Mycophenolat Mofetil als neues Immunsuppressivum nach Nierentransplantation im Transplantationszentrum der Universität Freiburg

Transkript

1 Aus der Medizinischen Klinik IV -Abteilung Nephrologieder Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Mycophenolat Mofetil als neues Immunsuppressivum nach Nierentransplantation im Transplantationszentrum der Universität Freiburg I N A U G U R A L - D I S S E R T A T I O N zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Vorgelegt 1999 von Annette Olischläger geboren in Ulm

2 Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. H. E. Blum 1. Gutachter: PD Dr. B. Krumme 2. Gutachter: Prof. Dr. G. Kirste Jahr der Promotion: 2000

3 Für meinen Vater.

4 1 1. EINLEITUNG Nierentransplantation Immunologie Abstoßungsreaktionen Immunsuppressive Therapie Mycophenolat Mofetil (MMF) Ziele der Arbeit, Fragestellung MATERIAL UND METHODEN Patientenauswahl Untersuchte Parameter Therapieplan Statistische Methoden Definition der Zielkriterien: ERGEBNISSE Klinische Daten Postoperativer Verlauf Abstoßungen Transplantatverluste Todesfälle Absetzen des Studienmedikamentes Zusammenfassung: Primäre Zielkriterien Mehrfachabstoßungen Nierenfunktion Primäre Organfunktion Retentionswerte im Verlauf Chronische Abstoßungen Medikamentenverträglichkeit Blutbildveränderungen Einfluß immunsuppressiver Therapie auf den Stoffwechsel Hypertonie Absetzen des Studienmedikamentes Infektionen Interaktionen und Pharmakokinetik Einfluß auf die anderen Komponenten der immunsuppressiven Dreierkombination Pharmakokinetik DISKUSSION ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS... 56

5 2 1. Einleitung 1.1 Nierentransplantation Die Nierentransplantation hat sich in den letzten 35 Jahren zu einem Routineeingriff bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz entwickelt. Nachdem die erste erfolgreiche Nierentransplantation zwischen eineiigen Zwillingen 1954 in Boston gelang, etablierte sich die Methode ab 1963 auch in Deutschland als Alternative zur finanziell aufwendigeren und den Patienten sehr viel belastenderen Hämodialyse. Heute wird sie bei allen Patienten mit terminaler Nierenerkrankung angestrebt, insofern keine Kontraindikation vorliegt, da sie nicht nur eine bessere Langzeitprognose, sondern auch eine wesentlich höhere Lebensqualität für den Patienten bietet (Zink, 1990). Transplantiert werden heute vor allem Organe hirntoter Spender, aber auch die direkte Organübertragung lebender, verwandter und neuerdings auch nichtverwandter Spender ist möglich und machte in Deutschland 1997 einen Anteil von 12% aus (Smit et al., 1998). Entscheidend für die Prognose einer Transplantation ist eine möglichst gute Übereinstimmung der HLA-Antigene A, B, und DR (Sanfilippo et al., 1984; Takemoto et al., 1992; Cecka, 1994) und ABO- Blutgruppenkompatibilität. Da jedoch ein erhebliches Mißverhältnis zwischen potentiellen Organempfängern und verfügbaren Spenderorganen herrscht und so jährlich nur weniger als die Hälfte der benötigten Organe zur Verfügung steht, werden Patienten, bei denen die Entscheidung für eine Nierentransplantation fällt, auf eine Warteliste gesetzt. Die Zahl der neu zur Transplantation angemeldeten Patienten betrug 1996 in Deutschland 2739 und nimmt jährlich zu (Smit et al., 1997). Heute sind die Dauer der Wartezeit, die Seltenheit des HLA-Phänotyps und der Grad der HLA-Übereinstimmung die Hauptkriterien des EUROTRANSPLANT- Verteilsystems, während bis März 1996 die Organzuteilung allein aufgrund des HLA-Musters erfolgte. Der Anteil der Langwarter auf der Warteliste konnte dadurch reduziert werden. Bei bestmöglicher HLA-Übereinstimmung (0 Mismatches) werden im internationalen Durchschnitt derzeit von 1-Jahres-

6 3 Funktionsraten bis zu 87% und 5-Jahres-Funktionsraten von 70% berichtet. Bei schlechter Übereinstimmung (6 Mismatches) sind die Ergebnisse nach einem Jahr um 10%, nach fünf Jahren um ca. 20% schlechter (Opelz et al., 1996) wurden in Freiburg 93 Nieren mit einer Wartezeit von durchschnittlich 2 Jahren und 11 Monaten transplantiert (Kirste et al., 1997). Damit lag das Transplantationszentrum Freiburg im gesamtdeutschen Vergleich an dritter Stelle der 48 Kliniken, die Nierentransplantationen durchführten. 1.2 Immunologie Abstoßungsreaktionen Trotz der großen klinischen Erfolge auf dem Sektor der Nierentransplantation in den letzten 20 Jahren waren bisher akute Abstoßungsreaktionen die häufigste Ursache von Transplantatverlusten im ersten Jahr nach der Transplantation (Gulanikar et al., 1992; Tesi et al., 1993; Cosio et al., 1997). Dazu kommt, daß auch das Problem der chronischen Abstoßung noch unbefriedigend gelöst ist (Schweitzer et al., 1991; Matas, 1994). Die immunologische Grundlage der akuten Transplantatabstoßung bei Allotransplantationen beruht auf der Erkennung körperfremder Antigene durch Lymphozyten und der dadurch ausgelösten zellvermittelten Immunantwort. Durch Zytokine werden T-Lymphozyten aktiviert, sie infiltrieren das Transplantat und greifen das als Fremdantigen erkannte Spenderorgan an. Als Ursachen der chronischen Transplantatabstoßung postulierte Matas 1994 ein Zusammenspiel aus unzureichend therapierter akuter Abstoßung, zu niedrig dosierter Langzeitimmunsuppression, ungenügender Prävention von Infektionen und Noncompliance. Als histopathologisches Korrelat stellte Häyry 1994 das Modell einer immunologisch vermittelten perivaskulären Entzündung vor, die kontinuierliche Schäden des Gefäßendothels im gesamten Transplantat verursacht, was stark thrombogen wirkt (sog. weißes Transplantat). Kompensatorisch produzierte Wachstumsfaktoren lösen eine Proliferation glatter Muskelzellen in der

7 4 Gefäßintima aus, was zusätzlich zu einer generalisierten Arteriosklerose im Transplantat führt Immunsuppressive Therapie Mit dem zunehmenden Wissen um die immunologischen Prozesse der Transplantatabstoßung und toleranz wurden in den letzten Jahrzehnten eine Vielzahl neuer immunsuppressiv wirksamer Substanzen auf den Markt gebracht, die alle durch Hemmung auf verschiedenen Stufen der T-Zell-Aktivierungskaskade wirken. An erster Stelle stehen die Corticosteroide, deren Wirksamkeit in bezug auf die Transplantation erstmals an einem Kaninchenmodell gezeigt wurde (Billingham et al., 1951). Sie wirken durch Blockierung der antigenpräsentierenden Zelle und Hemmung der T-Zell abhängigen Expression von Zytokinen und deren Rezeptoren. Darauf folgte die Einführung des 6-Mercaptopurin-Metaboliten Azathioprin (AZA) (Schwartz und Dameshek, 1959), das einige Enzyme der Purinsynthese in CD4- und CD8-Zellen kompetitiv hemmt und zusammen mit Steroiden das erste immunsuppressive Protokoll darstellte (Calne, 1964). Eine Revolution stellte das 1972 erstmals beschriebene Ciclosporin A dar, da es die Rate akuter Abstoßungen nach Transplantation weiter senkte und so das Transplantat- und Patientenüberleben erheblich verbesserte. Es wirkt unter anderem durch Hemmung der Interleukin-2-Freisetzung und dessen Wirkung auf die T-Zell-Proliferation. Zusammen mit Steroiden und AZA wurde es ab 1978 als Dreifachkombination verabreicht (Calne et al., 1978), die bis heute zum Einsatz kommt. Auf der Suche nach nebenwirkungsärmeren Kombinationen, vor allem wegen der starken Nephrotoxizität des Ciclosporin, wurden Anfang der achtziger Jahre die ersten Anti-T-Zell-Immunseren ATG (Kaninchenserum) und ALG (Pferdeserum), sowie monoklonale Anti-CD3-Rezeptoren wie OKT3 entwickelt, die sowohl als Induktionstherapie als auch zur Therapie Cortison-refraktärer Abstoßungskrisen eingesetzt wurden wurde Tacrolimus (FK 506) erstmals als Basisimmunsuppression erprobt und

