In erster Näherung sind Biosimilars

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1 6 TITELTHEMA BIOSIMILARS HELFEN, EINE HOCHWERTIGE MEDIZIN BEZAHLBAR ZU HALTEN Was sind Biosimilars? Was müssen Ärzte bei ihrer Verordnung beachten? Welche Bedeutung haben sie für die vertragsärztliche Versorgung? Und wieso finden Biosimilars trotz wissenschaftlich belegter Gleichwertigkeit bei vielen Medizinern nur langsam Akzeptanz? KVB FORUM ist diesen und weiteren Fragen nachgegangen. In erster Näherung sind Biosimilars Kopien eines seit Jahren bereits zugelassenen Biopharmazeutikums (Referenzarzneimittels). Prinzipiell sind das Biosimilararzneimittel und das entsprechende Referenzarzneimittel strukturell vergleichbar. Jedoch können wegen der komplexen Natur von Biopharmazeutika und der aufwendigen Herstellungsverfahren dieser Arzneimittel geringfügige Abweichungen möglich sein. Denn sowohl das Referenzarzneimittel als auch das Biosimilar weisen natürlicherweise eine gewisse molekulare Variabilität auf. Eine solche Variabilität, die im Übrigen auch zwischen unterschiedlichen Chargen des Referenzarzneimittels nicht vermeidbar ist, darf jedoch keine Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels haben. Seit 2001 begannen nach und nach die Patente einiger wichtiger, umsatzstarker Biopharmazeutika auszulaufen. Mit dem Wachstumshormon Somatropin kam im April 2006 das erste Nachahmerprodukt, ein sogenanntes Biosimilar, unter dem Handelsnamen Omnitrope in Deutschland auf den Markt. Im August 2007 folgte biosimilares Epoetin alfa und im September 2008 biosimilares Filgrastim mit zentralen Zulassungen in der Europäischen Union (EU). Alle biosimilaren Arzneimittel, für die eine Zulassung in der EU ausgesprochen wurde, erfüllen die Anforderungen der Europäischen Arzneimittel- Agentur (EMA). Die Zulassungsunterlagen beinhalten ein vollständiges Dossier zur Arzneimittelqualität, präklinische (pharmakologisch-toxikologische) und klinische Studien mit dem besonders abzudeckenden und wichtigen Aspekt der Immunogenität sowie eine Darstellung der Vergleichbarkeit mit dem Referenzarzneimittel anhand der physikalisch-chemischen, präklinischen und klinischen Daten. Da sich der Prozess der Patentabläufe wichtiger Biopharmazeutika rasant beschleunigt, beginnen Biosimilars eine immer wichtigere Rolle zu spielen, indem sie mit umsatzstarken Biopharmazeutika um Marktanteile konkurrieren. Allerdings sind Biosimilars ebenso wenig mit klassischen Generika zu vergleichen, wie Biopharmazeutika mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen, den sogenannten small molecules, verglichen werden können. Die Herstellung von Biosimilars ist aufwendig und kostenintensiv, und für ihre Zulassung müssen hohe Barrieren überwunden werden. Für diese Biosimilar-Zulassungen ist es erforderlich, die Ähnlichkeit ( Biosimilarity ) des Arzneimittels mit einem Referenzprodukt, das bereits zugelassen ist, nachzuweisen. Der Nachweis der Bioäquivalenz wie bei Generika ist nicht ausreichend. Dabei muss neben der Sicherheit und Qualität dieses Biosimilar auch die gleiche Wirksamkeit aufweisen wie das Referenzprodukt. Das heißt aber auch, dass es nicht wirksamer sein darf als dieses. Der europäische Bewertungsbericht (European Public Assessment Report, EPAR) zu den Biosimilars ist nach Zulassung durch die Europäische Kommission, basierend auf einem positiven Votum des Komitees für Arzneimittel in der Humanmedizin (CHMP) der EMA, auf deren Internetseite abrufbar. Die gegenwärtigen und immer weiter entwickelten Leitlinien der EMA decken primär die Entwicklung von biosimilaren Produkten ab, die therapeutisch eingesetzten Referenzarzneimitteln, gut charakterisierten rekombinanten Proteinen, inklusive der monoklonalen Antikörper, ähnlich sind. Biopharmazeutika sind also hochkomplexe Wirkstoffe, die heute in Prozessen hergestellt werden, die sehr detail-

