Innovative Ansätze zur Beschleunigung der Zulassung von generischen Hautmedikamenten

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1 Innovative Ansätze zur Beschleunigung der Zulassung von generischen Hautmedikamenten Funding for this project was made possible, in part, by the Food and Drug Administration through grant U01FD The views expressed in this abstract do not necessarily reflect the official policies of the Food and Drug Administration, the Department of Health and Human Services; nor does any mention of trade names, commercial practices, or organization imply endorsement by the United States Government.

2 2 Was erwartet Sie? I. Topische Generika a. Was ist das? b. Was braucht es für die Zulassung? II. Dermale Wirkstoffkonzentrationen Eine zukünftige Zulassungsstrategie? a. Idee b. Dermale Offene Mikroperfusion c. Ergebnisse einer FDA-cofinanzierten klinischen Studie III. HEALTH Forschungsdienstleistungen im Bereich Pharma III. Ausblick

3 3 Topische Generika Was ist das? Generika sind "Kopien" von Originalpräparaten, die nach Ablauf des Patentes am Markt angeboten werden. Generika müssen therapeutisch äquivalent sein. Therapeutische Äquivalenz für topische Medikamente bedeutet: Gleiche Administrationsroute Auftragen auf die Haut Gleiche Darreichungsform Creme, Gel, etc. Gleicher Wirkstoff (e) gleiche aktive Substanz Gleiche Wirkstoffmenge idente Wirkstoffkonzentration Äquivalente Bioverfügbarkeit % Sie dürfen aber abweichende Zusammensetzungen der Hilfsstoffe (Menge und Art) in der Formulierung aufweisen!

4 4 Topische Generika Was braucht es für die Zulassung Systemische Generika: Nachweis über Bioäquivalenz im Blut AUC % vom Orginalpräparat Topische Generika: Nur über klinische Endpunktstudien auf therapeutische Wirkung da bisher keine verlässliche Messung der Wirkstoffkonzentration in der Haut möglich war.* Teuer, da hunderte bis tausend Patienten nötig Lange Dauer, da multizentrische klinische Studien Hohes Risiko, da oftmals hohe Variabilität der Wirkung * Ausnahmen: Acyclovir Gel: Biowaver und Cortecoide mittels Vasoconstrictor Test

5 5 Topische Generika Was braucht es für die Zulassung Neues Medikament klinisch PK/PD präklinisch analytisch Generikum klinisch PK/PD präklinisch, analytisch Generika müssen äquivalente therapeutische Wirkung zum Orginalpräparat im Zulassungsprozess nachweisen. Dadurch entfällt der Nachweis der Sicherheit und der Wirkung.

6 6 Dermale Konzentration Eine Abkürzung? Die Idee HEUTE: BASIS: IDEE: Zulassungsbehörden akzeptieren für Generika nur Vergleichsstudien auf gleiche therapeutische Wirkung Die Wirkung eines topischen Medikamentes beruht auf seinem Konzentrationsverlauf in der Haut. Warum nicht den Konzentrationsverlauf für die Zulassung heranziehen? VORTEIL: Reduktion der Anzahl der Probanden von bis zu tausend erkrankten auf gesunde. Erhebliche Zeit- und Kosteneinsparung.

7 7 Dermale Konzentration Eine Abkürzung? Dermale Offene Mikroperfusion Wirkprinzip klinische Anwendung CE zertifiziert

8 8 Dermale Konzentration Eine Abkürzung? Ergebnisse einer FDA-cofinanzierten klinischen Studie Studienziel 1: Ist dofm in der Lage den identen Wirkstoffverlauf vom selben Produkt in der Haut zu erfassen? Studienziel 2: Ist dofm in der Lage den unterschiedlichen Wirkstoffverlauf von verschiedenen Produkten zu erfassen? Klinische Studie in 20 gesunden Probanden:

9 9 Dermale Konzentration Eine Abkürzung? Ergebnisse einer FDA-cofinanzierten klinischen Studie Pharmacokinetics-Based BA Approaches