8 5 ab 1989 routinemäßig eingesetzt (Starzl et al. 1989). Es wirkt wie Ciclosporin über die Hemmung der klonalen Expansion von T-Zellen, durch Bindung an das FKbindende Protein (FKBP), das über Bindung an Calcineurin dessen Fähigkeit zur Aktivierung des nukleären Faktors aktivierter T-Zellen (NF-Atc) hemmt. Zu den Wirkstoffen der jüngsten Generation gehören Mycophenolat Mofetil (MMF) und Brequinar, die durch Hemmung der Purin- bzw. Pyrimidin-de-novo -Synthese in die Translation der T-Zellen eingreifen und Sirolimus (Rapamycin), das die vom IL-2-Rezeptor aktivierte Signalübertragungskette blockiert Mycophenolat Mofetil (MMF) Mycophenolat Mofetil ist ein Prodrug, das nach oraler Verabreichung schnell in seinen aktiven Metaboliten Mycophenolsäure (MPA), ein Gärungsprodukt verschiedener Pilzarten der Gattung Penicillium (Morris, 1992), hydrolysiert wird. Noch bevor seine selektiv antiproliferative Wirkung auf Lymphozyten erkannt wurde, war es in den sechziger Jahren eigentlich als Antibiotikum konzipiert worden (Goldsmith, 1990), später wurde ein Einsatz in der Psoriasis-Therapie angestrebt, was sich allerdings nicht durchsetzte (Lynch und Roenigk, 1977; Epinette et al., 1987). Anfang der neunziger Jahre wurde die Substanz wieder aufgegriffen und in zahlreichen in-vitro-studien ihre inhibierende Wirkung auf die de-novo-synthese von Guanosin-Nukleotiden nachgewiesen, die als Bausteine der DNA und RNA in Lymphozyten notwendig sind (Allison und Eugui, 1993; Young und Sollinger, 1994). Diese Hemmung beruht auf der reversiblen, nichtkompetitiven Inhibition der eukaryontischen Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), des Schlüsselenzyms der Purinsynthese. Da andere Zellarten hierfür einen Wiederverwertungsstoffwechsel nutzen können, wirkt sich die Hemmung selektiv auf die Proliferation von B- und T-Lymphozyten aus (Allison et al., 1991; Eugui et al., 1991). Die Verwendung von MMF in der Immunsuppression nach Nierentransplantation wurde mit der Verlängerung der Transplantatüberlebenszeit am Kaninchenmodell,

9 6 der Abschwächung morphologischer Veränderungen durch chronische Abstoßung bei Ratten, der Therapie der akuten Abstoßungsreaktion beim Kaninchen und in zahlreichen anderen Tiermodellen untersucht (Fulton und Markham, 1996). Untersuchungen der pharmakokinetischen Eigenschaften von MMF ergaben, daß die orale Bioverfügbarkeit ca. 94% beträgt, da der Wirkstoff fast vollständig resorbiert und präsystemisch in seinen aktiven Metaboliten (MPA) umgewandelt wird. Über 80% der Substanz werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, ein kleiner Anteil unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf (Hoffmann-La Roche, 1995). In frühen klinischen Studien wurde versucht, einen Zusammenhang zwischen verabreichter Dosis und Wirksamkeit von MMF in der Kombinationstherapie mit Ciclosporin und Corticosteroiden herzustellen (Sollinger et al., 1992). Daraufhin wurden drei große multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studien mit insgesamt ca Patienten angestrengt, in denen MMF in unterschiedlichen Dosierungen in eben dieser Dreierkombination auf seine Wirksamkeit zur Abstoßungsprophylaxe in den ersten sechs Monaten nach Nierentransplantation getestet wurde: In der amerikanischen Studie (USA) (Sollinger et al., 1995) und in einer Studie, an der Zentren in Kanada, Australien und Europa beteiligt waren (TRI) (Keown et al., 1996), erhielt die Kontrollgruppe jeweils AZA anstatt MMF als dritte Komponente des Protokolls. In der europäischen Studie (EUR) (Pichelmayr et al., 1995) wurde die Dreierkombination mit MMF mit einer Zweierkombination aus Corticosteroiden und Ciclosporin plus Placebo verglichen. Alle drei Studien zeigten die signifikante Reduktion der Abstoßungsraten unter MMF im ersten Halbjahr bei einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil (Fulton und Markham, 1996; Halloran et al., 1997).

10 7 1.3 Ziele der Arbeit, Fragestellung Nach den vielversprechenden Ergebnissen der weltweiten Phase-III-Studien wurde MMF ab April 1996 im Transplantationszentrum der Universität Freiburg allen nierentransplantierten Patienten in der Dreierkombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden verabreicht. Nach einem Jahr der Anwendung sollen nun die Ergebnisse mit einem historischen Kollektiv verglichen werden, um den Stand der Therapie nach Nierentransplantation im Vergleich zum früher verwendeten Therapieschema beurteilen zu können. Diese retrospektive, nicht verblindete Studie soll dabei Antwort auf folgende Fragen geben: Konnten die Zahl und der Schweregrad akuter Abstoßungsreaktionen unter MMF im ersten Jahr nach Nierentransplantation gesenkt werden? Änderte sich das Transplantat- und Patientenüberleben unter MMF in diesem Zeitraum? War unter MMF eine Reduktion sowohl der Anzahl zusätzlich verabreichter Zyklen zur Abstoßungstherapie, als auch der Dosierung der Langzeitimmunsuppression möglich? Zeigte sich bei den MMF-behandelten Patienten eine meßbar bessere Nierenfunktion? Änderte sich die Zahl chronischer Transplantatabstoßungen unter MMF im ersten Jahr nach Transplantation? Waren unter MMF auffällig stärkere Nebenwirkungen zu beobachten?