2 TITELTHEMA 7 liert spezifiziert sind. Dazu gehören unter anderem die Auswahl der für die Biosynthese erforderlichen Zelllinie, die technische Ausgestaltung der Produktionsanlage, die komplexe Zusammensetzung und die Charakterisierung der Nährsubstanzen, die Temperaturverhältnisse während der Fermentation und schließlich der anspruchsvolle Aufreinigungsprozess aus einer sehr komplexen Matrix, um nur einige Spezifikationen zu nennen. Die Einhaltung der im Rahmen der Prozessentwicklung definierten Spezifikationsgrenzen, gewissermaßen das Spezifikationsfenster, bildet die Basis für die Produktreproduzierbarkeit der komplexen Moleküle. Dies ist von so immenser Bedeutung, dass Biopharmazeutika nicht nur über Molekül-Charakteristika, sondern auch über Prozess-Charakteristika definiert sind. So lautet das neue Paradigma the process is the product, während bei chemisch-synthetischen Molekülen das Paradigma gilt: The molecule is the product. Wie reagierte die Ärzteschaft damals auf die neuen Biosimilars? Zunächst verhalten. Bewähren sich die neuen Präparate in der Praxis? Gibt es wichtige Meinungsbildner, die sich für die Verwendung des Präparats einsetzen? Was sind ihre Erfahrungen in der Praxis? Wie ist die Studiensituation? Wie verhalten sich alle Marktbeteiligten und was ist ihre Motivation für ihr Verhalten? Die KVB hat erstmals im November 2007 in der Ausgabe Arzneimittel im Blickpunkt über die damaligen im Markt verfügbaren Biosimilars Somatropin und Epoetin alfa berichtet. Diese waren im Vergleich zum Originalpräparat um etwa 25 Prozent preiswerter. Wir haben damals darauf verwiesen, dass die kontrollierte Umstellung des Patienten auf ein Biosimilar ökonomische Vorteile bieten kann, ebenso kann die Neueinstellung eines Patienten mit solchen preisgünstigen Alternativen erfolgen. setzt. Seine Wirkung erkennt man am Anstieg des Hämoglobinwerts, sodass die zum Erreichen des Zielwerts notwendige Dosis des Erythropoetins als Surrogatparameter für die Wirksamkeit des Erythropoetins dienen kann. Immer wieder kam insbesondere bei Erythropoetin-Biosimilars die Behauptung auf, dass Biosimilars zu einem Mehrverbrauch an Einheiten im Vergleich zu den Erstanbieterprodukten führen. Die KVB hat deshalb dazu eine retrospektive Versorgungsforschungsstudie aufgelegt, um der Fragestellung nachzugehen, ob es einen Unterschied im Verbrauch zwischen den verschiedenen Erythropoetinen gibt [1]. Vergleichende Untersuchung von Erythropoetin Biologika und Biosimilars in Bayern Aus der Grundgesamtheit der 10,4 Millionen gesetzlich Versicherten in Bayern wurden Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und chronisch intermittierender Hämodialysebehandlung selektiert. Von diesen wurden Patienten über mindestens anderthalb Jahre während des Untersuchungszeitraums mit Erythropoetin behandelt. Diese Patienten wurden analysiert. 64,4 Prozent wurden mit Erythropoetin Originatorarzneimitteln, 21,1 Prozent mit Erythropoetin Biosimilars und 14,6 Prozent mit Erythropoetin Originator und Biosimilar nacheinander behandelt. Insgesamt wurden dabei 35,7 Prozent aller Patienten mit einem Biosimiliar behandelt. Für 507 Patienten liegen Daten zum Switch vor, für 450 zum Wechsel vom Originator zum Biosimilar, für 57 vom Biosimilar zum Originator. Es zeigten sich folgende Ergebnisse: Die Dosierung der Erythopoetin Biosimilars entsprach der Dosierung der Originatoren. Ein Wech- Erythropoetin wird bei Patienten mit Nierenversagen und Notwendigkeit der Blutwäsche, sogenannter terminaler Niereninsuffizienz zur Behandlung der Blutarmut einge- Prinzipiell sind Biosimilararzneimittel mit den entsprechenden Referenzarzneimitteln strukturell vergleichbar, jedoch können Biosimilars wegen der komplexen Natur von Biopharmazeutika und der aufwendigen Herstellungsverfahren geringfügige Abweichungen aufweisen.

