereitet. Am Vortag der Untersuchung erfolgte die Reinigung des Darmes mit Bisacodyl (Laxbene, Fa. Merckle, Ulm, Deutschland) und Polyethylenglycol-Elektrolytlösung (Endofalk, Fa. Falk, Freiburg, Deutschland). Der Spülerfolg wurde durch erfahrene Pflegekräfte kontrolliert. Mindestanforderung an den Untersuchenden war der Facharzt für Innere Medizin oder ein Assistenzarzt in fortgeschrittener internistischer Weiterbildung mit Facharztstandard in der Durchführung der Koloskopie. Alle Untersucher mussten jeweils eine Expertise von mindestens 250 selbständig durchgeführten koloskopischen Untersuchungen vorweisen. Nach Legen eines Venenverweilkatheters wurde bei Bedarf eine sedierende Medikation mit Midazolam (Dormicum, Fa. Roche, Basel, Schweiz) und gegebenenfalls Propofol (Disoprivan, Fa. AstraZeneca, London Großbritannien) eingeleitet. Zunächst erfolgte die Inspektion des Analbereiches und die digitale Austastung von Prokton und Prostata. Zudem wurde der Analkanal mit Hilfe des Proktoskops untersucht. Im Anschluss wurde die hohe Koloskopie bis in das terminale Ileum durchgeführt. Die Untersuchung umfasste sämtliche Darmabschnitte und wurde mittels Bilddokumentation festgehalten. Dazu wurden hochauflösende Videoendoskopie CF-Q 160 ZI, CF-Q 145 I oder CF-Q 160 I mit Videoprozessor Exera CV 160 und 18 Zoll-100 Hz Monitor Trinitron OEV 203 (Fa. Olympus Co., Hamburg, Deutschland) verwendet. Eine gute Spülung ist für die Aussagekraft einer Koloskopie von entscheidender Bedeutung. Restverschmutzungen wurden aus diesem Grund mit dem üblicherweise in der Notfallendoskopie eingesetzten Wasserstrahlreinigungsgerät, dem Endowasher (Fa. Wieser, Egenhofen, Deutschland), beseitigt. Die Hemmung der Darmmotilität durch die intravenöse Gabe von n-butylscopolamin (Buscopan, Fa. Boehringer Ingelheim International, Ingelheim, Deutschland) trug zur weiteren Verbesserung der Beurteilbarkeit bei. Alle Darmabschnitte wurden beim Zurückspiegeln sorgfältig inspiziert. Bei verdächtigen sowie nicht eindeutigen Oberflächenveränderungen der Darmmukosa wurde zur Verstärkung der Reliefierung Indigokarmin eingesetzt. Auffälligkeiten wurden unter Verwendung von Video- und Bilddokumentation festgehalten. Läsionen im Kolon wurden ab fünf Millimeter Größe mit der Schlinge abgetragen [76], kleinere Läsionen mit der Biopsiezange entfernt. Bei mit der Zange resezierten Läsionen erfolgte die Größenbestimmung anhand der geöffneten Biopsiezange (6 mm); bei Schlingenresektionen durch direktes Ausmessen mit einem mm-skalierten Lineal. Wenn eine vollständige 4

11 Resektion technisch nicht möglich war, wurde ein operatives Vorgehen vorgeschlagen. Die Nachsorge wurde gemäß den von der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) empfohlenen Schemata [53] durchgeführt. 2.4 Komplikationen Es wurden keine schweren, klinisch relevanten Komplikationen wie Blutungen oder Perforationen beobachtet. Komplikationen wie Völlegefühl oder Blutauflagerungen auf dem Stuhl ohne Hämoglobin-Abfall wurden nicht ausgewertet. 2.5 Ablauf der Studie In einer eigenen Datenbank mit Zugangscode wurden die Daten der Probanden anonym mit Alter, Geburts- und Untersuchungsdatum, Größe, Lokalisation und histologischer Klassifikation der Läsionen registriert. Die Einteilung der Läsionen erfolgte nach Vorhandensein von Polypen und deren Anzahl. Weiterhin wurden der minimale und maximale Größendurchmesser anhand der oben im Text genannten Kriterien erfasst. Die Lage der Läsionen wurde nach der Anatomie des Kolon in die Abschnitte Zökum, Kolon aszendens, Kolon transversum, Kolon deszendens, Kolon sigmoideum und Rektum registriert. Pathologisch-histologisch erfolgte die Befundung nach der WHO-Klassifikation [51]. Anschließend wurden die Läsionen in drei Kategorien eingeteilt. Hierbei erfolgte die Zuteilung nach der am weitesten fortgeschrittenen Läsion in: - nicht neoplastische Schleimhautveränderungen, - tubuläre niedriggradige intraepitheliale Neoplasien kleiner als 10 mm Größe - fortgeschrittene Neoplasien anhand der Größe und Histologie. Hierzu gehören tubuläre Neoplasien, die größer als 10 mm sind sowie Neoplasien mit tubulovillöser oder villöser Histomorphologie beziehungsweise einer Histologie mit hochgradiger intraepithelialer Neoplasie oder Karzinome. 5

12 2.6 Aufarbeitung in der Pathologie Nach Einlage in Formalin erfolgte die histologische Aufarbeitung durch die Abteilung Pathologie des Bundeswehrkrankenhauses Ulm (Leiter: Oberfeldarzt Dr. K. Kraft). Die Präparate wurden zunächst mit Hämatoxylin-Eosin gefärbt und anschließend von einem Facharzt für Pathologie mikroskopisch untersucht und beurteilt. Pathologisch-histologisch erfolgte die Befundung nach der Klassifikation der World Health Organisation [51]. 2.7 Statistik Die Auswertung der Excel-Datenbank (Alter, Größe, Lokalisation, histologische Klassifikation der Läsionen) erfolgte mittels Filterung für jede Kohorte einzeln sowie für die Gesamtzahl der Probanden. Die Ergebnisse wurden statistisch deskriptiv ausgewertet als Mittelwerte, Standardabweichungen und Mediane. Hierbei wurden insbesondere Häufigkeitsverteilungen hinsichtlich der Lage, den Kombinationsmöglichkeiten und histologischer Klassifikation erstellt. Weiterhin wurde das relative Risiko an Polypen zu erkranken für die Gruppe A (40-49 Jahre) im Vergleich zur Gruppe B (50-59 Jahre) ermittelt. Der Vergleich zwischen den beiden Gruppen A und B hinsichtlich des Polypenanteils erfolgte mit dem χ 2 - Vierfeldertafeltest [4] ausgehend von einem Signifikanzniveau von 2α= 0,05 bei einem Freiheitsgrad. Mit einer Vierfeldertafel kann getestet werden, ob die beiden Ereignisse U und E (z.b. Alter und Auftreten von Polypen) unabhängig sind. U Ū Zeilensummen E h 11 h 12 h 1 Ē h 21 h 22 Spaltensummen h 1 h 2 h =n h 2 Abbildung 1 Vierfeldertafel für den χ 2 -Test. Hiermit kann getestet werden ob die Ereignisse U und E unabhängig sind. h steht für Häufigkeiten. 6