11 8 2. Material und Methoden 2.1 Patientenauswahl Seit dem wurde Mycophenolat Mofetil im Transplantationszentrum Freiburg als einem der ersten Zentren in Deutschland routinemäßig in das Schema der Basis-Immunsuppression aufgenommen und ersetzte damit Azathioprin in der Dreierkombination mit Ciclosporin A und Corticosteroiden. Als auszuwertendes Kollektiv wurden nun alle Patienten ausgewählt, die ab dem transplantiert wurden und bei denen zu Beginn der Auswertung schon eine Beobachtungszeit von mindestens drei Monaten nach der Operation vergangen war. Ausschlußkriterien waren: Alter bei Transplantation unter 18 Jahre Kombinierte Nieren- und Pankreastransplantation Aus den insgesamt 74 im Zeitraum von April 1996 bis Mitte Februar 1997 transplantierten Patienten ergab sich nach den o.g. Kriterien eine Gruppe von 58 Patienten, die im Folgenden als MMF-Gruppe bezeichnet wird. Das historische Kollektiv stellen 58 Patienten dar, die im Jahr vor der Einführung von Mycophenolat Mofetil in Freiburg transplantiert wurden, also unter weitgehend vergleichbaren peri- und postoperativen Bedingungen. Die Auswahl der Patienten erfolgte hier in der Reihenfolge der Transplantationen, beginnend am Ausgewählt wurden diejenigen Patienten, die mit Azathioprin in der bis dahin üblichen Dreierkombination behandelt wurden (AZA-Gruppe). Die Ausschlußkriterien waren in beiden Gruppen die selben. Zusätzlich zum immunsuppressiven Routine-Protokoll in Freiburg änderte sich am das Allokationssystem für die Vergabe von Spendernieren durch EUROTRANSPLANT. Nachdem bisher die Organe an Patienten auf der Warteliste anhand der HLA-Übereinstimmung zugeteilt wurden, wird im neuen Verteilsystem vor allem die Wartezeit des Empfängers, der Seltenheitsgrad seines HLA-Musters

12 9 und die Übereinstimmung mit dem Spender, aber auch die Distanz zwischen Spender- und Empfängerzentrum berücksichtigt. (Wujciak und Opelz, 1993; Kirste et al., 1997). Die Organverteilung an die Patienten der AZA-Gruppe erfolgte also noch nach dem alten System. 2.2 Untersuchte Parameter Für alle Patienten wurde, in Anlehnung an das Nachsorgekonzept der Medizinischen Klinik und unter Bezugnahme auf die aktuelle Literatur, ein Beobachtungsbogen erstellt, der diejenigen Parameter enthält, die den Verlauf nach einer Nierentransplantation beeinflussen (Takemoto et al., 1992; Thorogood et al., 1992; Cecka, 1994; Naimark und Cole, 1994; Halloran et al., 1997). Präoperative Daten: Geschlecht Alter bei Nierentransplantation Gewicht, Größe und daraus errechneter Body-Mass-Index (BMI) Anzahl evtl. vorausgegangener Nierentransplantationen Grunderkrankung, die zum chronischen Nierenversagen führte Weitere Erkrankungen Anteil zytotoxischer Antikörper bei der letzten Kontrolle vor der Transplantation Dialyse-Zeit (bei Patienten mit vorheriger Hämo- oder Peritonealdialyse) Spenderdaten: Geschlecht Alter Art des Transplantates (Leiche, en-bloc Kindernieren oder Lebendspende) Anzahl der Übereinstimmungen der HLA-A, -B und DR Antigene zwischen Spender und Empfänger

13 10 Postoperative Daten: Beginn der Urinproduktion Zeitpunkt, klinisches Bild, Diagnostik und Therapie eventuell aufgetretener Abstoßungsreaktionen Komplikationen Daten im Verlauf über 12 Monate: Auftreten und Behandlungsbedürftigkeit von Infektionen Späte akute Abstoßungen Dosierung der Immunsuppressiva und Nebenwirkungen der Therapie Ciclosporin A-Blutspiegel Notwendigkeit antihypertensiver Therapie Blutdruck, Gewicht Labor (Leukozyten, Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit, Thrombozyten, Kreatinin im Serum, Harnsäure, Harnstoff, GFR, Cholesterin und Triglyceride) Diese Daten wurden beim postoperativen Klinikaufenthalt sowie bei den ambulanten Nachsorgeterminen am Ende der 1., 4., 8., 12., 24. und 52. Woche erhoben.

14 Therapieplan Beide Patientengruppen erhielten eine Standarderhaltungstherapie mit Corticosteroiden und Ciclosporin, dazu die Prüfmedikation Mycophenolat Mofetil bzw. Azathioprin nach folgendem Plan: 1. Cortison (Decortin ): Tag 0 bis Tag 5: 100 mg/tag (erste Dosis präoperativ) Tag 6 bis Tag 10: 50 mg/tag Tag 11 bis Tag 28: 25 mg/tag danach langsame Reduktion auf 0,2 mg / kg KG / Tag bis zum Ende des zweiten Monats 0,10 bis 0,15 mg / kg KG / Tag bis zum Ende des ersten Jahres 2. Ciclosporin A (Sandimmun ): 1. Dosis präoperativ: 3,0 mg / kg KG i.v. 2. Dosis postoperativ (ca. 12 Stunden nach 1. Dosis): 3,0 mg / kg KG i.v. ab der 3. Dosis oral: 6,0 mg / kg KG / Tag in zwei Dosen frühzeitige Bestimmung der Blutspiegel mit monoklonalen Antikörpern und dann schrittweise Reduzierung der Dosis, bei Langzeitimmunsuppression werden bei komplikationslosem Verlauf Spiegel von ng /ml angestrebt. 3a. MMF-Gruppe: Mycophenolat Mofetil (CellCept ): durchgehend 2 x 1 g / Tag oral (erste Dosis innerhalb 24 Stunden nach der Transplantation) 3b. AZA-Gruppe: Azathioprin (Imurek ): präoperativ 3,0 mg / kg KG i.v. 1. und 2. postoperativer Tag 2,0 mg / kg KG ab 3. postoperativer Tag 1,0 1,5 mg / kg KG je nach Komplikationen oder Abstoßungen schrittweise Dosisreduktion

15 12 Einige Patienten aus beiden Gruppen, bei denen präoperativ mehr als 50% zytotoxische Antikörper nachgewiesen wurden, erhielten außerdem eine zehntägige Induktionstherapie mit ATG (s. Abb. 5). Bei Abstoßungsreaktionen war die Therapie der ersten Wahl 3 x 500 mg Corticosteroide verteilt auf fünf Tage. Kam es unter dieser Therapie zu keiner Besserung der Nierenfunktion und des Allgemeinzustandes, so erfolgte eine Biopsie und es wurde mit der Therapie mit poly- oder monoklonalen Seren (ATG, ALG, OKT3) begonnen. Bei therapieresistenten Abstoßungen erfolgte die Umstellung auf Tacrolimus (FK 506), das eine ähnliche Wirkung wie Ciclosporin A bei erheblich höherer Nephround Neurotoxizität hat, weshalb auch hier regelmäßige Spiegelbestimmungen notwendig sind (Kirste und Schollmeyer, 1996). Ein voller Zyklus zusätzlich verabreichter Abstoßungstherapie wurde definiert als: Mindestens drei Tage lang Corticosteroide mit einer kumulativen Gesamtdosis von über 600 mg, die nicht gleichzeitig mit ATG verabreicht wurden. oder: Mindestens eine Dosis eines antilymphozytären Agens (ATG, ALG oder OKT3). 2.4 Statistische Methoden Definition der Zielkriterien: Um die Wirksamkeit des Medikamentes darzustellen, wurden zwei primäre Zielkriterien der Studie definiert: Erstens die Anzahl der Patienten, welche in den ersten zwölf Monaten nach ihrer Nierentransplantation eine bioptisch gesicherte oder nach klinischen Gesichtspunkten als gesichert geltende