3 8 TITELTHEMA DIE HÄUFIGSTEN FRAGEN UND ANTWORTEN ZU BIOSIMILARS Noch immer haben viele Niedergelassene Vorbehalte gegen Biosimilars. Zu Unrecht, wie diese Fragen und Antworten belegen. Sind Biosimilars Arzneimittel zweiter Klasse, die weniger intensiv geprüft auf den Markt gebracht werden? Zur Zulassung von Biosimilars sind wie für die Zulassung der Originalpräparate auch klinische Studien mit mehreren hundert Patienten vorzuweisen. Gemäß den Vorgaben der Europäischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel (EMA) ist es erforderlich, die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Unbedenklichkeit in einem Anwendungsgebiet gegenüber dem Original nachzuweisen. Kann ich das Original verordnen und davon ausgehen, dass in der Apotheke das wirtschaftlichere Biosimilar abgegeben wird? Originale und die dazugehörigen wirkstoffgleichen Biosimilars fallen nicht unter die Aut-Idem-Regelung, werden also in der Apotheke nicht ausgetauscht. Der Patient erhält das von Ihnen verordnete Präparat oder einen entsprechenden Re-Import. Um sicherzustellen, dass das Biosimilar abgegeben wird, müssen Sie das Präparat namentlich verordnen. Eine Verordnung des Wirkstoffs (zum Beispiel Infliximab, Etanercept) stellt eine unklare Verordnung dar und darf in der Apotheke nicht beliefert werden. Es gibt jedoch unter den Biosimilars auch sogenannte Bioidenticals, die gegeneinander austauschbar sind. Exemplarisch sei hier die Austauschmöglichkeit von Inflectra gegen Remsima genannt. Stimmt es, dass es bei Biosimilars zu Immunreaktionen auf den Wirkstoff kommen kann? Sowohl bei Biosimilars als auch bei Originalpräparaten kann der biologische Wirkstoff eine Immunantwort des Körpers provozieren. Daher werden die Präparate vor Zulassung auch auf die Bildung von Antikörpern untersucht. Nicht immer wird durch die Immunogenität jedoch die Wirksamkeit des Präparats verringert. Sind das nicht vor allem unbekannte Firmen oder Generikahersteller, die Biosimilars herstellen? Biosimilars werden nicht nur von Generikafirmen hergestellt, sondern es gibt auch Anbieter, die sowohl ihre eigenen Originale als auch das korrespondierende Biosimilar, oder aber auch andere Biosimilars produzieren. Da die Produktionsschritte, Aufbereitung und Endkontrollen für alle Hersteller gleichermaßen streng sind, ist davon auszugehen, dass keine Qualitätsunterschiede bestehen. Stimmt es, dass Biosimilars nicht an so großen Patientenzahlen und nicht in allen zugelassenen Indikationen geprüft worden sind? Die untersuchten Patientenzahlen zum Zeitpunkt der Zulassung sind genauso groß wie die ursprünglichen bei der Erstzulassung des Originalanbieters. Tatsächlich erlaubt die EMA die Zulassung für alle Indikationsgebiete, für die auch der Erstanbieter eine Zulassung innehat, auch wenn die klinischen Studien nur zu einer Hauptindikation durchgeführt wurden. Dabei muss es sich aber um eine sogenannte sensible Indikation handeln, die eine Extrapolation erlaubt. Die bisherigen Erfahrungen mit Biosimilars seit dem Jahr 2007 haben jedoch gezeigt, dass der identische Wirkmechanismus bei den biosimilaren