10 10 Dermale Konzentration Eine Abkürzung? Ergebnisse einer FDA-cofinanzierten klinischen Studie AUC und T max Zovirax US sehr reproduzierbarer Verlauf AUC und T max Zovirax US sehr reproduzierbarer Verlauf Pharmacokinetics-Based BA Approaches

11 11 Dermale Konzentration Eine Abkürzung? Ergebnisse einer FDA-cofinanzierten klinischen Studie Bioverfügbarkeit: gleich für Zovirax US vs Zovirax US basierend auf AUC gleich für Zovirax US vs Zovirax US basierend auf C max Outcome variable CI 90% BE-limits CI 90% within BE-limits log(auc0-36h) log(c max ) [ ; 0.162] or [86.2 % ; %] [ ; 0.190] or [85.7 % ; 120.9%] [ ; 0.223] or [80% ; 125%] passed passed BA is tested for the difference of the log-transformed outcome variables (AUC, C max ) between the two reference conditions BA is established if CI 90% falls within the limits of log(0.8)= and log(1.25)=0.223 (cf. FDA Guidance For Industry) Pharmacokinetics-Based BA Approaches

12 12 Dermale Konzentration Eine Abkürzung? Ergebnisse einer FDA-cofinanzierten klinischen Studie AUC und T max Aciclovir A1 sehr reproduzierbarer Verlauf AUC und T max Zovirax US sehr reproduzierbarer Verlauf Pharmacokinetics-Based BA Approaches

13 13 Dermale Konzentration Eine Abkürzung? Ergebnisse einer FDA-cofinanzierten klinischen Studie Bioverfügbarkeit: ungleich für Acicolvir A1 vs Zovirax US basierend auf AUC ungleich für Acicolvir A1 vs Zovirax US basierend auf C max Outcome variable CI 90% BE-limits CI 90% within BE-limits log(auc0-36h) log(c max ) [ ; 0.050] or [69.1 % ; %] [ ; 0.223] [ ; 0.022] or [60.8 % ; 102.2%] or [80% ; 125%] x Failed x Failed BA is tested for the difference of the log-transformed outcome variables (AUC, C max ) between test and reference condition BA is established if CI 90% falls within the limits of log(0.8)= and log(1.25)=0.223 (cf. FDA Guidance For Industry) Pharmacokinetics-Based BA Approaches

14 14 Dermale Konzentration Eine Abkürzung? Ausblick JOANNEUM RESEARCH und die Medizinische Universität Graz haben zum ersten Mal weltweit in einer klinischen Studie 1. die Gleichheit eines Produktes im Wirkstoffprofil 2. und die Verschiedenheit unterschiedlicher Formulierungen im Wirkstoffprofil in der Haut gezeigt. DAMIT HAT DIE dofm DEN BEWEIS ERBRACHT, DASS SIE DAS POTENTIAL ZUR UNTERSUCHUNG DER GLEICHHEIT VON TOPISCHEN GENERIKA BESITZT. Pharmacokinetics-Based BA Approaches

15 JR und MUG Eine langjährige und erfolgreiche Kooperation general wards (~1400 beds) 10 intensive care units (~140 beds) 16 outpatient clinics 80,000 patients/year 10,000 patients/year 500,000 patients/year

16 16 One-Stop-Shop für gewebespezifische PK und PD Untersuchungen aofm adipose-tissue-ofm cofm cerebral-ofm dofm dermal-ofm Ex vivo Study design Ethics In vivo preclinical In vivo clinical Bioanalytics Statistics Reporting EN ISO 9001 EN ISO 13485:2003 GLP Data management statistic GCP

17 17 5 HPLC-MS/MS 2 GC-MS/MS Analytisches Speziallabor GLP zertifiziert Multiplex ELISA

18 Dr. Frank Sinner JOANNEUM RESEARCH Forschungsgesellschaft mbh HEALTH Institute for Biomedicine and Health Sciences Neue Stiftingtalstrasse 2, 8010 Graz Danke für Ihre Aufmerksamkeit