13 Testdurchführung: Im Unabhängigkeitstest wird die Nullhypothese H0: die beiden Zufallsvariablen U und E sind unabhängig getestet. n*(h 11 * h 22 h 12 * h 21 )² χ² ber = h 1 * h 2 * h 1 * h 2 Im Bereich von 20<n 200 eignet sich die nach Yates korrigierte Teststatistik: n*( h 11 * h 22 h 12 * h 21 - n/2) χ² ber = h 1 * h 2 * h 1 * h 2 Im Bereich von n> 200 kann auf die Yates-Korrektur verzichtet werden. Testentscheidung: Im Falle χ2 ber > χ 1;2α wird die Nullhypothese der Unabhängigkeit der beiden Zufallsvariablen U und E abgelehnt. 7

14 3 Ergebnisse 618 Männer im Alter von Jahren (mittleres Alter 49,7 ± 5,1 Jahre) ohne Beschwerden oder erkennbare Risikofaktoren für ein kolorektales Karzinom wurden im Zeitraum von mit hochauflösenden Videoendoskopen koloskopiert. Hierbei wurde bei allen Untersuchungen der Zökalpol erreicht. In der Gruppe A mit einem Alter von Jahren konnten 285 Patienten mit einem mittleren Alter von 45,1 ± 2,9 Jahre in die Studie eingeschlossen worden. In der Gruppe B im Alter von Jahren wurden 333 Patienten mit einem mittleren Alter von 53,6 ± 2,7 Jahre aufgenommen. 3.1 Prävalenz der Polypen Gesamtgruppe In der Gesamtgruppe von 618 Männern wurden in 316 (51,1%) Fällen polypoide Läsionen entdeckt und entfernt. Polypengröße in mm Abbildung 2 Graphische Darstellung der Häufigkeit und Größe der resezierten Polypen (n=701) mittels eines Boxplot. (Skala = Durchmesser des jeweiligen Polypen in Millimetern. Mittelwert = 6,2 mm, Standardabweichung = 6,7 mm, Median = 4 mm, das 1. Quartil = 3 mm, 3. Quartil = 7 mm. Die Ausreißer sind als schwarze Punkte dargestellt. 8

15 Insgesamt detektierten wir 701 Polypen mit einem Durchmesser von 2 bis 55 mm. Der Mittelwert des Polypendurchmessers lag bei 6,2 mm, die Standardabweichung bei 6,7 mm, der Median bei 4 mm, das 1. Quartil bei 3 mm und das 3. Quartil bei 7 mm. Die Polypenanzahl pro Proband variierte zwischen 1 und 11 Polypen, der Median der Polypenanzahl lag bei 2 Polypen Anzahl der Probanden Anzahl der Polypen pro Proband Abbildung 3 Darstellung der Häufigkeitsverteilung der Polypenanzahl pro Proband für die Gesamtgruppe der Probanden mit Polypen (n=316) 9

16 3.1.2 Gruppenvergleich In den beiden Gruppen war der Anteil der Patienten mit Polypen unterschiedlich. In der Gruppe A (40-49 Jahre) wiesen 46,7% der Untersuchten polypoide Läsionen auf. In der älteren Gruppe B (50-59 Jahre) waren es 54,9%. Anteil der Probanden mit Polypen in den Gruppen A und B sowie in der Gesamtkohorte Probandenanzahl Gesamtkohorte Gruppe A Gruppe B Probandenanzahl gesamt Probandenanzahl mit Polypen Abbildung 4 Darstellung der Anzahl aller untersuchten Probanden (gelbe Säulen) und der Probanden mit polypoiden Läsionen (rote Säulen). Dies wurde für die Gesamtkohorte sowie für die Altergruppen A (40-49 Jahre) und B (50-59 Jahre) ausgewertet und für jede Gruppe einzeln graphisch dargestellt. Es zeigte sich, dass das Vorkommen von Polypen signifikant vom Alter abhängig ist (χ² = 4,22, 2α, Signifikanzniveau 5%). Dies konnte mit dem χ²-vierfeldertafeltest rechnerisch nachgewiesen werden. Da χ² ber > 3,84 ergab, konnte die Nullhypothese der Unabhängigkeit der beiden Ereignisse (Unabhängigkeit des Auftretens von Polypen vom Alter) abgelehnt werden. Gemäß der Deskription war der Anteil der Polypen in der älteren Gruppe (183 von 333) ebenfalls höher als in der jüngeren (133 von 285). Das relative Risiko eine polypoide Schleimhautläsion zu entwickeln, ist für die Gruppe B 1,17 Mal so hoch wie in der Gruppe A (183 von 333 versus 133 von 285). 10

17 3.2 Histologische Befunde Gesamtgruppe In der Gesamtgruppe (n=618) fanden wir bei 316 Männern, entsprechend 51,1%, polypoide Läsionen. Nach histologischer Klassifikation und Größenbestimmung teilten sich diese Läsionen wie folgt auf: (19,6%) hatten nicht-neoplastische Schleimhautveränderungen. - Bei 152 (24,6%) lagen kleine (< 10 mm) niedriggradige intraepitheliale Neoplasien vor. - In 43 Fällen (6,9%) wurden fortgeschrittene Neoplasien mit einem Durchmesser von 4-55 mm entfernt. 5 mal (0,8%) wurden histologisch hochgradige intraepitheliale Neoplasien (Carcinoma in situ) reseziert. In der Gesamtgruppe wurde kein Karzinom detektiert. Verteilung der histologischen Befunde im Gesamtkollektiv 7% 25% 48% 20% unauffällig niedriggrad. intraepitheliale Neoplasien nicht-neoplastische Läsionen fortgeschrittene Neoplasien Abbildung 5 Verteilung der Vorsorgekoloskopiebefunde in der Gesamtgruppe (n=618) anhand der beim jeweiligen Probanden aufgetretenen am weitesten fortgeschrittenen Histologie der resezierten Läsionen (n=316) 11