16 13 Transplantatabstoßung erlitten und zweitens die Anzahl der Patienten, bei denen die Therapie aus irgendeinem anderen Grund versagte. 1. Transplantatabstoßung : Eine Abstoßungsreaktion galt dann als gesichert, wenn entweder eine als pathologisch diagnostizierte Biopsie des Transplantates vorlag, oder aufgrund klinischer Symptome wie Fieber, Anstieg der Retentionswerte oder erhöhter Widerstände in der Dopplersonographie der Nierengefäße, eine hochdosierte Abstoßungstherapie von den behandelnden Ärzten als notwendig erachtet wurde. Letztgenannte wird im folgenden als klinische Abstoßung bezeichnet. Da nicht alle histologischen Präparate nach dem Banff-Schema (Solez et al., 1992) klassifiziert worden waren, war es retrospektiv nicht möglich, die histologisch diagnostizierten Abstoßungen nach ihrem Schweregrad einzuteilen. Deshalb wurde anhand der Befunde des Pathologischen Instituts nur eine Abstufung nach akuter interstitieller bzw. vaskulärer, oder chronischer Abstoßung vorgenommen. 2. Therapieversagen : Als nicht erfolgreich wurde die Therapie mit der jeweiligen Dreierkombination eingestuft, wenn eines der folgenden drei Kriterien für einen Patienten zutraf: a) Transplantatverlust, definiert als Transplantatnephrektomie, erneute Transplantation oder Rückkehr zur kontinuierlichen Hämodialyse für mehr als sechs Wochen. b) Tod des Patienten c) Vorzeitiges Absetzen des Studienmedikamentes wegen ungenügendem therapeutischem Erfolg, nicht tolerabler Nebenwirkungen oder Noncompliance. In die statistische Darstellung der primären Zielkriterien (Tab. 4 und 5) geht hierbei nur das bei einem Patienten als erstes aufgetretene Ereignis ein (z.b. eine klinische Erstabstoßung oder eine Therapieumstellung), unabhängig davon welche weiteren Ereignisse (z.b. Transplantatverlust oder Tod des Patienten) folgten. Um dennoch dem gesamten Verlauf nach der Transplantation Rechnung zu tragen, wurde der Begriff des sekundären Transplantatverlustes oder Todesfalles

17 14 eingeführt, der nicht in der Statistik der primären Zielkriterien erscheint, da bereits die vorangegangene Abstoßung o.ä. dort angeführt ist. Außerdem waren im Verlauf vor allem folgende Gesichtspunkte von Interesse: a) Die Zeitspanne zwischen Transplantation und erster Abstoßung und eventuelle zeitliche Häufungen der Ereignisse b) die Anzahl der Abstoßungen bei einzelnen Patienten a) das Ausmaß der jeweils notwendigen medikamentösen Abstoßungstherapie c) die primäre Organfunktion d) das Auftreten von Infektionen unter Immunsuppression e) die Medikamentenverträglichkeit Alle erhaltenen Daten wurden für die beiden Gruppen mit dem Chi-Quadrat-Test auf statistisch signifikante Unterschiede hin verglichen. Für 1-Jahres-Verlaufsdaten wie Medikamentendosis und spiegel, Blutwerte und Nierenfunktionsparameter wurde, wenn Normalverteilung und gleiche Varianz gegeben waren, ein unpaariger t-test, ansonsten der Mann-Whitney-Test (MWR) mit dem Signifikanzniveau p < 0,05 verwendet.

18 15 3. Ergebnisse 3.1 Klinische Daten Im Hinblick auf präoperative Daten unterschied sich die zufällig ausgewählte Population der AZA-Gruppe nicht wesentlich von der MMF-Gruppe. Das Verhältnis männlicher zu weiblicher Patienten (s. Tab. 1) entsprach der Geschlechtsverteilung der chron. Niereninsuffizienz, die Altersverteilung gestaltete sich folgendermaßen: 25 Anzahl d.patienten MMF AZA Alter in Jahren Abb. 1: Altersverteilung der beiden Patientengruppen. Keine Statistisch signifikanten Unterschiede. Der aus Körperlänge und -gewicht errechnete Body-Mass-Index (BMI), zeigte ebenso wie die Zahl mehrfachtransplantierter Patienten, die Herkunft der Spenderorgane und das durchschnittliche Spenderalter kaum Unterschiede. Ein auffallender Unterschied ergab sich in der durchschnittlichen Dialysezeit vor der Organtransplantation (Hämo- und Peritonealdialyse), die bei den Patienten der MMF-Gruppe 6,1 +/-5,3 Jahre dauerte, während dies in der AZA-Gruppe nur 4,6 +/-4,1 Jahre waren. Diese Differenz läßt sich am ehesten durch das neue Allokationssystem erklären, da hierbei mehr Langwarter berücksichtigt wurden, sie war jedoch im Mann- Whitney-Test nicht signifikant.

19 16 Übersicht MMF-Gruppe AZA-Gruppe der Patientendaten: Anzahl Geschlecht : männlich 42 (72%) 40 (69%) weiblich 16 (28%) 18 (31%) Alter 47,4 +/-10,1 47,1 +/-11,4 BMI BMI 24,0 BMI 23,7 n NTX (86%) 48 (83%) 2. 6 (10%) 7 (12%) 3. 2 (3%) 3 (5%) HD Zeit (in Jahren) 6,1 +/-5,3 4,6 +/-4,1 Spender-Alter 39,2 (0,5-70) 42,1 (0-89) Spenderorgan: Leiche 37(64%) 41 (71%) Lebendspende 13 (22%) 13 (22%) Kind (en bloc) 8 (14%) 4 (7%) Tabelle 1 Keine statistisch signifikanten Unterschiede! Das breite Spektrum der Erkrankungen, die zu einer terminalen Niereninsuffizienz führen, war in beiden Patientengruppen zu ähnlichen Anteilen vertreten (s. Abb. 2): Anzahl d. Patienten MMF AZA 0 PN + interst. N. Diabetes Mellitus fam. Zystennieren chronische GN andere Ursache unklare Genese Analgetika-N.pathie hypert. vask. N.pathie Abb. 2: Verteilung der Grunderkrankungen, die zum chronischen Nierenversagen führten: GN = Glomerulonephritis, PN = chronisch rezidivierende Pyelonephritis, N = Nephritis, N.pathie = Nephropathie.

20 17 Entsprechend der Angaben im Jahresbericht der Deutschen Stiftung Organtransplantation (Smit et al, 1997) machte die Gruppe der chronischen Glomerulonephritiden hier den größten Anteil aus. An zweiter Stelle standen familiäre Zystennieren, gefolgt von der diabetischen Nephropathie, chronisch rezidivierenden und interstitiellen Nephritiden, vaskulären Nephropathien und Analgetikaabusus. Unter andere Ursachen fielen in der MMF-Gruppe folgende Grunderkrankungen: Nagel-Patella-Syndrom, kongenitale Nierenhypoplasie, systemischer Lupus Erythematodes, Amyloidose, obstruktive Uropathie, nichtdiabetische Glomerulosklerose, nicht näher bezeichnete familiäre Nephropathie. In der AZA-Gruppe waren es: Goodpasture-Syndrom, Refluxnephropathie, Stauungsnieren, hämolytisch-urämisches Syndrom, bilaterale Nephrektomie wegen Ureterstenose rechts und Nierenzellkarzinom links. Untersucht wurde auch die Anzahl nicht übereinstimmender HLA-Antigene der Klassen I (A und B) und II (DR) aller Spender und Empfänger (s. Tab. 2), die als wichtiger Risikofaktor im Hinblick auf das Langzeitüberleben des Transplantates gelten (Thorogood et al., 1992). Bei mehr als zwei nicht übereinstimmenden Antigenen dieser drei Genorte (>6 Mismatches) sind schwere immunologische Komplikationen zu erwarten. In der MMF-Gruppe zeigte sich eine kleinere Anzahl von Null-Mismatch- Konstellationen, als in der AZA-Gruppe (14 bzw. 20). Während ein bis vier Mismatches in beiden Gruppen ungefähr gleichhäufig auftraten, wurden in der MMF-Gruppe signifikant mehr Patienten mit fünf Mismatches transplantiert: HLA- MMF-Gruppe n=58 AZA-Gruppe n=58 Mismatches 0 14 (24,1%) 20 (34,5%) Nicht signifikant! 1 5 (8,6%) 7 (12,6%) 2 11 (19%) 13 (22,4%) 3 14 (21%) 13 (22,4%) 4 6 (10,3%) 4 (6,9%) 5 8 (13,8%) 1 (1,7%) p=0,0373 (Chi-Quadrat-Test) Tabelle 2

