Biologicals & Biosimilars - die Arzneimittel der Zukunft?

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1 Biologicals & Biosimilars - die Arzneimittel der Zukunft? HERBSTGESPRÄCHE Oktober 2011 in Bozen Michael Freissmuth Pharmakologisches Institut Zentrum für Physiologie und Pharmakologie Begriffsklärung Biologische/ Biotechnologische Grundlagen monoklonale Antikörper & Co Biosimilars: Sicherheit/Austauschbarkeit? monoklonale Antikörper & Co

2 Was sind 'Biologicals'? Impfstoffe (Toxine/Toxoide) Blutprodukte Zytokine und ähnliche Hormone Monoklonale Antikörper Virale Impfstoffe Stoffe, die von Bioorganismen hergestellt werden (heute rekombinant) Was sind Biosimilars? Impfstoffe (Toxine/Toxoide) Blutprodukte Zytokine und ähnliche Hormone Monoklonale Antikörper Virale Impfstoffe Stoffe, die von Bioorganismen hergestellt werden (heute rekombinant)

3 Impfstoffe: seit mehr als 200 Jahren (Edward Jenner 1796) Serumtherapie: seit mehr als 100 Jahren Blutprodukte & Insulin seit mehr als 60 Jahren... Warum gibt es diese neuen Begriffe Biologicals & Biosimiliars? Impfstoffe: seit mehr als 200 Jahren (Edward Jenner 1796) Serumtherapie: seit mehr als 100 Jahren Blutprodukte & Insulin seit mehr als 60 Jahren... Warum gibt es diese neuen Begriffe Biologicals & Biosimiliars? raschest wachsende Segment regulatorische Bedarf nach Expansion der gentechnologischen Möglichkeiten Patentabläufe

4 Wichtiges Unterscheidungsmerkmal: Molekülgröße Big Biological - Small Chemical Aspirin: MW 180 Interferon beta: MW Weitere wichtige Unterscheidungsmerkmale: 1) Molekülgröße: Small Chemical - Big Biological 2) Herstellungsverfahren: chemische Synthese vs. cdna-abhängige Synthese in Bioreaktoren (Bakterien, Pilzen(=Hefen), Zellen aus Säugetieren, Pflanzen, Insekten,...) 3) chemische Identität vs Similarität 4) daraus folgende regulatorische Konsequenzen = unterschiedliches Forschungs- & Entwicklungsprogramm

5 Begriffsklärung Biologische/ Biotechnologische Grundlagen Biosimilars: Sicherheit/Austauschbarkeit? monoklonale Antikörper & Co Vom genetischen Code zum Protein

6 "Bioreaktionsgefäße" Somatotropin Insulin Interferone rtpa TNF IL-2 GCSF Calcitonin E coli Bakterien Hefen S. cerevisiae Hep.B-Vacc. Insulin Glucagon Eutropin/hGH PDGF Hirudin EPOs/Darbe. Gonadotropin Glucocerebr. Somatotropin Interferone rtpa monoklonale AK etc. Säugerzellen CHO Insektenzellen Sf9 "Bioreaktionsgefäße" Bacteria Yeast E coli Mammalian Insect S. cerevisiae Cave: Komplexität der Proteinbiosynthese, posttranslationale Modifikationen CHO Sf9

7 Posttranslationale Modifikation Glykosylierung Acetylierung Phosphorylierung... Bedeutung der Glykosylierung Biologische Aktivität Liganderkennung Ligandbindung Antigenität Faltung Trafficking/Targeting Clearance Stabilität Immunogenität

8 Glykosylierung: abhängig von der Wirtszelle Heterogenität von (rekombinant exprimierten und) sezernierten durch inhomogene Glykosilierung Nucleus ER Golgi sekretorische Vesikel Isoelektrische Fokussierung Kathode CHO1 CHO2 ph Gradient Anode

9 Physicochemical and biological characteristics of non-innovator epoetin products available outside of the United States and Europe. (A) Isoelectric focusing (i)/ western blot (ii) isoform distribution of 11 non-innovator epoetins compared to Eprex (E). The table shows the location where each sample was obtained. (B) Bioactivity, determined by an in vivo bioassay in mice, was higher than specifications in four samples ( %) and below specifications in two samples (71 75%) [35]. Schellekens, H. NDT Plus :i27-36i; doi: /ndtplus/sfn177 Copyright restrictions may apply. Begriffsklärung Biologische/ Biotechnologische Grundlagen Biosimilars: Sicherheit/Austauschbarkeit? monoklonale Antikörper & Co