18 3.2.2 Gruppenvergleich In der Gruppe A (40-49 Jahre, n=285) fanden wir bei 133 Männern, entsprechend 46,7%, polypoide Läsionen. Nach histologischer Klassifikation und Größenbestimmung teilten sich diese Läsionen wie folgt auf: - 57 Probanden (20%) hatten nicht-neoplastische Schleimhautveränderungen. - Bei 67 Personen (23,5%) lagen kleine (< 10 mm) niedriggradige intraepitheliale Neoplasien vor. - In 9 Fällen (3,2%) wurden fortgeschrittene Neoplasien mit einem Durchmesser von 5-35 mm entfernt. Zweimal (0,7%) wurden histologisch hochgradige intraepitheliale Neoplasien (Carcinoma in situ) reseziert. In der Gruppe A wurde kein Karzinom detektiert. Verteilung der histologischen Befunde in Gruppe A (40-49 Jahre) 3% 24% 53% 20% unauffällig niedriggrad. intraepitheliale Neoplasien nicht-neoplastische Läsionen fortgeschrittene Neoplasien Abbildung 6 Verteilung der Vorsorgekoloskopiebefunde in der Gruppe A (40-49 Jahre, n=285) anhand der beim jeweiligen Probanden aufgetretenen am weitesten fortgeschrittenen Histologie der resezierten Läsionen (n=133) 12

19 In der Gruppe B (n=333) wurden bei 183 Probanden, entsprechend 54,9%, polypoide Schleimhautveränderungen entfernt. - Darunter befanden sich 64 Probanden (19,2%) mit nicht-neoplastischen Läsionen. - Bei 85 Personen (25,5%) waren kleine (< 10 mm), niedriggradige intraepitheliale Neoplasien nachweisbar Probanden (10,2%) wurden von der Pathologie mit einer fortgeschrittenen Neoplasie klassifiziert, bei Durchmessern von 4-55 mm. Dabei wurde dreimal (0,9%) hochgradige intraepitheliale Neoplasien nachgewiesen. Karzinome wurden auch in der Gruppe B (50-59 Jahre) nicht detektiert. Verteilung der histologischen Befunde in Gruppe B (50-59 Jahre) 10% 26% 45% 19% unauffällig niedriggrad. intraepitheliale Neoplasien nicht-neoplastische Läsionen fortgeschrittene Neoplasien Abbildung 7 Verteilung der Vorsorgekoloskopiebefunde in der Gruppe B (50-59 Jahre, n=333) anhand der beim jeweiligen Probanden aufgetretenen am weitesten fortgeschrittenen Histologie der resezierten Läsionen (n=185) 13

20 Im Vergleich des Auftretens neoplastischer Läsionen im Bezug auf das Alter der Patientengruppen ergab sich folgender Sachverhalt: Da χ² ber = 5,85 betrug und damit χ² ber >3,84 war, konnte die Nullhypothese der Unabhängigkeit der beiden Ereignisse (Unabhängigkeit des Auftretens von neoplastischen Läsionen vom Alter) abgelehnt werden. Daher sind das Auftreten von neoplastischen Läsionen und das Alter signifikant voneinander abhängig. Der Anteil neoplastischer Läsionen lag in der Gruppe A bei 26,6%, in der Gruppe B bei 35,7%. Dieser Unterschied zwischen den beiden Gruppen war aufgrund des obigen Tests signifikant. Das Risiko eine neoplastische Läsion zu entwickeln war in der Gruppe B um das 1,34-fache erhöht. Relative Häufigkeit niedriggradiger und fortgeschrittener Neoplasien im Vergleich der Gruppen A und B Relative Häufigkeit in % ,5 3,2 Gruppe A niedriggradige Neoplasien 25,5 10,2 Gruppe B fortgeschrittene Neoplasien Abbildung 8 Graphische Darstellung der relativen Häufigkeit in Prozent der Resektate mit niedriggradigen und fortgeschrittenen Neoplasien in den Altersgruppen A (40-49 Jahre) und B (50-59 Jahre). 14

21 3.2.3 Anteil der fortgeschrittenen Neoplasien an allen gefundenen neoplastischen Läsionen In der Gesamtgruppe fanden sich 152 (entsprechend 24,6%) niedriggradige und 43 (entsprechend 6,9%) fortgeschrittene Läsionen. In der jüngeren Gruppe A war der Anteil mit 67 (23,5%) niedriggradigen und 9 (3,2%) fortgeschrittenen deutlich geringer als in der älteren Gruppe mit 85 (25,5%) niedriggradigen und 34 (10,2%) fortgeschrittenen Neoplasien. Betrachtet man nur die neoplastischen Läsionen, so betrug der Anteil der fortgeschrittenen Neoplasien an allen gefundenen Neoplasien in der Gesamtkohorte 22,1%. In den beiden Untergruppen stellte sich der Anteil fortgeschrittener Neoplasien wie folgt dar. Anteil der fortgeschrittenen Neoplasien an der Gesamtheit aller gefundenen Neoplasien Prozent Gruppe A Gruppe B niedriggradige neoplastische Läsionen fortgeschrittene neoplastische Läsionen Abbildung 9 Anteil der fortgeschrittenen und niedriggradigen Neoplasien an aller gefundenen Neoplasien im Gruppenvergleich in Prozent 15

22 Der Anteil fortgeschrittener Neoplasien steigt damit von Gruppe A zu Gruppe B von 12% auf 29% an. Betrachtet werden hierzu nur Patienten mit niedriggradigen und fortgeschrittenen Neoplasien. χ² ber ergab 7,6. Auch in der korrigierten Teststatistik, die angewandt werden musste, da n=195 und damit < 200, ergab sich mit χ²=6,6 ein größerer Wert als in der χ²-tabelle mit 3,84 angegeben. Damit konnte die Nullhypothese (Unabhängigkeit der Anzahl der fortgeschrittenen Neoplasien an allen gefundenen neoplastischen Läsionen vom Alter) verworfen werden. Das bedeutet, dass das Auftreten von fortgeschrittenen Neoplasien vom Alter abhängig ist. Der gefundene Unterschied von 12% und 29% ist aufgrund des obigen Tests signifikant. 16