21 18 Ebenfalls von Interesse war der Anteil zytotoxischer Antikörper im Patientenblut, der als Indikator für eine vorausgegangene Sensibilisierung des Empfängers mit Alloantigenen gilt (Naimark und Cole, 1994). Bei einem überwiegenden Teil der Patienten in beiden Gruppen waren keine zytotoxischen Antikörper nachweisbar: Zytotoxische Antikörper in % MMF-Gruppe n=58 AZA-Gruppe n= (78%) 47 (81%) 1 bis (19%) 8 (14%) > 50 2 (3%) (62%, 70%) Tabelle 3 3 (5%) (66%, 68%, 72%) 3.2 Postoperativer Verlauf Abstoßungen Von den Patienten der MMF-Gruppe trat bei insgesamt 24 (41,4%) das primäre Zielkriterium Abstoßung in den ersten zwölf Monaten ein, während es in der AZA-Gruppe 34 (58,6%) waren (s. Tab. 4). Dieser Unterschied war im Chi- Quadrat-Test nicht signifikant (p=0,0947). Zwölf der 24 Abstoßungen in der MMF- Gruppe waren bioptisch gesichert (zehn interstitiell, zwei vaskulär), in der AZA- Gruppe waren es ebenfalls zwölf bei insgesamt 34 Abstoßungen (elf interstitiell, eine vaskulär). Die restlichen Abstoßungsreaktionen wurden als klinisch eingestuft, wobei auf ihren Schweregrad nach der Wahl der Therapie rückgeschlossen wurde: Bei einer milden Reaktion genügten hochdosierte Corticosteroide (3 x 500 mg über 5 Tage), während bei Cortison-refraktären Episoden zusätzlich mit ATG bzw. ALG therapiert wurde. Dadurch ergab sich folgende Einteilung der nicht bioptisch gesicherten Abstoßungen: In der MMF-Gruppe waren von zwölf klinischen Abstoßungen acht mit Cortison beherrschbar, für die übrigen vier war der Einsatz von ATG

22 19 erforderlich. Wesentlich mehr klinische Abstoßungen fanden sich in der AZA- Gruppe mit 22, wovon 20 gut auf Cortison ansprachen, zwei darauf refraktär waren und eine ATG- bzw. ALG-Therapie erforderten (s. Tab. 4). Es zeigte sich hier ein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit Cortisonbehandelter klinischer Abstoßungsreaktionen ( * p= 0,017, Chi-Quadrat-Test): Primäres Zielkriterium: akute Abstoßungen MMF-Gruppe n=58 AZA-Gruppe n=58 Bioptisch: interstitiell vaskulär 2 1 Gesamt: Klinisch: mit Cortison 8 20 * mit Cortison + ATG 4 2 gesamt: akute Abstoßungen gesamt 24 (41,4%) 34 (58,6%) Tabelle Transplantatverluste Insgesamt erlitten acht Patienten der MMF-Gruppe (13,8%) und sechs Patienten der AZA-Gruppe (10,3%) während des Beobachtungszeitraumes einen Funktionsverlust ihres Transplantates. Dies waren in der MMF-Gruppe vier (6,9%) und in der AZA-Gruppe zwei (3,4%) primäre Transplantatverluste (s. Tab. 5): Bis auf einen Fall in der MMF-Gruppe, dessen Niere infolge Komplikationen einer transurethralen Prostataresektion versagte waren alle diese Verluste auf thrombotische Komplikationen zurückzuführen (Spender-Aorta, -cava, V. renalis, Transplantatthrombose). Die restlichen Transplantatverluste in beiden Gruppen waren sekundär: In der MMF-Gruppe waren es ein akutes Nierenversagen zwei Wochen nach einer primär vaskulären Abstoßung, eine Nephrektomie infolge technischer Komplikationen mit ebenfalls vorangegangener vaskulärer Abstoßung, eine Explantation wegen septischer Arrosionsblutung der A. iliaca communis nach akut

23 20 interstitieller Abstoßung neun Wochen zuvor und ein Fall eines Ciclosporininduzierten Hämolytisch-urämischen-Syndroms, bei dem nach klinischer Cortisonrefraktärer Abstoßung am letzten Tag der zehntägigen Therapie mit ATG das Organ versagte. Ein Patient der AZA-Gruppe verlor sein Transplantat im zwölften Monat aufgrund einer chronischen Abstoßung, nachdem bereits in der frühen postoperativen Phase bioptisch eine akut interstitielle Abstoßung nachgewiesen worden war. Ein weiterer Fall war ein unklares Nierenversagen in der zehnten Woche nach früher, klinischer Abstoßung. Im dritten Fall mußte die Patientin nach mehreren klinischen Abstoßungen und Kontrollbiopsien mit der Diagnose einer rekurrierenden Glomerulonephritis in der sechsten Woche explantiert werden. Das Transplantat eines weiteren Patienten versagte nach mehreren Schüben einer interstitiellen Abstoßung Todesfälle Verstorben sind während des zwölfmonatigen Beobachtungszeitraumes ein Patient der MMF-Gruppe und fünf Patienten der AZA-Gruppe. Der Todesfall der MMF-Gruppe war kardiovaskulär bedingt, die Patientin verstarb mit zufriedenstellender Nierenfunktion sieben Wochen nach ihrer Transplantation im Rahmen eines operativen Eingriffs bei dekompensierter Mitralstenose. Da sie jedoch zuvor eine klinische Abstoßung erlitten hatte, wird sie statistisch dieser Gruppe zugerechnet. Zwei Patienten der AZA-Gruppe verstarben nach akutem Myokardinfarkt, ein Patient an einer schweren Legionellen-Pneumonie mit septischem Kreislauf- und Nierenversagen, ein weiterer mit einer septischen Aspergillose nach späterer Lebertransplantation (36 Wochen nach NTX). Die Ursache des fünften Todesfalles in dieser Gruppe war unklar. Bis auf den Patient, der an der Legionellen-Pneumonie verstarb, zeigten alle hier genannten Patienten vor ihrem Tod mindestens eine Abstoßungsreaktion, d.h. sie erscheinen nicht als Todesfall, sondern als Abstoßung in der Statistik der primären Zielkriterien (s. Tab. 4 und 5).

24 Absetzen des Studienmedikamentes Die einzelnen Fälle, in denen es notwendig war, Mycophenolat Mofetil bzw. Azathioprin abzusetzen, werden im Kapitel Medikamentenverträglichkeit besprochen. Es gab insgesamt nur zwei Fälle in der MMF-Gruppe, bei denen dies als primäre Maßnahme, also vor der Diagnose einer Abstoßung, erforderlich wurde: Im einen Fall wegen einer am zweiten postoperativen Tag einsetzenden massiven Panzytopenie, im anderen bei histologischem Befund einer Ciclosporin- Arteriolopathie, weshalb die Therapie von Ciclosporin und Mycophenolat Mofetil auf FK 506 umgesetzt werden mußte. Therapieversagen (primäres Zielkriterium) Transplantatverlust (ohne vorausgegangene Abstoßung) Tod des Patienten (ohne vorausgegangene Abstoßung) MMF-Gruppe n=58 AZA-Gruppe n= Absetzen des Studienmedikamentes 2 0 Therapieversagen gesamt 6 (10,3%) 3 (5,2%) Tabelle Zusammenfassung: Primäre Zielkriterien Zusammenfassend trat bei 37 Patienten der AZA-Gruppe (63,8%) und bei 30 Patienten der MMF-Gruppe (51,7%) mindestens eines der beiden primären Zielkriterien der Studie, also Abstoßung oder Therapieversagen im Beobachtungszeitraum von zwölf Monaten ein (s. Tab. 4 und 5). Dieser Unterschied war jedoch im Chi-Quadrat-Test statistisch nicht signifikant. Statistisch signifikant war aber die unterschiedliche Anzahl der Abstoßungsreaktionen in der ersten postoperativen Woche (s. Tab. 6): Zehn in der MMF-Gruppe und 21 in der AZA-Gruppe (p=0,0359 im Chi-Quadrat-Test). Der etwas höhere Anteil in der MMF-Gruppe von der zweiten bis zur vierten postoperativen Woche war statistisch nicht signifikant.