10 Was sind Biosimilars? Kopie eines innovativen Originalpräparates (z.b. Epo alfa) Immer eine eigene Zelllinie/Organismus, daher identische Kopien unmöglich. Daher "BIOSIMILAR" und nicht "BIOGENERIKUM" Biogenerics gibt es nicht EMEA Guidelines on Similar Biological Medicinal Products : by definition, similar biological medicinal products are not generic medicinal products... Prinzip der EMEA: Patientensicherheit hat oberste Priorität EMEA Guideline CHMP/437/04 available at:

11 derzeit zugelassene Biosimilars 1. Zulassung unter Biosimilar-Richtlinien der EMEA: Omnitrope [= rekombinantes Wachstumshormon] 2. Zulassung: 28. August 2007 Epoetin alfa HEXAL weitere Erythopoetine: Abseamed & Binocrit - Erythropoetin alfa Silapo & Retacrit - Erythropoetin zeta 3. Zulassung: 9/2008 Ratiograstim G-CSF/Filgrastim Prinzip der EMEA: Patientensicherheit hat oberste Priorität aufwändiges Prüfprogramm für jede Substanzklasse separat festgelegt EMEA Guideline CHMP/437/04 available at:

12 Zulassung von Biosimilars EMEA Richtlinie 2006 Thema Bezeichnung der Richtlinie Anwendung Übergreifend Richtlinie zu ähnlichen biologischen Arzneimitteln Qualität Richtlinie zu ähnlichen biologischen Arzneimitteln, die als Wirkstoff biotechnisch hergestellte Proteine enthalten: Qualitätsanforderungen Allgemein: Gilt für alle Biosimilars Präklinisch & klinisch Richtlinie zu ähnlichen biologischen Arzneimitteln, die als Wirkstoff biotechnisch hergestellte Proteine enthalten: präklinische & klinische Anforderungen Anhänge präklinisch und klinisch Rekombinantes Humanes Erythropoietin Rekombinanter Humaner G-CSF Rekombinantes Human- Insulin Rekombinantes Humanes Wachstumshormon Spezifisch: Anforderungen an Produktdaten (weitere Richtlinien/guidelines für: Interferon, LMW-Heparin) Wachstumshormon; Growth Hormone; STH

13 Erythropoetin: endogen in der Niere produziert zelluläre Quelle: peritubuläre interstitielle Zellen Induktion/Regulation: po2 HIF1α/HIF1β EPO mrna 355: STH/ Wachstumshormon & Filgrastim Erythropoetine in in Bakterien produziert: CHO-Zellen (BHK etc.) keine Glykosilierung produziert: extensive & variable Glykosilierung

14 Erythropoetin: rekombinant in CHO-Zellen BHK (humanen, Maus etc.) hergestellt: αβγδζϖ Unterschiede in Glykosylierung t/2 4-8h Varianten: z.b. Darbapoetin/NESP mehr Glykosylierung (t/ h) [Wirkdauer länger als t/2] Dosierung: nach Wirkung (ca U/kg) Ziel g/dl Hb EMEA Zulassung des ersten Epo-Biosimilars August 2007 Firma/ Zulassungsinhaber INN Name Handelsname Sandoz GmbH Epoetin alfa Binocrit Hexal Biotech Forschungs GmbH Epoetin alfa Epoetin alfa Hexal 1 Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG. Firma/ Zulassungsinhaber Epoetin alfa INN Name Abseamed EMEA Zulassung für Epoetin zeta Dezember 2007 Stada Arzneimittel AG Epoetin zeta Silapo Hospira Enterprises B.V. Epoetin zeta Retacrit Handelsname

15 EMEA Zulassungsverfahren für Epo-Biosimilars Referenzprodukt (Epo alfa) Präklinik (Labor, Tierversuche) Klinik: 2 RCTs nur mit nephrolog. Patienten (6 Monate) i.v. und s.c. mit ca. jeweils 300 Patienten 12 Monatsdaten zur Immunogenität Pharmakovigilanzplan, Risiko- Monitoring für alle zugelassenen Indikationen Therapeutische Äquivalenz - Beispiel : Erythropoetin alfa Erythropoetin zeta Open run-in period (12 16 weeks); all patients (155/group) received epoetin alfa i.v. 1 3 times per week Patients then randomised (1:1 allocation) to receive either Retacrit or epoetin alfa i.v. 1 3 times per week for 12 weeks After 12 weeks, patients then received cross-over treatment for a further 12 weeks At study end, all patients could continue treatment with Retacrit for a further 28 weeks as part of an ongoing safety evaluation