23 3.3 Lage der Polypen Gesamt Im untersuchten Kollektiv fanden sich in jedem anatomischen Abschnitt des Kolons polypoide Läsionen; insgesamt waren dies 701. Dabei befanden sich 67,1% der resezierten Läsionen im distalen Kolonabschnitt (C. descendens bis einschließlich Rektum) und 32,9% im proximalen Abschnitt (Zökum bis einschließlich C. transversum). PROXIMAL DISTAL 10,7% 3 14,9% 2 4 9,6% 7,3% ,4% 34,1% Abbildung 10 Prozentuale Verteilung der polypoiden Läsionen im Kolon der Gesamtkohorte (1 Zökum, 2 C. ascendens, 3 C. transversum, 4 C. descendens, 5 C. sigmoideum, 6 Rektum) 17

24 3.3.2 Gruppenvergleich In der Gruppe A befanden sich 27,7% der resezierten Läsionen in den proximalen Kolonabschnitten, in der älteren Gruppe B war der Anteil mit 36,2% 1,5mal so hoch. Dementsprechend waren in den distalen Lokalisationen 72,3% der resezierten Läsionen in der Gruppe A und 63,8% in der Gruppe B. Die Lokalisation ist gemäß des χ²- Vierfeldertafeltests vom Alter unabhängig (χ² ber = 3,75 < 3,84) und damit ist der gefundene Unterschied der Prozentzahlen zwischen den Gruppen A und B nicht signifikant. Anatomische Lageverteilung der polypoiden Läsionen in den Gruppen A und B im Vergleich Anzahl der Probanden mit Polypen im jeweiligen Abschnitt Gruppe A Gruppe B Zökum C. ascendens C. transversum C. descendens C. sigmoideum Rektum Abbildung 11 Häufigkeit von Kolonpolypen nach Lokalisation im Gruppenvergleich (A: Jahre; B: Jahre) 18

25 Wie unter bereits beschrieben zeigte sich, dass über die Hälfte der Patienten mehr als einen Polypen aufwiesen. Nur bei knapp 30% aller Patienten fanden wir mehr als 2 Läsionen. Häufigkeitsverteilung der Polypenanzahl pro Proband im Vergleich der Altersgruppen Anzahl der Probanden Anzahl der Polypen pro Proband Gruppe A Gruppe B Abbildung 12 Häufigkeit der Polypenanzahl pro Proband und in den Altersgruppen A (40-49 Jahre) und B (50-59 Jahre) 19

26 3.3.3 Kombinationen in der anatomischen Lage Nach der anatomischen Lage im Kolon zeigte sich folgende Verteilung: - Bei 54 Probanden (8,7%) befanden sich die Polypen nur im rechtsseitigen Kolon (Zökum bis C. transversum) Probanden entsprechend 31,2% wiesen nur im linksseitigen Kolon (C. descendens bis Rektum) Polypen auf - Bei 69 Probanden (11,1%) fanden sich im gesamten Kolon verteilt Polypen Im Vergleich der beiden Gruppen miteinander zeigte sich, dass in der jüngeren Gruppe A bei 6% (17 Probanden) und in der älteren Gruppe B bei 11,1% (37 Probanden) nur im rechtsseitigen Kolon Läsionen gefunden wurden. Bei der Betrachtung der Gesamtgruppe ergab der χ²-vierfeldertafeltest eine Abhängigkeit des Auftretens von rechtsseitigen Polypen von dem Alter (χ² ber =5,1 und damit größer als in der χ²-tabelle mit 3,84 angegeben). Deshalb ist der Unterschied der Prozentzahlen zwischen den Gruppen signifikant. Betrachtet man nur die Polypenträger, so zeigt sich das Auftreten von nur rechtsseitigen Läsionen unabhängig vom Alter. Dementsprechend ist der Unterschied zwischen der Gruppe A und B nicht signifikant. Der größte Teil der Probanden in beiden Gruppen hatte Läsionen im linksseitigen Kolon; in der Gruppe A 31,9% (91 Patienten), in der Gruppe B 30,6% (102 Patienten). Lediglich 8,7% in der Gruppe A und 13, 2% in der Gruppe B hatten sowohl im linksseitigen als auch im rechtsseitigen Kolon auffällige Befunde. Hierbei zeigte sich, dass das Auftreten von Polypen im rechts- und linksseitigen Kolon unabhängig vom Alter ist (χ² ber =3,05 < 3,84) und der gefundene Unterschied nicht signifikant ist. 20

27 Häufigkeit der anatomischen Lokalisation der Polypen im Kolon für die Gesamtgruppe, Gruppe A und B im Vergleich Anteil in Prozent nur rechts nur links rechts und links Lokalisation im Kolon Gesamtgruppe Gruppe A Gruppe B Abbildung 13 Anatomische Lageverteilung der Befunde der Vorsorgekoloskopien für die Gesamtgruppe sowie die Altersgruppen A (40-49 Jahre) und B (50-59 Jahre) im Vergleich bezogen auf die Gesamtanzahl der Probanden von