25 22 Primäre Zielkriterien MMF-Gruppe n=58 AZA-Gruppe n=58 Abstoßung oder Therapieversagen 1. Woche post op (p=0,0359) 2. bis 4. Woche (n.s.) 5. bis 8. Woche bis 52. Woche 1 1 gesamt: 30 (51,7%) 37 (63,8%) (n.s.) Tabelle Mehrfachabstoßungen Da bisher angenommen wurde, daß die Langzeitprognose für das Transplantatüberleben mit zunehmender Anzahl früh durchgemachter Abstoßungsepisoden schlechter wird (Tesi et al., 1993; Cosio et al, 1997), wurde untersucht, wieviele Patienten in den einzelnen Gruppen mehrfache Abstoßungen erlitten. Die Anzahl der Patienten mit einer Abstoßung war in beiden Gruppen ähnlich, 22 (37,9%) in der MMF-Gruppe verglichen mit 25 (43,1%) in der AZA-Gruppe (s. Abb. 3). Ein größerer Unterschied zeigte sich in der Zahl der Patienten mit zwei Abstoßungen: Zwei (MMF) bzw. sieben (AZA) Patienten, er war jedoch nicht signifikant. Drei Abstoßungen gab es in beiden Gruppen einmal, bei einem Patient der AZA-Gruppe wurden vier Abstoßungsepisoden dokumentiert. Signifikant unterschiedlich war die Zahl aller aufgetretener Abstoßungen über den gesamten Beobachtungszeitraum hinweg in beiden Gruppen: Von 46 in der AZA- Gruppe konnte sie unter MMF auf 29 reduziert werden (p=0,002 im MWR-Test).

26 23 Anzahl d. Patienten MMF AZA 3 Abstoßungen 4 Abstoßungen 2 Abstoßungen 1 Abstoßung gesamt Abb. 3: Vergleich der Häufung von Abstoßungen in beiden Patientengruppen innerhalb von zwölf Monaten. Aufgeführt sind alle aufgetretenen Abstoßungen, nicht nur Primäre. Gesamtzahl: 46 (AZA), 29 (MMF) p= 0,002 (MWR-Test) Als ein weiteres Maß für die Häufigkeit des Auftretens und den Schweregrad von Abstoßungsreaktionen wurde analysiert, in wievielen Fällen mit intensivierter Immunsuppression wegen einer Abstoßung behandelt wurde und wie oft die klinische Entscheidung für hochpotente, antilymphozytäre Therapeutika wie ATG, ALG oder OKT3 getroffen wurde. Die Gesamtzahl der Patienten, die während des Beobachtungszeitraumes mindestens einmal einen vollen Zyklus einer Abstoßungstherapie verabreicht bekamen (Def. s. Methoden) summierte sich in der MMF-Gruppe zu 29 (50,0%), in der AZA-Gruppe zu 36 Patienten (62,1%). 18 dieser Patienten der MMF-Gruppe erhielten tatsächlich nur einen vollen Zyklus, die restlichen elf Patienten zwei oder mehr Zyklen (s. Abb. 4). Bei den 36 Patienten der AZA-Gruppe genügte für 19 Patienten ein Zyklus, bei weiteren 17 waren zwei oder mehr erforderlich. Insgesamt wurden in der MMF-Gruppe 44 Zyklen, in der AZA-Gruppe 56 Zyklen zur intensivierten Immunsuppression wegen Abstoßungsreaktionen verabreicht.

27 24 Anzahl d. Patienten MMF AZA 2 oder mehr Zyklen 1 voller Therapiezyklus Abb. 4: Vergleich des Bedarfs an zusätzlich verabreichten, hochdosierten Immunsuppressiva wegen Abstoßungsreaktionen. Die Frage, welche Art der Abstoßungstherapie jeweils eingesetzt wurde, ergab daß 28 (MMF) bzw. 36 mal (AZA) die Cortison-Stoßtherapie verabreicht wurde. Ein Patient der MMF-Gruppe erhielt sofort ATG, ohne einen vorangegangenen vollen Zyklus Corticosteroide. Elf (MMF) bzw. 14 (AZA) Abstoßungen waren Cortisonrefraktär, d.h. sie wurden zusätzlich zum Cortison-Stoß über mehrere Tage mit einem antilymphozytären Agens (ATG, ALG, OKT3) behandelt (s. Abb. 5):

28 25 Anzahl d. Zyklen MMF AZA Cortison-Stoßtherapie nur ATG/ALG/OKT3 Cortison und ATG ATG-Induktionstherapie Abb. 5: Vergleich der Notwendigkeit hochdosierter Immunsuppression (Cortison alleine oder zusätzlich ATG, ALG oder OKT3) innerhalb von zwölf Monaten. Eine Induktionstherapie mit ATG oder einem gleichwirksamen Stoff war bei zehn Patienten der MMF-Gruppe, aber nur bei drei Patienten der AZA-Gruppe durchgeführt worden. Dieser Unterschied kommt vor allem durch die höhere Zahl der Lebendspenden mit schlechter HLA-Übereinstimmung (5 Mismatches) in der MMF-Gruppe (fünf Patienten) gegenüber der AZA-Gruppe (ein Patient) zustande. Weitere Indikationen für die Induktionstherapie waren hohe Titer zytotoxischer Antikörper und mehrfach transplantierte Patienten (fünf Patienten der MMF- Gruppe, zwei Patienten der AZA-Gruppe).

29 Nierenfunktion Primäre Organfunktion Da auch eine verspätet einsetzende Urinproduktion der Transplantatniere die weitere Prognose beeinflußt (Naimark und Cole, 1994), wurden die beiden Patientengruppen hinsichtlich der postoperativen Organfunktion und der eventuellen Notwendigkeit weiterer Hämodialyse verglichen (s. Tab. 7). Es ergaben sich jedoch keine statistisch bedeutsamen Unterschiede: Primäre Organfunktion MMF-Gruppe (n=58) AZA-Gruppe (n=58) Primäre Diurese: 36 (62,1%) 33 (56,9%) HD-pflichtig post OP: 14 (24,1%) 18 (31,0%) < 1 Woche 2 (*1) 6 (*1) > 1 Woche 4 5 > 2Wochen 8 (*3) 7 (*3) Sekundär wieder HD-pflichtig: 8 (13,8%) 7 (12,1%) < 1Woche 1 1 > 1Woche 7 (*4) 6 (*2) Tabelle 7 (*) = davon später explantierte Patienten Retentionswerte im Verlauf Als Verlaufsparameter für die Nierenfunktion dienten die Kreatinin- und Harnstoffwerte im Patientenserum, die routinemäßig bei den Nachsorgeuntersuchungen bestimmt wurden. Es waren hier zu keinem Zeitpunkt statistisch signifikante Unterschiede zu erkennen. Ein Jahr nach der Transplantation betrug das Serum-Kreatinin der Patienten der MMF-Gruppe durchschnittlich 1,59 mg/dl +/- 0,16 und das der AZA-Gruppe 1,72 mg/dl +/- 0,23. Stellvertretend für beide Parameter sind hier die Kreatinin-Verlaufswerte dargestellt (s. Abb. 6), parallel dazu bewegten sich die Harnstoffwerte, die im

