Extrapolation von Indikationen

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1 Extrapolation von Indikationen BfArM im Dialog : Biosimilars Bonn, 27. Juni 2016 Dr. Martina Weise

2 Überblick Konzept der Gesamtheit der Evidenz Lernen von Änderungen im Herstellungsprozess Überlegungen für die Extrapolation von Daten Beispiele aus der Zulassung Wie adressieren wir Bedenken von Ärzten und Patienten? Seite 2

3 Möglichkeit der Extrapolation Größter Einzelvorteil der Biosimilar Entwicklung Gleichzeitig umstrittenstes Thema Seite 3

4 Extrapolation: Gesamtheit der Evidenz Nachweis hochgradiger Ähnlichkeit mit dem Referenzprodukt durch Vergleichsstudien Alle generierten Daten werden herangezogen, um festzustellen, ob Biosimilarität gezeigt wurde Unterschiedliche Wirkmechanismen in unterschiedlichen Indikationen müssen adressiert werden Besonderes Augenmerk gilt der Immunogenität Seite 4

5 Vergleichsstudien (comparability exercise) Grundpfeiler ist umfassende Charakterisierung und Vergleich der physiko-chemischen und biologischen Eigenschaften Wirkmechanismen werden durch die funktionellen Komponenten der Moleküle vermittelt; diese können in der Regel wesentlich besser durch geeignete Assays als durch klinische Studien getestet werden Klinische Studien adressieren verbleibende Unsicherheiten und bestätigen Biosimilarität McCamish, Clin Pharmacol Ther 2012 Seite 5

6 Lernen von Änderungen im Herstellungsprozess MabThera Schneider C., Ann Rheum Dis March 2013 Unterschiedliche Versionen der aktiven Substanz Comparability exercise um vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit zu gewährleisten Erfahrung kann auf Biosimilars angewendet werden Schiestl M. et al, Nat Biotech 2011 Seite 6

7 Extrapolation : Kein neues Konzept Etabliertes wissenschaftliches und regulatorisches Prinzip, das seit vielen Jahren im Kontext von Änderungen im Herstellungsprozess von Biologika angewendet wird. Die wissenschaftlichen Prinzipien für die comparability exercise im Rahmen einer Änderung des Herstellungsprozesses 1,2 und für eine Biosimilar Entwicklung 3 sind dieselben 1 ICH Topic Q 5 E Comparability of Biotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/5721/03) 2 Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process - non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006) 3 Guideline on similar biological medicinal products (CHMP/437/04 Rev 1) Seite 7

8 Weitere Überlegungen zur Extrapolation I.A. unproblematisch, wenn involvierter Wirkmechanismus bzw. Rezeptor gleich sind und keine andersartigen Sicherheitsbedenken bestehen Gleicher Rezeptor aber unterschiedliches downstream signalling in unterschiedlichen Zielzellen i.a. kein Grund, zusätzliche Daten zu fordern Unterschiedliche funktionelle Zentren des Moleküls oder unterschiedliche Rezeptoren involviert Zusätzliche Daten notwendig (z.b. Funktionsassays, klinische Daten) Seite 8

9 Beispiele aus der Zulassung Biosimilar Filgrastim Biosimilar Epoetin alfa Biosimilar Infliximab (Fallstudie CT-P13) M. Weise, ASCO 2016 Seite 9

10 Biosimilar Filgrastim Getestet in Chemotherapie induzierter Neutropenie Extrapolation : Mobilisation von peripheren Blutstammzellen Sehr gut charakterisierbares nicht-glykosiliertes Protein Nur ein Rezeptor : CSF3R PD Daten zur Stimulierung von CD34+ Zellen (PEP : absolute Neutrophilenzahl) unterstützt zusätzlich die Extrapolation von der Neutropenie zur Stammzellmobilisierung Indikation Immunogenität ist kein relevantes Problem 175 AA, 18.8 kda Post-marketing Studien bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit* * (F Lefrére 2011, JC Ianotto 2012, A Publicover 2013, M Schmitt 2014, P Reményi 2014, H Tesch 2015, M Martino 2015, T Pham 2015, M Brito 2016, JT Maul 2016, S Nahon 2016, I Danylesko 2016, P Gascón 2016) Seite 10

11 Biosimilar Epoetin 165 AA, 34 kda Getestet in renaler Anämie Extrapolation: Chemotherapie induzierter Anämie Komplexes Glycoprotein aber gut charakterisierbar Nur ein Rezeptor : EpoR Gleicher Wirkmechanismus (Stimulierung der Hämatopoese), unabhängig von der Ursache der Anämie Sensitive Modell Indikation : Renale Anämie PRCA Risiko insb. bei s.c. Anwendung bei Patienten mit renaler Anämie Extrapolation der Immunogenitätsdaten von renaler zu Chemotherapie induzierter Anämie und von s.c. zu i.v. Anwendung, nicht vice versa Post-marketing Studien bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit * * (G Lonnemann 2011, L Kerkhofs 2012, F Hörbrand 2013, M Michallet 2014, F Dellanna 2015, T Dingermann 2016) Seite 11

12 Infliximab : Mehr als ein Wirkmechanismus TNFα Blocker, zugelassen für Therapie von Autoimmunarthritiden und CED Wichtigster Wirkmechanismus Hinweise, dass diese Wirkmechanismen relevant sein könnten Unklare Relevanz Modifiziert aus Shomron et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2016 Seite 12

