Planung von Humanstudien Fallzahlberechnung

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1 Planung von Humanstudien Fallzahlberechnung Hans-Peter Helfrich Universität Bonn 5. November 2015 H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

2 Einführung 1 Einführung 2 Wahrscheinlichkeitsdichte 3 Berechnung der Fallzahl 4 Fragen 5 Referenzen H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

3 Einführung Wozu dient eine Fallzahlberechnung? Beispiel: Senkung des Blutdrucks nach Einnahme von Kakao Wie wird der Blutdruck durch Aufnahme von Kakao beeinflusst? Wieviele Probanden müssen in die Untersuchung einbezogen werden? Vorinformation aus früheren Studien [Ellinger et al., 2012] Variabilität innerhalb einer Personengruppe Standardfehler bei der Messung des Blutdrucks Mittlere Blutdrucksenkung Ziel In dieser Vorlesung sollen die grundlegenden Prinzipien erläutert werden, wie die Anzahl N der Probanden gewählt werden soll, um einen Effekt nachweisen zu können. [Eng, 2003] [Ott, 1977] H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

4 Statistische Grundlagen Normalverteilung Wahrscheinlichkeitsdichte p(θ) des Prozentwerts des Körperfetts Density p(θ) = Häufigkeit N Intervalllänge = Prob(A i ) Intervalllänge A 1 A 2 A 3 A 4 A 5 A 6 A 7 A 8 A % fat θ Figure: Daten (N = 252) [Johnson, 1996] H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

5 Dichteverteilung Beispiel Gauß sche Dichteverteilung p(θ) = 1 ) (θ µ)2 exp ( 2πσ 2σ 2 µ : Erwartungswert (Mittelwert) σ : Standardabweichung von X Density Prob{20 X < 25} = Fläche unter der Kurve = p(θ)dθ % fat H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

6 Kumulative Verteilungsfunktion Verteilungsfunktion Es ist zweckmäßig, durch Setzung von z = X µ σ die Variable X zu normalisieren. Für die Zufallsvariable z gilt dann µ = 0 und σ = 1. Die kumulative Verteilungsfunktion ist definiert durch F (x) = Prob{z x} = x p(t)dt Die Wahrscheinlichkeit ist durch die Fläche unter der Kurve gegeben. Es gilt F ( ) = 0, F (0) = 0.5, F ( ) = 1. H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

7 Spezielle Werte Es gilt F ( 1.96) = 0.025, F (1.96) = Das heißt Prob{µ 1.96σ X µ σ} = Prob{ 1.96 z +1.96} Wir schreiben auch Das bedeutet z 0.05 = z = Prob{X µ σ} = 0.05 Prob{X µ σ} = Prob{X µ 1.960σ} = = F (1.96) F ( 1.96) = 95% In Excel liefert die Funktion normsinv die gewünschten Werte. Es gilt normsinv(0.05)=1.645 H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

8 Dichteverteilung 95% einseitiger Bereich 95% zweiseitiger Bereich Dichte % Dichte % z z H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

9 Fehler erster und zweiter Art Wahrscheinlichkeiten Sachverhalt H 0 Sachverhalt H 1 Entscheidung H 0 1 α (Spezitivität) β (Fehler 2. Art) H 1 α (Fehler 1. Art) 1- β (Power) Fehler erster Art Ein Fehler erster Art liegt vor, wenn wir die Hypothese H 0 annehmen, obwohl sie falsch ist. Ist H 0 richtig und wird aufgrund des Tests angenommen, so ist die Wahrscheinlichkeit 1 α. Fehler zweiter Art Ein Fehler zweiter Art liegt vor, wenn wir die Hypothese H 1 ablehnen, obwohl sie richtig ist. Ist H 1 richtig und wird aufgrund des Tests angenommen, so ist die Wahrscheinlichkeit 1 β. Wir nennen 1 β die Power des Test. Für β = 0.05 wäre die Power des Tests 0.95, also 95%. H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

10 Statistischer Test [Lachin, 1981] Beispiel Als Vorinformation nutzen wir, dass Einnahme von 25 mg Epicatechin den Blutdruck um 4.1 mm Hg senkt. Wir möchten dies gerne durch einen Test bestätigen. Mit µ 0 bezeichnen wir den Blutdruck vor Aufnahme von Epicatechin, mit µ 1 denjenigen nach Aufnahme von Epicatechin. Wir möchten die Hypothese H 0 : µ 0 µ 1 0 testen. Zusätzlich setzen wir vorab fest, ab welcher Größe D wir den Unterschied als signifikant ansehen möchten. Als Testgröße verwenden wir z = µ 0 µ 1 D σ Wir sehen den Unterschied als signifikant an, wenn z z α etwa für α = 0.05 gilt. H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

11 Einbeziehung des Fehlers 2. Art In die Testgröße schließen wir nun auch den Fehler 2. Art ein, wir kommen zur Gleichung für den Grenzfall µ 0 µ 1 D = σ(z α + z β ) Bisher sind wir von einer Messung ausgegangen. Bei N Messwiederholungen pro Gruppe müssen wir σ durch σ/ N ersetzen. Außerdem müssen wir berücksichtigen, dass die Standardabweichung der Differenz um den Faktor 2 größer ist. Auf diese Weise erhalten wir als Mindestfallzahl nun für beide Gruppen N = 4σ2 (z α + z β ) 2 (µ 0 µ 1 D) 2 H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

12 Ungleiche Varianzen Korrelation zwischen den Messungen Bei einem Crossoverdesign ist oft anzunehmen, dass bei ein und derselben Person die Messungen mit und ohne Wirkstoff mit Korrelationskoeffizienten ρ korrelliert sind. Es gilt σ 2 = σ σ 2 2 2σ 1 σ 2 ρ H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

13 Fragen Wie ändert sich die Fallzahl, wenn σ verdoppelt wird? Ein Test, der mit einer kleineren Zahl von Fällen durch geführt wird liefert ein positives Ergebnis. Kann die Änderung dann als signifikant angesehen werden? Welche Schlüsse lassen sich ziehen, wenn bei zu kleiner Fallzahl ein negatives Ergebnis erzielt wird? H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

14 Referenzen I Ellinger, S., Reusch, A., Stehle, P., and Helfrich, H.-P. (2012). Epicatechin ingested via cocoa products reduces blood pressure in humans: a nonlinear regression model with a Bayesian approach. The American Journal of Clinical Nutrition, pages Eng, J. (2003). Sample size estimation: how many individuals should be studied? Radiology, 227(2): Johnson, R. W. (1996). Fitting Percentage of Body Fat to Simple Body Measurements. Journal of Statistics Education, 4. Lachin, J. M. (1981). Introduction to sample size determination and power analysis for clinical trials. Controlled Clinical Trials, 2: H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15

15 Referenzen II Ott, L. (1977). An Introduction to Statistical Methods and Data Analysis. Duxbury Press. H.-P. Helfrich (Universität Bonn) Planung von Humanstudien 5. November / 15