30 27 ersten Halbjahr in der MMF-Gruppe geringfügig niedriger waren. Die Kreatinin- Clearance wurde bei so wenigen Patienten regelmäßig analysiert, daß sich daraus keine Verlaufsdaten ergaben. Auch die Schätzung der Kreatinin-Clearance durch die Formel nach Cockroft und Gault, die neben dem aktuellen Serum-Kreatinin auch Körpergewicht-, Größe und Alter des Patienten miteinbezieht (Thomas und Walb, 1992) zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede. Ebenso verhielt es sich mit den Kreatininverläufen derjenigen Patienten mit früher Abstoßung, die gesondert verglichen wurden. 15 Kreatinin i. Serum (mg/dl) 10 5 MMF AZA Wochen Abb. 6: Vergleich der Serum-Kreatininwerte im Patientenblut über zwölf Monate. Kein statistisch signifikanter Unterschied.

31 28 Um eine anschaulichere Darstellung der Kreatinin-Werte zu erhalten, wurden zu allen Untersuchungszeitpunkten die Anteile der Patienten mit einem Serum- Kreatininwert von unter 1,2 mg/dl und über 2,5 mg/dl berechnet (s. Abb. 7): 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% MMF Woche 12 Woche 8 Woche 4 Woche 24 Woche 52 AZA Woche 12 Woche 8 Woche 4 Woche 24 Woche 52 >2,5 mg/dl <1,2 mg/dl Abb. 7: Vergleich der prozentualen Anteile von Patienten mit Serum-Kreatinin <1,2 mg/dl und >2,5 mg/dl im Verlauf. Keine statistisch signifikanten Unterschiede Chronische Abstoßungen Patienten mit einer oder mehreren Episoden einer frühen Abstoßung haben ein bedeutend höheres Risiko, eine chronische Abstoßung zu entwickeln (Matas, 1994). Bei jeweils zwei Patienten beider Gruppen war in dieser Studie eine chronische Abstoßung innerhalb der ersten zwölf Monate dokumentiert. Alle diese Patienten hatten zuvor mindestens eine frühe akute Abstoßungsepisode erlitten. Der erste dieser Patienten der MMF-Gruppe mußte in der zehnten Woche im Rahmen einer septischen Arrosionsblutung der A. iliaca nephrektomiert werden. Das Transplantat zeigte im histologischen Gutachten Anzeichen einer interstitiellen

32 29 zellulären und chronisch vaskulären Transplantatabstoßung, nachdem der Patient schon in der zweiten Woche eine akut interstitielle Abstoßung mit Nierenversagen erlitten hatte, das erfolgreich mit Cortison-Stößen therapiert worden war. Bei der zweiten Patientin dieser Gruppe, wurde im dritten Monat nach der Transplantation eine chronisch vaskuläre und glomeruläre Abstoßung diagnostiziert, nachdem sie in der ersten, zweiten und vierten postoperativen Woche akute Abstoßungsschübe durchgemacht hatte, von denen einer bioptisch gesichert war. Außerdem war wegen einer Panzytopenie nach der dritten Abstoßung eine Therapieumstellung von CyA auf FK 506 notwendig geworden. Bei einem der beiden Patienten der AZA-Gruppe wurde die chronische Abstoßung, nach zwei akuten Abstoßungen in der ersten und sechsten Woche, in der 22. Woche bioptisch diagnostiziert. Im anderen Fall mußte der Patient, nach einer mäßig interstitiellen Abstoßung mit akut tubulärer Nekrose in der zweiten Woche, 50 Wochen nach seiner Transplantation bei chronischer Abstoßung nephrektomiert werden. An weiteren in der Literatur beschriebenen Risikofaktoren für eine chronische Abstoßung, wie z.b. virale oder bakterielle Infektionen (besonders CMV), Mehrfachtransplantation oder Noncompliance (Matas, 1994), bestanden laut den vorhandenen Patientenakten folgende: Die beiden Patienten mit chronischen Abstoßungen in der MMF-Gruppe hatten sowohl eine behandlungsbedürftige CMV- Infektion, als auch eine Sepsis (E.coli bzw. Staphylokokken) durchgemacht. Außerdem war einer der beiden Patienten bereits bei einer früheren Nierentransplantation wegen chronischer Transplantatabstoßung explantiert worden, die andere Patientin hatte in der Vorgeschichte Hepatitis A, B und C. Bei einem der beiden Patienten der AZA-Gruppe lag lediglich eine CMV-Infektion als Risikofaktor vor, beim zweiten Patient mit chronischer Abstoßung in dieser Gruppe war keiner der genannten Risikofaktoren bekannt. Noncompliance, definiert als nicht Einhalten von Nachsorgeterminen, trat bei den betroffenen Patienten nicht auf.

33 Medikamentenverträglichkeit Im Vordergrund standen bei dieser Fragestellung die hämatologischen Nebenwirkungen von Mycophenolat Mofetil und Azathioprin, da routinemäßige Laboruntersuchungen bei jedem Nachsorgetermin durchgeführt wurden. Nebenwirkungen, die das körperliche Wohlbefinden der Patienten beeinflußten, wie z.b. Übelkeit, die in den Phase-III-Studien zusammen mit Diarrhoe als vorrangige Beeinträchtigung angegeben wurde (Sollinger et al., 1995; Pichelmayr et al., 1995; Keown et al., 1996), wurden hier nicht standardisiert erfragt und waren deshalb nicht auswertbar Blutbildveränderungen Außer bei den Leukozyten-, Erythrozyten- und Thrombozytenzahlen am Ende der ersten postoperativen Woche, fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Entwicklung des Blutbildes der Patienten beider Gruppen unter der jeweiligen Immunsuppression (s. Abb. 8a-c). Der Verlauf der Hämoglobinwerte ist nicht dargestellt, da er sich parallel zur Erythrozytenkurve bewegte und keinerlei Unterschiede zwischen beiden Gruppen zeigte.

34 31 15 * MMF AZA Leukozyten (1000/µl) Wochen Abb. 8a: Vergleich der Leukozytenzahlen im Patientenblut über zwölf Monate. * p = 0,0463 (Student s t-test) 6 5 Erythrozyten (Mio/µl) * MMF AZA Wochen Abb. 8b: Vergleich der Erythrozytenzahlen im Patientenblut über zwölf Monate. * p = 0,00136 (Mann-Whitney-Test)

35 32 Thrombozyten (1000 / µl) * MMF AZA Wochen Abb. 8c: Vergleich der Thrombozytenzahlen im Patientenblut über zwölf Monate * p = 0,0405 (Mann-Whitney-Test) Zusätzlich zu den Durchschnittswerten aller Patienten einer Gruppe zu den festgelegten Untersuchungszeitpunkten wurde der Anteil der Patienten ermittelt, die zum jeweiligen Zeitpunkt eine Leukopenie (<5,0 x 10 3 /µl), eine Anämie (Hb <6,5 mg/dl) oder eine Thrombopenie (<50 x 10 3 /µl) hatten: Während Anämien und Thrombopenien nur in Einzelfällen aus dem verfügbaren Datenmaterial hervorgingen, waren Leukopenien häufiger zu beobachten (s. Tab. 8): Leukopenien MMF-Gruppe AZA-Gruppe Woche 1 5,4% 8,6% Woche 4 18,9% 13,4% Woche 8 12,5% 0 Woche 12 9,1% 4,6% Woche 24 9,1% 7,5% Woche 52 11,9% 9,5% Tabelle 8