28 4 Diskussion Im Jahr 2000 erkrankten in Deutschland über Menschen an einem kolorektalen Karzinom. Bei den Männern lag die Mortalitätsrate bei 34/ Erkrankten [50]. Daher ist eine frühzeitige Detektion oder noch günstiger eine Resektion von Vorstufen des kolorektalen Karzinoms von zentraler Bedeutung. In der vorliegenden Studie wurde bei Männern ohne Risikofaktoren für ein kolorektales Karzinom die Prävalenz kolorektaler Neoplasien in der vierten und fünften Lebensdekade untersucht. Nach kurzer Erörterung der Grundlagen zur Entstehung kolorektaler Karzinome soll auf die Wertigkeit der zur Zeit verfügbaren Screeningmethoden eingegangen werden, um dann die Ergebnisse der vorliegenden Studie mit den veröffentlichten Daten der Literatur zu diskutieren. 4.1 Grundlagen der Entstehung kolorektaler Karzinome Kein anderer Tumor gibt aufgrund seiner langsamen Entwicklung über Vorstadien in Form adenomatöser Polypen, so genannter intraepithelialer Neoplasien soviel Zeit zum Handeln. Diese Annahme beruht auf einer Arbeit von Stryker et al. aus dem Jahre 1987, wobei die Progression von einem großen (>1 cm) Polypen in ein Karzinom mit einer Entartungsrate von 1% pro Jahr geschieht, wenn er unbehandelt bleibt [67]. Auf dem Boden dieser Arbeit werden in allen Leitlinien und großen Studien Polypen mit einem hohen Risiko einer Karzinomentartung als fortgeschrittene Neoplasien angesehen. Hierzu gehören eine Anzahl von drei oder mehr Polypen, Polypen mit einer Größe von über 1 cm Durchmesser, villöse intraepitheliale Neoplasien, hochgradige intraepitheliale Neoplasien oder Karzinome. Prospektive randomisierte Studien, die diese Entartung und die daraus resultierende Mortalität zum Ziel haben, liegen aus ethischen Gründen nicht vor. Die Analyse tumorspezifischer genetischer Veränderungen hat ergeben, dass die Entwicklung von Adenomen zum Kolonkarzinom in mehreren Stufen verläuft. Regelmäßig lassen sich die Beteiligung von Onkogenen wie dem K-ras [69] und von Tumorsuppressorgenen wie APC, DCC, SMAD4 und p53 nachweisen [16, 61]. Bei dieser Entartungssequenz folgen 90% der Kolonkarzinome, vor allem der linksseitigen, einem Weg, der auch als Adenom-Karzinom- Sequenz bekannt ist [61, 74]. Dieser klassische Weg der Zellentartung benötigt etwa 5 bis 10 Jahre und erlaubt durch Identifizierung und Entfernung der Polypen die effiziente Prävention des kolorektalen Karzinoms. Für eher flache und kleine Adenome ist ein so genannter Mikrosatelliteninstabilitätsweg beschrieben, der zu einer rascheren Entartung 22

29 führt. Bei guter Darmvorbereitung mit hochauflösenden Endoskopen sind diese flachen Adenome aber ebenfalls rechtzeitig identifizierbar und resezierbar. Durch eine frühzeitige Abtragung sämtlicher Polypen kann eine Karzinomentstehung verhindert werden [53]. Bei einer konsequenten Polypektomie wurde eine Risikoreduktion für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms von 76 bis 90% beschrieben [77]. Damit gewinnen Maßnahmen zur Früherkennung von Polypen und Karzinomen im Dickdarm eine überragenden Bedeutung. 23

30 4.2 Screeningverfahren für das kolorektale Karzinom Als mögliche Screeningmethoden für das kolorektale Karzinom werden zur Zeit der Stuhltest auf okkultes Blut, die starre Prokto-/Rektoskopie, die Sigmoidoskopie und die Koloskopie verwandt. Die verschiedenen Screeningmethoden haben unterschiedliche Ansätze. In Deutschland und den USA werden meist der Hämocculttest in Kombination mit der digital rektalen Austastung oder einer Sigmoidoskopie durchgeführt; als Alternative empfohlen wird die Koloskopie ab dem 50. Lebensjahr, welche von den deutschen Krankenkassen in der Regel ab dem 55. Lebensjahr bezahlt wird. Bisher wurde als Standard in der Bundeswehr ab dem 40. Lebensjahr der Test auf okkultes Blut (Hämoccult ) und die starre Prokto-/Rektoskopie durchgeführt. In der vorliegenden Untersuchung wurde als Alternative die Koloskopie angeboten, da mit ihr das Kolon im Gesamten untersucht werden kann Fäkal okkulter Bluttest (FOBT) Der fäkal okkulte Bluttest ist seit seiner Aufnahme in den Katalog der gesetzlichen Früherkennungsmaßnahmen 1977 [33] das etablierte Standardverfahren für das Screening kolorektaler Karzinome. Da adenomatöse Läsionen kaum, kolorektale Karzinome jedoch häufiger bluten, ist dieser Test für Adenome weniger sensitiv als für Karzinome. Testverfahren, die auf der Peroxidaseeigenschaft des Hämoglobins bei mit Guajakharz beschichteten Testbriefchen beruhen, sind die am häufigsten angewandte Methode, um auf Blut im Stuhl zu testen. Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) hat Empfehlungen zur Durchführung des fäkal okkulten Bluttests (FOBT) herausgegeben [53]. Diese sehen vor, dass ab dem 50. Lebensjahr jährlich aus drei aufeinander folgenden Stuhlgängen je zwei Proben pro Stuhl auf zwei Testfelder aufgetragen und auf okkultes Blut untersucht werden. Zwei Drittel aller kolorektalen Karzinome bluten im Verlauf einer Woche, daher ist eine wiederholte Testung zuverlässiger. Zudem wird die Sensitivität weiterhin erhöht, wenn man diese Testung über mehrere Jahre hinweg durchführt [75]. Bereits bei einem positiven fäkal okkulten Bluttest ist eine komplette endoskopische Untersuchung des Dickdarms nach digitaler rektaler Untersuchung zwingend erforderlich, die Wiederholung eines positiven FOBT ist unsinnig. 24