Wirkstoffen in den verschiedenen zugelassenen Indikationen mit vergleichbaren Pathomechanismen dieses Vorgehen rechtfertigt. Inzwischen liegen auch einige Switching-Studien zwischen Original und Biosimilar mit dem positiven Ergebnis vor, dass dies problemlos funktioniert. Ines Hasselluhn (KVB) sel von einem Originator zu einem Erythropoetin Biosimilar führte nicht zu einer Erhöhung der Dosierung. Insbesondere die Dosiskonstanz bei einer Beobachtungszeit der Patienten über anderthalb Jahre unterstreicht die Schlussfolgerung der gleichen Wirksamkeit von Eryhtropoetin Originator und Biosimilar. Die Patienten der mit Biosimilars behandelten Gruppe waren etwas älter und hatten mehr Begleiterkrankungen, einen Einfluss auf die Dosierung hatte dies jedoch nicht. Dies ist die erste populationsbasierte Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Erythropoetin Originatoren und ihren korrespondierenden Biosimilars. Sie belegt die therapeutische Gleichwertigkeit und unterstützt die Empfehlung der KVB zur Umstellung von Patienten vom Originator auf das Biosimilar. Wichtig war auch das Statement der Arzneimittelkommission der

4 TITELTHEMA 9 deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) vom Dezember 2008 [2]. Dieses sieht die Anwendung von Biosimilars hinsichtlich Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit als ausreichend erwiesen an. Die AkdÄ beurteilt die von der EMA (damals EMEA) zugelassenen biosimiliaren Arzneimittel im Vergleich zu den Referenzarzneimitteln als gleichwertig. Aus Sicht der AkdÄ wird der therapeutische Einsatz von biosimilaren Arzneimitteln so beurteilt, dass aufgrund der behördlichen Anforderungen bei der Zulassung die für notwendig gehaltenen Nachweise für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorhanden sind. Daher können biosimilare Arzneimittel bei Beginn einer Behandlung ebenso eingesetzt werden wie ein Originalprodukt. Wird ein Patient bereits mit einem biotechnologisch hergestellten Arzneimittel behandelt und soll zum Beispiel aus Kostengründen von dem Originalprodukt auf ein biosimilares Arzneimittel umgestellt werden, sind gegebenenfalls andere Dosen, andere Dosierintervalle und unter Umständen auch andere Darreichungswege sowie die zugelassenen Anwendungsgebiete zu beachten. Der Patient muss unbedingt in der ersten Zeit nach Umstellung engmaschig wie bei einer Neueinstellung überwacht werden. Hinsichtlich der Sicherheit der Anwendung befindet man sich in einer vergleichbaren Situation wie mit einem neu zugelassenen Arzneimittel der gleichen Wirkstoffklasse, bei dem das Spektrum der wesentlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen bekannt ist. Wie gehen wir heute mit Biosimilars um? Bei den meisten Kassenärztlichen Vereinigungen sind mittlerweile Biosimilarquoten in den Arzneimittelvereinbarungen eine Selbstverständlichkeit. Über diese Zielquoten können relativ einfach notwendige Ressourcen erschlossen werden. Zusätzliche Rahmenverträge wie beispielsweise das Biolike- Programm der Barmer GEK macht das Thema Biosimilars hoffähig und unterstützt das Bemühen von Ärzteschaft und Krankenkassen, eine