13 CT-P13 Vergleichsstudien* Mehr als 50 analytische Tests für Charakterisierung und Vergleich mit RP Vergleichbare primäre, sekundäre, tertiäre Struktur Vergleichbare post-translationale Profile Vergleichbare biologische Aktivität kda Klinische Studien an Patienten mit ankylosierender Spondylitis und an Patienten mit rheumatoider Arthritis Vergleichbare pharmakokinetische Profile Vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit incl. Immunogenität Unterschied im Prozentsatz nicht fucosilierter Spezies * Siehe European Public Assessment Report on Seite 13

14 Monoklonaler Antikörper Carter PJ: Potent antibody therapeutics by design, Nature Rev Immunol 6, 343 (2006) Seite 14

15 CT-P13 : Funktionstests Geringerer Prozentsatz nicht fucosilierter Glycoformen Geringere Bindung an Fc RIIIa/b Geringere ADCC Aktivität Auswirkung auf die Extrapolation zu CED? Seite 15

16 CT-P13 : Relevanz des Unterschieds in ADCC? 20% Unterschied in ADCC Aktivität im sensitivsten in vitro Test mit Jurkatzellen (sehr hohe Spiegel von tmtnf) als Zielzellen und NK-Zellen als Effektorzellen Source: CDER Clinical Review Template on CT-P13, available at Seite 16

17 CT-P13 : Relevanz des Unterschieds in ADCC? Keine Unterschiede in ADCC unter mehr physiologischen Bedingungen (z.b. Hinzufügen von Serum zum NK-Zell-Assay oder Verwendung von PBMC) Source: CDER Clinical Review Template on CT-P13, available at Keine ADCC Antwort bei Verwendung von LPS-stimulierten Monozyten als Zielzellen und PBMC als Effektorzellen ADCC evtl. nicht wichtig in CED Seite 17

18 Zusätzliche unterstützende Funktionstests Vergleichbare Effekte via reverse signaling Suppression inflammatorischer Zytokinsekretion Apoptose von mtnf+ Zellen Vergleichbare Effekte via Neutralisation von stnfα in einem in vitro CED Modell Suppression der Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine (IL-6 und IL-8) von co-stimulierten Epithelialzellen Suppression der Apoptose von Epithelialzellen Vergleichbare Induktion regulatorischer Makrophagen, Hemmung der T-Zell-Proliferation und Förderung der Wundheilung menschlicher colorectaler Epithelialzellen Seite 18

19 CT-P13 : Extrapolation zu CED gewährt * Kurzbegründung * Neutralisation von stnf and tmtnf vermittelt Wirksamkeit bei rheumatoider Arthritis und anderen Formen von Autoimmunarthritis Durch eine Reihe von experimentellen Modellen, die representativ für die pathophysiologischen Bedingungen und die Wirkmechanismen von Infliximab sind, konnte überzeugend nachgewiesen werden, dass die Unterschiede in den nicht fucosilierten Spezies klinisch nicht relevant sind Postmarketing Studien bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit ** * See European Public Assessment Report on ** Park et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; Jung et al. J Gastroenterol Hepatol. 2015; Gecse et al. J Crohns Colitis 2015; Sieczkowska et al. J Crohns Colitis 2015; Jarzebicka et al. J Crohns Colitis 2015 Seite 19

20 Bedenken bezüglich Extrapolation bei Biosimilars Seite 20

21 Wie adressieren wir diese Bedenken? Verbreitung des Biosimilar Konzepts und der wissenschaftlichen Grundlagen Information auf der EMA Homepage (Guidelines, Q&A, Brochure) Information auf EC Homepage (Q&A for patients, physicians and payers) Publikationen, Konferenzen, Workshops EPARs (Abschnitt 5.1 der Fachinfo enhält Referenz zum EPAR) Einbeziehung med. Fachgesellschaften in Erstellung und Überarbeitung von EMA Guidelines What you need to know about biosimilar medicinal prodcuts, at EMA Guidelines on the development of biosimilar medicinal products, at European Public Assessment Reports, at Weise et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood 2012; Weise et al. Biosimilars: the science of extrapolation. Blood 2014 Seite 21

22 Zusammenfassung und Schlussfolgerung Viele Ärzte und Patienten haben Bedenken bez. Extrapolation Extrapolation ist kein neues Konzept und basiert auf fundierten wissenschaftlichen Prinzipien Extrapolation muss immer begründet werden und berücksichtigt die Gesamtheit der Evidenz Im Zweifelsfall müssen zusätzliche funktionelle oder klinische Daten generiert werden oder Extrapolation ist nicht möglich Zulassungsbehörden in the EU verfolgen einen vorsichtigen und konservativen Ansatz im Interesse der Patienten Die Darstellung der Begründung für gewährte Extrapolation im EPAR kann noch verbessert werden Seite 22

23 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Kontakt Bundesinstitut Bundesinstitut für für Arzneimittel Arzneimittel und und Medizinprodukte Medizinprodukte Abteilung Abteilung xy 2 Kurt-Georg-Kiesinger-Allee Kurt-Georg-Kiesinger-Allee Bonn Bonn Ansprechpartner Ansprechpartnerin Michael Mustermann Dr. Martina Weise [email protected] [email protected] Tel (0) xxxx Fax Tel (0)228 (0) xxxx 5482 Seite 23