31 Die Spezifität des Tests wird wesentlich von der Art der Testdurchführung und der Patientenschulung (z.b. Verzicht auf peroxidasehaltige Nahrungsmittel und bestimmte Medikamente) beeinflusst [29]. Auf die Beachtung der diätetischen und medikamentösen Modifikationen des Testergebnisses müssen die Patienten hingewiesen werden, um die derzeit gültigen Empfehlungen zur Durchführung einhalten zu können [44, 62]. Das Testergebnis kann dabei auch falsch negativ sein, wenn das Karzinom oder die Neoplasien zum Zeitpunkt des Tests nicht bluten. Somit werden eher Polypen entdeckt, die groß sind und leichter anfangen zu bluten, sowie eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, maligne zu entarten [65]. Randomisierte Kontrollstudien haben die Screeningmethode des fäkal okkulten Bluttests untersucht [12, 21, 30, 57]. Dabei wurden verschiedene Zeitintervalle von einmaliger, zweimaliger bis zu mehrmaliger Testung verwendet. In den Studien, die die Proben nicht rehydrierten [12] war die Sensitivität um 10-15% niedriger als in denen, die dies taten [21, 30] und damit eine Sensitivität von 88-92% erreichten. Allerdings verringerte sich dadurch die Spezifität von 92% auf 90%. Karzinome lassen sich mit einer durchschnittlichen Sensitivität von 65% nachweisen, bei Adenomen liegt jedoch die Sensitivität, in Abhängigkeit von ihrer Größe bei lediglich durchschnittlich 18%. Der positive prädiktive Wert für eine kolorektale Neoplasie liegt bei ca. 30%. Trotz dieses relativ niedrigen Vorhersagewertes führt diese einfache Screeningmethode bereits zu einer signifikanten Reduktion der kolorektalen Sterblichkeit um 15-33% innerhalb eines Zeitraumes von 8 bis 13 Jahren [12, 21, 25, 30, 32, 37]. Die Compliance des FOBT liegt in kontrollierten Studien zwischen 36% und 60% [12, 21, 45]. In der täglichen Praxis mit einer deutlich geringeren Betreuung als im Rahmen von Studien liegen diese Zahlen bei Männern mit nur 18% erheblich niedriger [8, 37]. Die Compliance spielt aber eine wesentliche Rolle für die Effektivität jedes Screeningverfahrens [21, 39]. 25

32 4.2.2 Sigmoidoskopie Die Sigmoidoskopie ist eine endoskopische Untersuchungsmethode, die nach einfacher Darmvorbereitung mittels Klysma unverzüglich durchgeführt werden kann. Die Mehrzahl kolorektaler Polypen findet sich in den linksseitigen Darmabschnitten. Mit dem Sigmoidoskop erreicht man nur Kolonabschnitte bis zu einer Hohe von maximal 60 cm ab ano mit einer Sensitivität für die Detektion neoplastischer Läsionen von nur 44% bezogen auf das gesamte Kolon [27]. Zudem werden in lediglich 25% aller Untersuchungen auch der Abschnitt bis zur linken Flexur untersucht [31]. In Studien ist belegt, dass Patienten mit Läsionen in Reichweite des Sigmoidoskops eine höhere Wahrscheinlichkeit besitzen, auch weiter proximal Läsionen aufzuweisen [11, 79]. Werden Patienten mit sigmoidoskopisch gesicherten intraepithelialen Neoplasien im distalen Kolon komplett koloskopiert, so finden sich bei zwischen 26% und 36% der Patienten auch Polypen oder Karzinome im proximalen Kolon [18, 28, 54, 55]. Durch die konsequente Durchführung einer Koloskopie nach Auffinden bereits eines Polypen im Rahmen einer Sigmoidoskopie kann die Sensitivität für die Detektion einer fortgeschrittenen intraepithelialen Neoplasie im gesamten Kolon auf etwa 70% gesteigert werden [45]. Allerdings waren in amerikanischen Kohorten bei Patienten mit fortgeschrittenen Neoplasien im proximalen Kolon bei 46%- 52% der Patienten keine so genannten Indexpolypen im distalen Kolon nachweisbar [19, 26]. Zu beachten ist weiterhin, dass bei der Sigmoidoskopie lediglich eine Vorbereitung mit einem Klysma durchgeführt wird. Die dadurch vermehrt zurückbleibenden Verschmutzungen der Darmwand führen zu einem Übersehen von polypoiden, vor allem flachen Läsionen. Durch eine Kombination mit dem oben beschriebenen fäkal okkulten Bluttest lässt sich die Sensitivität noch weiter auf 76% steigern [28]. 26

33 4.2.3 Koloskopie Nur die Koloskopie ermöglicht im gesamten Kolon das Auffinden und Abtragen von Polypen [76, 78]. Dadurch ist es möglich, in einem asymptomatischen Kollektiv Patienten mit fortgeschrittenen Läsionen herauszufiltern, da diese nachgewiesenermaßen von einer Entfernung profitieren [26]. Eine effektive Koloskopie zeichnet sich dadurch aus, dass in einem hohen Prozentsatz der Untersuchungen (möglichst 95-97%) der Zökalpol erreicht wird [35]. In unserer Studie wurde der Zökalpol in allen Untersuchungen erreicht. Bei hoher Erfahrung der Untersucher werden nur wenige Läsionen übersehen und die Komplikationsrate bei der Untersuchung ist gering. Allerdings werden auch durch erfahrene Endoskopiker klinisch relevante Polypen bei Koloskopien in 6% der Fälle übersehen [64]. Um eine möglichst hohe Aussagekraft bei der Untersuchung zu erreichen und möglichst wenig Läsionen zu übersehen, muss deshalb der gesamte Darm vor der Untersuchung optimal gereinigt werden. Hierdurch kann eine Steigerung der Detektionsrate von Polypen um 10% erreicht werden [70]. In unserer Studie erfolgte die Koloskopie nur, wenn der Darm wie in der Methodensektion ausführlich beschriebenoptimal gespült und intensiv gereinigt war. Zur Entfernung eventueller minimaler Restverschmutzungen im Darm wurde der Endowasher eingesetzt und zur Perestaltikhemmung der Darmwand n-butylscopolamin appliziert, was eine bessere und genauere Beurteilung der Darmschleimhaut erlaubte. Kritische Mukosabereiche wurden mit Indigokarmin zur verbesserten Reliefierung der Oberflächenstruktur eingefärbt. Alle unsere Untersuchungen erfolgten prospektiv mit hochauflösenden Videoendoskopen. Durch die Verwendung der Färbung und der hohen Auflösung kann die Sensitivität der Koloskopie verbessert werden [15, 23]. Bei der Durchführung von Koloskopien sind insbesondere schwerwiegende Komplikationen wie Perforationen zu beachten. Diese treten bei therapeutischen Koloskopien häufiger auf als bei rein diagnostischen Koloskopien [20, 73]. In einer Studie aus dem Jahr 2003 [73] mit durchgeführten Koloskopien ist die häufigste Komplikation die Blutung (0,21%), gefolgt von der Perforation (0,1%) und dem abdominalen Schmerz mit lediglich 0,09%. Die häufigste Lokalisation der Perforation befindet sich im Bereich des Rektums und des Sigmoids [2, 5, 24]. Kardiopulmonale Komplikationen treten in 0,1% der Fälle auf [60]. Es wurden in unserer Probandenkohorte keine schweren, klinisch relevanten Komplikationen wie Blutungen oder Perforationen beobachtet. Einfache Komplikationen wie Völlegefühl, Blutauflagerungen auf dem Stuhl nach Polypektomie ohne Hämoglobinabfall wurden nicht ausgewertet. 27