hochwertige Medizin bezahlbar zu halten. Dies ist hierzulande dringend notwendig, denn einerseits ist Deutschland der führende Biotechnologiestandort in Europa, andererseits hat es den geringsten Anteil an Biopharmazeutika innerhalb der fünf größten Länder Europas. Der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller (vfa) ist sich über den Stellenwert der Biosimilars wohl noch nicht ganz im Klaren. Die Botschaften, die bis vor Kurzem noch von dort zu vernehmen waren, mahnten zum vorsichtigen Umgang mit Biosimilars. Die Gründe hierfür waren eher fadenscheinig, denn bei genauer Betrachtung gibt es das Original ja gar nicht. Jede neue Charge eines Biologikums als Originalprodukt unterscheidet sich mehr oder weniger von seinem Vorgängerprodukt. Es geht lediglich darum, die Produktion innerhalb bestimmter Spezifikationsgrenzen zu halten, die eine Wirksamkeit gewährleisten. Nicht unwesentlich ist in diesem Zusammenhang die Tatsache, dass viele Biologika mittlerweile zahlreiche Änderungen im Herstellungsverfahren durchlaufen haben, die jeweils ein ähnliches, aber kein gleiches Produkt zur Folge haben. Insofern erstaunt es schon, dass Ärzte das Original über Jahre hinweg verordnen und selbstverständlich die gleiche Wirksamkeit erwarten, wie dies bei einem chemisch definierten small molecule der Fall ist. In der Realität wurden aber immer quasi Biosimilars zur vorhergehenden Charge eines Biologikums verordnet. Beim Einsatz von echten Biosimilars meldet man plötzlich Zweifel an, die angesichts der vorliegenden Daten und Fakten eher unbegründet erscheinen. Das berührt unweigerlich das Thema Austauschbarkeit: Bis vor Kurzem zumindest standen auch Befürworter der Biosimilar-Therapie einem Austausch eher skeptisch gegenüber ein Ausdruck der Unsicherheit? Dies hat sich aber in jüngster Zeit dramatisch geändert: Violeta Razanskaite hat in ihrem im Januar 2016 in Hospital Pharmacy Europe erschienenen Artikel Biosimilar Remicade the costsaving benefits [3] in einem Klinikum in Southhampton die Äquivalenz der Biosimilars zu Infliximab zum Referenzarzneimittel apostrophiert (siehe hierzu auch das Interview mit Dr. med. Sarah Fischer, Seite 10). Spätestens seit der NORSWITCH-Studie [4] sollten am Austausch von Referenzprodukt und Biosimilar die Zweifel beseitigt sein. Darüber hinaus verlangt die amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA auch sogenannten Interchangeability-Studien bei der Zulassung von Biosimilars. Hier wird also die Möglichkeit des direkten Austauschs bereits mit der Zulassung der Biosimilars nachgewiesen. Derzeit ist es den Apotheken verboten, einen Austausch von Original zum Biosimilar vorzunehmen. Lediglich identische biosimilare Präparate aus der gleichen Fabrikation, wie beispielsweise Biograstim, Ratiograstim und Tevagrastim, die allesamt aus einer Produktion kommen oder auch Filgrastim Hexal und Zarzio können in der Apotheken gegeneinander ausgetauscht werden. Das Gleiche gilt für die Präparate Inflectra und Remsima als Biosimilars zu Remicade, die vor allem in der Rheumatologie und der Gastroenterologie eingesetzt werden.