16 Therapeutische Äquivalenz - Beispiel : Erythropoetin alfa Erythropoetin zeta Therapeutische Äquivalenz - Beispiel : Erythropoetin alfa Erythropoetin zeta

17 EMEA Zulassungsverfahren für Epo-Biosimilars Referenzprodukt (Epo alfa) Präklinik (Labor, Tierversuche) Klinik: 2 RCTs nur mit nephrolog. Patienten (6 Monate) i.v. und s.c. mit ca. jeweils 300 Patienten 12 Monatsdaten zur Immunogenität Pharmakovigilanzplan, Risiko- Monitoring für alle zugelassenen Indikationen Warum die hohen Anforderungen/ große Vorsicht der EMEA? Gefahr immunologischer Reaktionen Präzedenzfall: pure red cell aplasia (PRCA)

18 Beispiel Erythropoetin alfa Hexal

19 Beispiel Erythropoetin alfa Hexal take-home message: In Europa zugelassene Biosimilars: unterliegen einer strengen Qualitätskontrolle sind sicher dürfen nur in der zugelassenen Indikation verwendet werden

20 Begriffsklärung Biologische/ Biotechnologische Grundlagen Biosimilars: Sicherheit/Austauschbarkeit? monoklonale Antikörper & Co Impfstoffe: seit mehr als 200 Jahren (Edward Jenner 1796) Serumtherapie: seit mehr als 100 Jahren Blutprodukte & Insulin seit mehr als 60 Jahren... Warum gibt es diese neuen Begriffe Biologicals & Biosimiliars? raschest wachsende Segment regulatorische Bedarf nach Expansion der gentechnologischen Möglichkeiten Patentabläufe

21 Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Ismail Kola & John Landis Nature Reviews Drug Discovery 3, (August 2004) Reasons for attrition ( ). Earnings Performance vs. R&D Cost SALES OVER ENTIRE PRODUCT LIFE Average R&D Cost Drugs in Groups of 10 Only 2 out of every 10 marketed drugs earn a true profit Source: H. Grabowski, Ph.D., Duke University 7 out of every 10 do not recover their own R&D costs 1 out of 10 breaks even

22 Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Ismail Kola & John Landis Nature Reviews Drug Discovery 3, (August 2004) Reasons for attrition ( ). KM Giacomini, RM Krauss, DM Roden, M Eichelbaum, MR Hayden, Y Nakamura Nature 446, (26 April 2007) Toxizität: oft auf (individuelle) Variabilität im Arzneimittelmetabolismus zurückzuführen: Lösung: (i) personalisierte/ individualisierte Medizin (ii) Biologicals

23 Ten years ago, there were only two monoclonal antibody drugs on the world market, now there are 21 FDA approved therapies including eight blockbuster drugs. In 2007, the market was worth $21.9bn

24 Protein-Arzneimittel = Biologikum Serumtherapie 1893 Emil von Behring bei der Immunisierung eines Serumpferds

25 Monoklonale Antikörper: DIE Lösung für die Serumkrankheit? Niels K. Jerne Georges F. Köhler Cesar Milstein The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1984 for theories concerning "the specificity in development and control of the immune system" and the discovery of "the principle for production of monoclonal antibodies".

26 Strukturmodell eines Antikörpers Maus immunisieren Vom murinen zum humanen AK Y Y Y Y Y immortalisierte Hybridome kultivieren... Y... vereinzeln (monoklonal!) Überständeauf reaktive Antikörper screenen YY Y YY Lymphozyten aus Milz isolieren F ab mit Myelomzellen fusionieren Y Klon expandieren, Überstand mit monoklonalen Antikörper ernten.. V L V H C L C H1 S C H2 S F c CDR1 CDR2 CDR3 V L V H C L C H1 S C H2 S CDR1 CDR2 CDR3 V L V H C L C H1 S C H2 S CDR1 CDR2 CDR3 V L V H C L C H1 S C H2 S CDR1 CDR2 CDR3 C H3 C H3 C H3 C H3 muriner monoklonarer Antikörper (-omab) chimärer monoklonarer Antikörper (-ximab) humanisierter monoklonarer Antikörper (-zumab) humaner monoklonarer Antikörper (-mumab)

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28 Ethisches Versagen: Journalismus oder Big Pharma/ medizinisches Establishments? Zulassung von Trastuzumab/ Herceptin

29 take-home message 2: Biologicals & Biosimilars: sind die Arzneimittel der (nahen) Zukunft the gold-rush is over: Die regulatorischen Auflagen werden strenger

30 Danke für Ihre Aufmerksamkeit Michael Freissmuth Pharmakologisches Institut Zentrum für Physiologie und Pharmakologie