34 4.2.4 Effektivität und Kosten Die vorliegende Studie unterstreicht die Bedeutung der Koloskopie als moderne Untersuchungsmethode zur Früherkennung kolorektaler Adenome. Im Vergleich zu anderen Methoden (wie Sigmoidoskopie, FOBT) zeigen sich mehrere Vorteile. Dazu zählen die Gesamteinsicht des Darms, die niedrige Komplikationsrate, die höhere Detektionsrate, die gründliche Vorbereitung des Darms sowie die sofort mögliche Therapie. Die Frage nach der Wirtschaftlichkeit dieser Form des Screenings ist noch nicht abschließend beantwortet. Auch im Hinblick auf die Senkung der Mortalität durch dieser Methode fehlen derzeit noch entsprechende Daten. Die Koloskopie wurde mit anderen Screeningmethoden für das kolorektale Karzinom verglichen. Hierbei gilt die Koloskopie als die effektivste Methode und wurde im Vergleich mit anderen etablierten Methoden als kosteneffektiv dargestellt [43]. Besonders bei Männern scheint dieses Verfahren im Zeitraum vom Lebensjahr effektiver zu sein als ein einmaliges Screening mittels Koloskopie zwischen dem Lebensjahr [36]. Hierbei ist insbesondere die lange Intervallzeit zwischen den notwendigen Kontrolluntersuchungen von Bedeutung. Diese lange Zeitspanne führt mit zur Erhöhung der Compliance der Patienten. Außerdem werden indirekte Kosten in Verbindung mit verlorener Arbeitszeit reduziert [48]. In einem Direktvergleich der möglichen Screeningmethoden zeigte sich, dass eine Koloskopie einmal in 10 Jahren kosteneffektiver ist als ein Screening basierend auf einer flexiblen Sigmoidoskopie alle 5 oder 10 Jahre und dem Test auf fäkales okkultes Blut [63]. Obwohl sowohl Sigmoidoskopie als auch die fäkale okkulte Bluttestung billiger waren als die Koloskopie, zeigte sich, dass durch die Koloskopie auf längere Zeit gesehen mehr kolorektale Karzinome früh erkannt und so mehr Lebensjahre gerettet werden konnten. Damit senkt die Koloskopie die Mortalität bei nur gering gesteigerten Kosten. Zudem ist die Koloskopie als Untersuchungsmethode auch in der Praxis eine gut akzeptierte Methode [7, 14, 59]. In den letztgenannten Studien [7,14] würden sich nahezu 100% der Untersuchten erneut untersuchen lassen oder dies gar Verwandten empfehlen; zudem zeigte sich ein niedriger Schmerzquotient. Am unangenehmsten empfanden die Mehrzahl der Patienten die Vorbereitung zur Untersuchung [38]. Allerdings empfanden 94,5% der Untersuchten die Abführmaßnahmen als akzeptabel [14]. Letztendlich erwies sich die Koloskopie unter Sedierung als eine sehr komfortable Untersuchungsmethode [38]. 28

35 4.2.5 Neue Verfahren und noch nicht etablierte Methoden Mit unterschiedlichen neuen Verfahren wird fortlaufend versucht, das Screening für das kolorektale Karzinom mit hoher Sensitivität und Spezifität durch risikoarme und weniger aufwendige Methoden zu vereinfachen. Erste Studien weisen z.b. die virtuelle Koloskopie mittels Computertomographie (CT-Koloskopie) als Screeningmethode aus, die gut mit der Standardkoloskopie kombiniert werden kann. In einer Studie von Aschoff wird aufgezeigt, dass die CT-Koloskopie eine hohe Sensitivität, Spezifität und eine hohen negativen Vorhersagewert für Polypen 1 cm hat, wobei sie für Polypen < 5 mm bisher unbefriedigend abschneidet [3]. Sie ist eine valide Ergänzung bei inkompletter konventioneller Endoskopie sowie eine Alternative zu Koloskopien bei Hochrisikopatienten [3]. Die Sensitivität der virtuellen Koloskopie wird bei Pickhardt [42] für Polypen mit mindestens 10 mm bei 93,8% für mindestens 8 mm große Polypen bei 93,6% und für Polypen mit mindestens 6 mm im Durchmesser bei 88% angegeben. Damit sehen sie die virtuelle Koloskopie als gute Screeningmethode, die im Falle des Auffindens von Polypen hervorragend mit der herkömmlichen Koloskopie kombiniert werden kann. Eine aktuelle Studie von Summers [68] sieht die CT-Koloskopie als vergleichbar zur herkömmlichen Koloskopie bei Adenomen mit 8mm. Cotton [6] gibt in seiner Studie jedoch zu bedenken, dass diese Methoden noch nicht für den flächendeckenden klinischen Gebrauch geeignet sind, da sowohl die Technik an sich, als auch die Ausbildung und das Training der Untersucher verbessert werden müssen. Daher müssen noch weitere Studien erfolgen, um diese Methode auf ihre Screeningtauglichkeit anhand harter Eckpunktdaten zu überprüfen. Zunehmende Beachtung erfährt die fäkale DNA-Testung. Exfoliative Marker haben hierbei das beste Indikationspotenzial. Sie werden von den kranken Zellen abgeschilfert und können nicht wie z.b. Blut aus dem Kreislauf selbst stammen. Dabei werden DNA- Bruchstücke sowie Tumorsuppressorgene (z.b. APC, p53) und Onkogene (z.b. K-ras) zur Identifizierung verwandt [41]. Hierbei ist zu beachten, dass die Mehrheit der neoplastischen Läsionen, die man mit einer Koloskopie entdeckt, von keinem nichtinvasiven Testverfahren entdeckt wird. Allerdings entdeckt die fäkale DNA-Testung einen größeren Anteil an kolorektalen Neoplasien als der herkömmliche Hämoccult-Test [17]. DNA-Testung aus dem Stuhl ist ein Verfahren, das im Bereich des Screenings nach kolorektalen Neoplasien viel versprechend ist [41]. Doch auch deren Stellenwert muss in weiteren Studien erarbeitet werden. 29