5 10 TITELTHEMA Speziell die KVB geht einen neuen Weg, um Biosimilars eine Positionierung zu gewährleisten. Ermutigt durch eigene Analysen, erachtet die KV Bayerns Biosimilars als eigenständige Präparate, die sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Sicherheit den Erstanbieterpräparaten ebenbürtig sind. Da die KVB eine die Richtgrößen ablösende Vereinbarung mit den bayerischen Krankenkassenverbänden getroffen hat, spielen Mechanismen eine große Rolle, die den Preis indirekt steuern. Dazu gehören Generika-Quoten innerhalb einer Indikationsgruppe ebenso wie eine Biosimilarquote. Die Biosimilars ermöglichen solche Quotierungen gerade in Indikationsgruppen, in denen Biologicals die Mittel der Wahl sind. Und das sind die teureren Indikationsgruppen. Gerade mit der Weiterentwicklung der Wirkstoffvereinbarung zum Jahresbeginn haben die Biosimilars einen noch höheren Stellenwert erhalten. Der Arzt hat damit den Hebel in der Hand, über das Erreichen einer Zielquote auch bei Biosimilars einige Wirtschaftlichkeitsziele zu erreichen. Dies betrifft vor allem die Ziele der Erythropoese stimulierenden Faktoren (Ziel 25), die Kolonie stimulierenden Faktoren (G-CSF, Ziel 28), und die TNF-a-Blocker (Ziel 30). Das Prüfen nach Kosten gehört hier somit der Vergangenheit an und setzt trotzdem Wirtschaftlichkeitsreserven frei. Biosimilars haben vor dem Hintergrund der zu erwartenden Patentabläufe von Biologika in der Rheumatologie oder in der Onkologie eine große Bedeutung für eine sichere und wirtschaftliche Arzneimittelversorgung in der vertragsärztlichen Versorgung. So ist mittlerweile auch Rituximab (MabThera ) als Biosimilar verfügbar, Bevacizumab (Avastin ) und Trastuzumab (Herceptin ) werden im kommenden Jahr folgen. Der große Run wird aber im kommenden Jahr mit dem Wirkstoff Adalimumab erwartet - insgesamt haben sich zirka 15 pharmazeutische Unternehmen der Herstellung eines Biosimilars zum umsatzstärksten Medikament in Deutschland und Europa, dem Humira(R), verschrieben. Die Selbstverwaltung tut gut daran, für diese Arzneimittel Rahmenbedingungen zu schaffen, die eine Marktdurchdringung gewährleisten. Dabei sollte die Therapiehoheit zunächst in der Hand des Vertragsarztes bleiben. Johann Fischaleck (KVB) Teamleiter Arzneimittel [1] Hörbrand F, Bramlage P, Fischaleck J, Hasford J, Brunkhorst R. A population-based study comparing biosimilar versus originator erythropoiesis-stimulating agent consumption in 6,6177 patients with renal anaemia. Eur J Clin Pharmacol, March 2013 [2] Weitere/ pdf [3] featured-articles/biosimilar-remicade %C2%AE-%E2%80%93-cost-saving-benefits [4] KEINE BEDENKEN HINSICHTLICH EFFEKTIVITÄT UND SICHERHEIT Dr. med. Sarah Fischer ist Assistenzärztin in der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikums Erlangen. Wissenschaftlich beschäftigt sie sich mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen unter verschiedenen Gesichtspunkten wie Genetik, extraintestinale Manifestationen und Therapie. Frau Dr. Fischer, Sie beschäftigen sich mit der Austauschbarkeit von Biologicals und deren Biosimilars. Welche Wirkstoffe untersuchen Sie? Und zu welchen Ergebnissen sind Sie gekommen? Ich beschäftige mich wissenschaftlich mit dem Austausch des Originals Infliximab gegen entsprechende Biosimilars und konzentriere mich auf Sicherheit, Immunogenität und Effektivität im Switch und bei der Neu-Induktion mit Infliximab-Biosimilars. Abschließende Ergebnisse stehen derzeit noch aus. Halten Sie die derzeitige Studien- und Datenlage für ausreichend, um Ärzte von der Verordnung eines Biosimilars zu überzeugen? Es wurden bereits weltweit zahlreiche Studien und Kohorten zum Thema Switch, Induktion und Erhaltungstherapie in Europa zum Beispiel in Norwegen, Italien, Ungarn, Frankreich und Irland bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in vielen Krankheitsentitäten mit verschiedenen Biosimilars durchgeführt, aus denen sich keine Bedenken hinsichtlich Effektivität und Sicherheit ergeben haben. Aus der aktuellen Datenlage sind daher keine nachteiligen Ergebnisse für die Anwendung von Biosimilars bekannt. In Zukunft werden Ergebnisse aus langjährigen Registerdaten weitere Informationen zur Anwendung von Biosimilars erbringen. Interview: Redaktion