Bioäquivalenz Felix Weiland :55 1 von 7

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1 Bioäquivalenz Felix Weiland :55 1 von 7 Zulassungskriterien für Arzneimittel: 1. nachgewiesene Wirksamkeit 2. nachgewiesene Unbedenklichkeit 3. ordnungsgemäße pharm. Qualität 1. ALLGEMEINE KRITERIEN diese Kriterien für alle Arzneimittel identisch Für Generika werden die Zulassungsvoraussetzungen zu 1., 2. vollständig und zu 3. teilweise über die Bioäquivalenz erbracht. Generika: meist keine klinische Studien zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit mehr notwendig. bei schnell freisetzenden, oralen AF nur Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe als Äquivalenz-Beurteilung 2. PROBANDENAUSWAHL, STUDIENDESIGN Gesunde, meist männliche Probanden ca J., nach EG-Leitlinien bis 56J. (In Realität kaum umgesetzt) durchschnittlicher BMI, ärztlich untersucht Einverständniserklärung Andere Drogen, Alkohol ausgeschlossen Standardisierte Nahrungsaufnahme. Bei Nüchtern-Applikation 10-12h vorher kein Nahrung mehr. patientenbedingte Faktoren auf die Ergebnisse sollen möglichst klein gehalten werden. Bei Studienplanung gilt das Bestreben Streuungen zu minimieren. GCP-konform (Good clinical Practices) Randomisiert Cross-over-Design jeder Proband fungiert als eigene Kontrollperson Zahl der Blutproben muß ausreichen, um v.a. den Resorptionsverlauf genau bestimmen zu können i.d.r Proben Im Prüfplan vorher festgelegter statistischer Beweis

2 Bioäquivalenz Felix Weiland :55 2 von 7 3. AUSSAGEKRAFT DER BÄ-ENTSCHEIDUNG Generikum ist sicher mit dem Originalpräparat austauschbar Generikum ist nicht zwingend einem anderen G. äquivalent Vergleichende Auswertung zwischen verschiedenen BÄ-Studien nicht möglich Nach FDA sind zwei Arzneimittel äquivalent, wenn: Gleicher AS, Dosierung, Darreichungsform Deklaration entsprechend, bei äußeren Faktoren vergleichbar Compliance gleich Nach GMP produziert Keine wesentlichen BV-Unterschiede Bioäquivalenz-Prüfung grundsätzlich n >= 12 FDA n<= 24 meist Probanden 4. PROBANDENZAHL (N) C max (µg/ml) T max (h) AUC - (µg*h/ml) 5. PHARMAKOKINETISCHE ZIELGRÖßEN Berechnung der Mittelwerte mit Standardabweichung (SD) Kurve samt mittlerer c max, t max AUC +/- SD beider Präparate alleinige Betrachtung der MW reicht nicht aus (s. Kurve 1) in Hinblick auf konstante Medikation soll Medikation möglichst geringe Differenzen aufweisen Streuung muß berücksichtigt werden + statistische Absicherung 6. BIOVERFÜGBARKEIT Bioavaylability is the rate and extent to which a substance is absorbed and becomes available at the site of action ; Def. der FDA absolute BV = AUC p.o /AUC i.v. relative BV= F= AUC Prüfp. /AUC Vergleich = AUC A *CL a / Dose A * Dose B /(AUC B *CL B )

3 Bioäquivalenz Felix Weiland :55 3 von 7 7. BIOÄQUIVALENZ BÄ, wenn zwei Zubereitungen nur innerhalb tolerierbarer Akzeptanzgrenzen bezüglich Geschwindigkeit und Ausmaß der Absorption (Bioverfügbarkeit) variieren. Die Prüfung auf BÄ erfolgt statistisch unter der Berücksichtigung der Streuung der Einzelwerte. 7.1 AKZEPTANZGRENZEN sollten aus medizinischen Überlegungen gewählt werden. Entscheidend ist das Verhältnis MW Test /MW Ref (Quotient der rel. BV) multiplikatives Modell 90%-KI von AUC Test /AUC Ref innerhalb der Grenzen 80%-125% (Westlake= therapeutisch tolerierbare Grenzen). 90%-KI für C max,test/cmax,ref die Grenzen % nicht überschreitet. ( two one-sided t-test nach Schuirmann, 1987) 7.2 KONFIDENZINTERVALL Das KI ist charakterisiert durch den Mittelwert MW und die Streuung. Innerhalb des 90%-Konfidenzintervalls (KI) liegt mit 90%iger Wahrscheinlichkeit der AUC-Wert des Prüfp. Im Vergleich zur Referenz. (Inklusionsregel) Berechnung über unterschiedliche Verfahren bei Normalverteilung oder logarithmischen Verteilungen (ANOVA-Varianzanalyse) Quotient von MW T /MW R kann nur in eine Richtung abweichen einseitiger Test mit Irrtumswahrscheinlichkeit α= 5% daraus folgt ein einseitiges Ergebnis da ein KI nicht einseitig sein kann wird es aufgefüllt 2* 0.05=0,1 7.3 INKLUSIONSREGEL KI soll innerhalb der Schranken liegen (entspricht two one-sides-t-test!!) Student t-test nicht geeignet (hier gilt, je größer die Streuung, desto eher resultiert kein signifikanter Unterschied ) Umkehrschluß ist als Beleg nicht möglich. D.h. wenn signifikante Differenzen nicht vorliegen ist kein Beweis für BÄ. es ist direkt zu belegen, daß mit 5% Irrtumswahrscheinlichkeit die Grenzen nicht überschritten werden.