36 4.3 Diskussion der eigenen Ergebnisse Prävalenz von Polypen Die vorliegende Studie präsentiert Daten über die Prävalenz von kolorektalen Neoplasien bei Männern im Alter von Jahren ohne jegliche Risikofaktoren für kolorektale Karzinome. Es muss jedoch angemerkt werden, dass nur freiwillige Männer im Rahmen eines allgemeinen Vorsorgeprogramms untersucht wurden. Für die Durchführung von Vorsorgeuntersuchungen ist in der Bundeswehr grundsätzlich der hausärztlich tätige Truppenarzt zuständig, der bei Bedarf eine fachärztliche Expertise hinzuzieht. Zum Zeitpunkt des Beginns unserer Untersuchung bestand die Prävention kolorektaler Karzinome in der Bundeswehr aus der Rektoskopie in Verbindung mit dem fäkal okkulten Bluttest, die bei den betreuten Soldaten zu einem großen Teil von ihrem zuständigen Truppenarzt selbst durchgeführt wurden. Nach Bekanntmachung unseres Angebots einer kompletten Koloskopie ab dem Jahre 1998 überwiesen die Truppenärzte im Einzugsbereich unserer Klinik in zunehmendem Maße Probanden zur Früherkennungskoloskopie. Eine eventuelle Nicht-Inanspruchnahme unseres Angebots wurde aufgrund des beschriebenen Verfahrens in der Regel nur dem Truppenarzt mitgeteilt. Daher liegen uns keine Daten über die generelle kolorektale Vorsorgebereitschaft unseres Kollektivs und auch nicht über die Häufigkeit der Annahme beziehungsweise Ablehnung unseres Angebots vor. Somit müssen die untersuchten Männer nicht zwangsläufig repräsentativ für deutsche Männer ohne Risikofaktoren für kolorektale Karzinome sein. Bei jedem zweiten Untersuchten konnten Läsionen im Kolon reseziert werden. Im Gruppenvergleich steigt der Anteil von 47% bei den Jährigen in der Gruppe A auf 55% bei den Jährigen in der Gruppe B an. Das Risiko für sämtliche polypoiden Veränderungen ist für die Gruppe B 1,17-mal so hoch wie für die Gruppe A. Betrachtet man bei den Männern mit Polypen im Kolon nur diejenigen mit neoplastischen Läsionen, so entfallen 38% mit nicht-neoplastischen Veränderungen. Damit liegt der Anteil an kolorektalen Neoplasien in unserer Studie bei 31,5% vergleichbar beziehungsweise leicht höher als der Anteil in publizierten Daten. So fand schon 1991 Rex et al. bei Personen mit einem mittleren Alter von 60 Lebensjahren und negativem Hämoccult-Test in 25% der Fälle Adenome [47]. Da dort durch den fäkalen okkulten Bluttest eine Vorauswahl getroffen wurde, liegt die Gesamtinzidenz in der Bevölkerung sicherlich höher. Auch in unserer Studie wurde die Kohorte selektioniert, da nur Patienten zugelassen wurden, die 30

37 keine positive Familienanamnese oder ein generell erhöhtes Risiko für ein kolorektales Karzinom aufwiesen. Ebenso nicht zugelassen wurden Probanden bei denen beispielsweise ein positiver Hämoccult-Test, Vorkoloskopien, chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder Beschwerden jeglicher Art zur Durchführung einer Koloskopie führten. Die jährliche Inzidenz von Darmkrebs liegt zwischen dem 45. und 49. Lebensjahr bei 24 Fällen pro Personen. Für die Altersgruppe vom 50. bis 54. Lebensjahr verdoppelt sich die Inzidenz auf 48 Fälle pro Personen [18, 49]. Die Analyse der Untergruppen A (40-49 Jahre) und B (50-59 Jahre) dieser Arbeit zeigen eine signifikante Zunahme der Prävalenz neoplastischer Veränderungen im Kolon mit dem Alter. So wurden intraepitheliale Neoplasien, als Vorstufen kolorektaler Karzinome, in der jüngeren Gruppe A bei 26,6% (76 Probanden) erkannt und reseziert. In der älteren Gruppe B steigt der Anteil der entdeckten Neoplasien auf 35,7% (119 Probanden) signifikant an. Das Risiko eine neoplastische Läsion zu entwickeln ist in der Gruppe B um das 1,34-fache erhöht. Dieser Anstieg der Prävalenz kolorektaler Neoplasien mit dem Alter ist im Einklang mit dem raschen Anstieg kolorektaler Karzinome in diesem Altersbereich [18, 26, 27, 49, 72]. Während unserer prospektiven Datenerhebung und Auswertung sind über ein amerikanisches [18] und ein polnisches Kollektiv [46] Daten veröffentlicht worden. Die amerikanische Arbeitsgruppe um Imperiale [18] publizierte zum ersten Mal Daten über die Prävalenz kolorektaler Neoplasien bei jährigen Probanden, die freiwillig an einem Screeningprogramm teilgenommen hatten und bezüglich eines kolorektalen Karzinoms asymptomatisch gewesen waren. Die Daten wurden von September 1995 bis April 2000 erhoben. Imperiale wertete diese Daten retrospektiv aus. Interessanterweise lag bei Imperiale die Anzahl entdeckter Neoplasien lediglich bei 8,7%. Damit lag sie deutlich niedriger als in unserer Studie mit 27% gefundenen intraepithelialen Neoplasien. Die Inzidenz kolorektaler Karzinome ist in den Vereinigten Staaten von Amerika bei Männern etwas geringer als in Deutschland [10]. So liegt in der Altersgruppe der jährigen weißen Männer die Inzidenz bei 11,28 (USA) Männer versus 12,59 (Deutschland), bei den jährigen bei 45,31 (USA) versus 47,35 (Deutschland). Dieser Unterschied scheint jedoch keine ausreichende Erklärung für die gefundene deutliche Diskrepanz an intraepithelialen Neoplasien darzustellen. Unlängst sind aus einer großen polnischen Multizenterstudie die Daten zu einem Vorsorgekoloskopieprogramm publiziert worden [46]. In dieser prospektiven Studie war die Prävalenz von Neoplasien in einer Subgruppe von jährigen Männern ohne positive Familienanamnese für ein kolorektales Karzinom bei nur 7,2%. Während die 31