36 Einfluß immunsuppressiver Therapie auf den Stoffwechsel Hierzu können im Hinblick auf eventuelle Unterschiede zwischen beiden Behandlungsgruppen keine Aussagen gemacht werden, da Verlaufsparameter wie z.b. Cholesterin und Triglyceride für die Beurteilung des Fettstoffwechsels bei den Nachuntersuchungen nicht regelmäßig bestimmt wurden. Darüberhinaus interessierte der Einfluß der immunsuppressiven Therapie auf die Entwicklung des Körpergewichtes der Patienten und die Frage, ob der bekannte Cortisoneffekt eventuell durch MMF beeinflußt wird. Als Parameter wurde die Entwicklung des Body-Mass-Indexes (BMI) gewählt: Der Mittlere BMI ein Jahr nach der Transplantation betrug in der MMF-Gruppe 25,5 kg/m 2 und war somit im Vergleich zum präoperativen Wert durchschnittlich um 1,57 kg/m 2 angestiegen. Dieser Anstieg war im paarigen t-test signifikant (p=0,0001). 22 Patienten (entsprechend 37,9%) wiesen bereits vor der Transplantation eine Adipositas Grad I auf (BMI >25-30 kg/m 2 ), ein Patient Grad II (>30-35 kg/m 2 ). Nach zwölf Monaten waren es von 38 untersuchten Patienten 16 mit Grad I (42,1%), und nun fünf Patienten mit Grad II (13,2%). Die Patienten der AZA-Gruppe nahmen mehr an Gewicht zu, hier war der BMI nach zwölf Monaten um 1,94 kg/m 2 auf durchschnittlich 25,6 kg/m 2 angestiegen (ebenfalls mit p<0,0001 im paarigen t-test signifikant). Verglichen mit dem Zwölfmonatswert der MMF-Gruppe im unpaarigen t-test war er jedoch statistisch nicht signifikant größer. Hier hatten nur 16 Patienten (27,6%) schon vor ihrer Transplantation eine Adipositas I. Grades, zwei Patienten eine Adipositas II. Grades. Nach Ablauf eines Jahres waren es von 39 untersuchten Patienten ebenfalls 16 (41,0%) mit einer Adipositas Grad I und fünf Patienten (12,8%) mit einer Adipositas Grad II Hypertonie Die Entwicklung eines Hypertonus oder die Zunahme eines bereits vor der Transplantation bestehenden Bluthochdruckes ist eine häufige Komplikation unter

37 34 immunsuppressiver Dauertherapie bei nierentransplantierten Patienten (Warholm et al., 1995). Eine wichtige Rolle spielt hierbei die hypertensive Wirkung von Ciclosporin. Ob sich MMF im Gegensatz zu AZA in der Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin hemmend auf die Progression oder Neuentstehung einer Hypertonie auswirkt, wurde anhand der Einzelblutdruckmessungen bei ambulanten Nachsorgeterminen und der Anzahl eingenommener Antihypertensiva untersucht (s. Abb. 9). Dabei wurde festgestellt, daß in der MMF-Gruppe, vorallem in der vierten Woche, etwas mehr Antihypertensiva benötigt wurden, um den Blutdruck auf ähnlichem Niveau wie dem der AZA-Gruppe zu halten. Am Ende des ersten Jahres waren die Werte jedoch annähernd gleich Blutdruck (mmhg) * n Antihypertensiva Wochen RR MMF RR AZA n Antihypertensiva MMF n Antihypertensiva AZA Abb. 9: Vergleich der systolischen und diastolischen Blutdruckwerte sowie der Anzahl verordneter Antihypertensiva über zwölf Monate. * p = 0,007 (Mann-Whitney-Test)

38 Absetzen des Studienmedikamentes Bei einigen Patienten in beiden Gruppen wurde aufgrund zu starker Nebenwirkungen oder wegen nicht zufriedenstellendem Therapieerfolg das Absetzen von Mycophenolat Mofetil bzw. Azathioprin für kurze Zeit oder sogar eine komplette Therapieumstellung notwendig (s. Tab. 9). Bei jeweils neun Patienten in beiden Behandlungsgruppen mußte das Studienmedikament entweder kurzzeitig abgesetzt oder dauerhaft in reduzierter Dosis verabreicht werden. Eine Therapieumstellung von der jeweiligen Dreierkombination auf eine Kombinationstherapie aus FK 506 (Tacrolimus) und Corticosteroiden wurde in der MMF-Gruppe neunmal, in der AZA-Gruppe viermal durchgeführt. Hierbei war der Hauptgrund für die Umstellung Therapieversagen unter MMF (Def. s. Statistische Methoden; fünf Patienten der MMF-Gruppe, vier Patienten der AZA-Gruppe): In der MMF-Gruppe hatten zwei der fünf Patienten schwere vaskuläre Abstoßungen, zwei Patienten ein Ciclosporin-induziertes Hämolytisch-urämisches Syndrom, weswegen vor allem das Absetzen von Ciclosporin notwendig war. Eine Patientin entwickelte nach Ende der dreizehntägigen Induktionstherapie mit OKT3 eine interstitiell zelluläre Abstoßung. In der AZA-Gruppe hatten zwei Patienten mehrfach Cortison-behandelte Abstoßungen und bioptisch nachgewiesene Ciclosporin-Arteriolopathien und ein Patient eine massive Cortison-, ATG- und ALGrefraktäre Abstoßungskrise. Bei einem weiteren Patient erschien die Umsetzung bei Verdacht auf eine infektgetriggerte Abstoßung sinnvoll. Da alle hier beschriebenen Fälle der Therapieumstellung in der AZA-Gruppe und sieben der neun Fälle der MMF-Gruppe vor der Umstellung eine oder mehrere Abstoßungsreaktionen gezeigt hatten, erscheinen sie in der Statistik nicht unter dem primären Zielkriterium Therapieversagen (s. Tab. 5).

39 36 Therapieverlauf MMF-Gruppe n=58 AZA-Gruppe n=58 a) Medikament kurzfristig abgesetzt oder Dosis reduziert Panzytopenie 1 0 Leukopenie 4 6 Thrombopenie 0 1 Infektion 1 1 AUC in Kinetik erhöht 1 0 Grund unklar 2 1 gesamt: 9 (15,5%) 9 (15,5%) b) Therapieumstellung auf FK 506 Panzytopenie 3 (2) 0 Leukopenie 1 (1) 0 Kein Therapieerfolg 5 (4) 4 (4) gesamt: 9 (15,5%) 4 (6,9%) Tabelle 9 ( ) Anteil d. Patienten mit primärer Abstoßung 3.5 Infektionen Als weiteres großes klinisches Problem immunsuppressiv behandelter Patienten, wurde die Häufigkeit von opportunistischen Infektionen, die sowohl während des postoperativen stationären Aufenthaltes als auch im Verlauf auftraten, verglichen (s. Abb. 10). Von besonderem Interesse war die Häufigkeit der CMV-Infektionen, definiert als Erregernachweis im Patientenblut (>5 positive Zellkerne / Zellen) und Auftreten therapiebedürftiger Allgemeinsymptome. Es traten in der MMF-Gruppe 14 und in der AZA-Gruppe 17 solche Fälle auf, wobei in keiner der beiden Gruppen CMV-Prophylaxe betrieben worden war (s. Tab. 10). Bei je einem Patient beider Gruppen war ein CMV-positiver Donor nachgewiesen.