4 Bioäquivalenz Felix Weiland :55 4 von ANOVA-VARIANZANALYSE (ANALYSIS OF VARIANCE) Voraussetzungen: additives Modell (Versuchsfehler addieren sich) Normalverteilung Varianzhomogenität (gleiche Varianz der Untergruppen F-Test) Es wird versucht die interessierende intraindividuelle Varianz zu ermitteln. Es werden Perioden- Sequenzeffekte, Probanden- und Präparatunterschiede erfasst. 1. TAG 2. TAG Proband 2 11 (Referenz) 11 (Test) SS Proband 2 Proband 3 8 (Referenz) 11 (Test) SS Proband 3 Proband 4 12 (Test) 8 Referenz SS Proband 4 SS Proband SS Periode 1 SS Periode2 SS Periode SS Sequenz1 SS Sequenz 2 SS Sequenz SS Versuchsfehler SST SST (Gesamtvarianz) = SS Sequenz + SS Proband + SS Periode + SS Versuchsfehler gesucht

5 Bioäquivalenz Felix Weiland :55 5 von 7 8. PRÜFUNG AUF BIOÄQUIVALENZ (ABSICHERUNG DER HYPOTHESE) Varianzanalyse (ANOVA) mit Proband, Behandlungssequenz, Präparat als Parameter Test auf Normalverteilung des Residuals Bei signifikanten Unterschieden in Varianzanalyse: multiple Vergleichsmethoden wie Ducan- oder Tukey-Test Berechnung der Power, um einen 20%igen Unterschied zum Standard aufzuzeigen (Power des Tests die Wahrscheinlichkeit richtigerweise BÄ zu akzeptieren: 1-β) Produzentenrisiko: 1-Power β-fehler; 10-20% (Wahrscheinlichkeit sich für nicht äquivalent zu entscheiden obwohl Präp. Äquivalent ist) Konsumentenrisiko: α-fehler (<= 5%) (Wahrscheinlichkeit der falschen Annahme einer BÄ) Berechnung der Westlake-95%-Vertrauensintervalle als % des Standards 75/75-Test 75% der Präparate zwischen 75 und 125% der AUC - mit AUC Präp B / AUC Präp A >= 75% und <= 125%

6 Bioäquivalenz Felix Weiland :55 6 von 7 9. Beispiel-Rechnung Proband AUC- 1. AUC- 2. Sequenz Applikation Applikation 1 159,5 197 R T 2 127,5 94 T R ,5 T R R T R T T R Summe 1051,0 1181,5 MW 175,2 196,9 GESAMT-MW: 186,0 MW Test = 209,1 MW Referenz = 163,0 Fragestellung: Sind die beiden Präparate bioaeqivalent und damit therapeutisch gleichwertig? 9.1 BERECHNUNG DER PROBANDENZAHL 9.2 ANOVA-VARIANZANALYSE (ANALYSIS OF VARIANCE) SST (Gesamtvarianz) = SS Sequenz + SS Proband + SS Periode + SS Versuchsfehler gesucht SST = ( ) 2 + ( ,5) ( ,0) (159) ,5² + 142² ,5²/12 = SS Periode = (1051² ,5²)/6 2232,5²/12 =1419 SS Proband = [(356,6)² (304)²]/2 2232,5²/12 =79507 SS Sequenz = (978,0²+1254,5²)/6 2232,5²/12 =6371 SS Versuchsfehler = = 1282

7 Bioäquivalenz Felix Weiland :55 7 von 7 Ursache: SS FG MS Sequenz Periode Proband Versuchsfehler ,5 9.3 BERECHNUNG DER KONFIDENZINTERVALLS: KI MW Test +/- t α,fg * (2*MSE/n)^0.5 α= 0,05 (einseitiger Test) FG= 4 = 209,1 +/- 2,132 * (2*320,5/6)^0,5 = 209,1 +/ ,8 bis 231,1 bilden die Grenzen bezogen auf MW Referenz : 114,8% < MW Test /MW Ref. <141,8%