HINTERGRUND-INFORMATION 2.7

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1 Biosimilars eine neue Generation von Arzneimitteln Biosimilars sind Nachfolgepräparate von Biopharmazeutika (Biologics), deren Patentschutz abgelaufen ist. Sie enthalten eine Wirksubstanz, die mit der des bereits zugelassenen Biopharmazeutikums (Referenzprodukt) in Bezug auf Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität vergleichbar ist. Üblicherweise sind Biosimilars für die gleichen Indikationen zugelassen wie das Referenzprodukt. 1 Alle Biopharmazeutika, also auch Biosimilars, werden auf der Basis lebender Zellen hergestellt und bestehen aus Molekülen, die wesentlich größer und komplexer sind als synthetisch hergestellte Medikamente. Aufgrund der komplexen Herstellungsweise ergeben sich natürliche Schwankungen, die sich aber innerhalb eines festgelegten Toleranzbereichs befinden müssen. Referenzprodukt und Biosimilar können daher, ebenso wie unterschiedliche Chargen des gleichen Medikaments, nie absolut identisch, sondern nur ähnlich (similar) sein. Um eine Vergleichbarkeit beider Produkte zu gewährleisten, kommt dem Herstellungsprozess eine entscheidende Bedeutung zu. 1 Hohe Anforderungen an die Herstellung Die Herstellung von Biosimilars erfolgt in fünf Schritten 1 : 1) Anlegen einer bakteriellen Master-Zellbank: Zunächst werden Wirtszellen gentechnisch modifiziert und diejenigen isoliert, die das gewünschte Protein in geeigneter Weise exprimieren. Anschließend wird eine dieser Zellen kultiviert. Daraus entsteht die Master- Zellbank mit einzigartigen Eigenschaften. 2) Fermentierung: Für den Produktionsprozess wird ein Aliquot aus dieser Master- Zelldatenbank entnommen und unter definierten Wachstumsbedingungen in einem Nährmedium vermehrt. Dabei produzieren sie - unter anderem - das gewünschte Protein. 3) Reinigung: Im nächsten Schritt wird das Protein von anderen bakteriellen Bestandteilen oder Inhaltsstoffen des Nährmediums gereinigt. 4) Charakterisierung: Hierbei werden Tests durchgeführt, die das Protein anschließend hinsichtlich seiner strukturellen Eigenschaften (z.b. dreidimensionale Struktur, Anteil verschiedener Isoformen) und biologischen Aktivität charakterisieren. 5) Formulierung: Abschließend erfolgt der Zusatz von Hilfsstoffen, die die Wirksubstanz stabilisieren. Nun kann das Medikament gegebenenfalls nach Lyophilisierung abgefüllt und verpackt werden. Seite 1 / 6

2 Die Herstellung von Biosimilars erfolgt nach dem Konzept der Good Manufacturing Practice (GMP, dt. Gute Herstellungspraxis), das für engmaschige und sorgfältige Kontrollen steht. 2 Moderne Biosimilarhersteller berücksichtigen bei der Qualitätssicherung außerdem auch die Quality-by-Design-Kriterien der European Medicines Agency (EMA Europäische Arzneimittelbehörde). 3 Bei diesem systematischen Entwicklungsansatz wird besonderer Wert auf ein tiefes Verständnis des Produktes und seines Herstellungsprozesses sowie auf einwandfreie Wissenschaft und Qualitätskontrolle gelegt. Ziel ist die Optimierung von Herstellung und Qualität des Produktes. Umfangreiches Zulassungsverfahren Ein Biosimilar wird unter Bezugnahme auf das Biopharmazeutikum eines Erstanbieters zugelassen. Hierfür gelten strenge Vorgaben: Die regulatorischen Grundlagen für die Entwicklung und Herstellung von Biosimilars hat die EMA 2013 überarbeitet und in den Guideline on Similar Biological Medicinal Products neu zusammen gefasst. Nach dieser Leitlinie müssen Biosimilar- Hersteller die Vergleichbarkeit von Biosimilar und Referenzprodukt im Hinblick auf Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität nachweisen. Hierfür ist neben präklinischen Untersuchungen auch ein umfassendes klinisches Studienprogramm erforderlich, das nur geringfügig von den Anforderungen an eine Zulassung des Originalpräparates abweicht. 4 1) Wahl eines Referenzproduktes Für den Nachweis der Vergleichbarkeit wird zunächst das Referenzprodukt eines Erstanbieters ausgewählt. Dieses muss bereits in der Europäischen Union zugelassen sein und über den gleichen Wirkmechanismus verfügen. 2) Prüfung der Qualitätsdaten Die qualitative Vergleichbarkeit von Biosimilar und Referenzprodukt wird anhand von Daten zur Molekülstruktur, zur therapeutischen Aktivität und zum Reinheitsprofil nachgewiesen. Außerdem muss der Antragsteller eine Beschreibung des Herstellungsprozesses und den damit verbundenen Tests vorlegen. 3) Präklinische Studien In präklinischen Studien wird die Vergleichbarkeit des Biosimilars im Hinblick auf Toxikologie, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik untersucht. Durch In-vitro- und In-vivo- Tests sowie Bioassays wird der Wirkstoff auf Reinheit, Unbedenklichkeit und seine Verarbeitung im Körper geprüft. Der Umfang dieser Studien kann fallweise variieren und hängt von der Komplexität der Wirksubstanz und ihres Herstellungsprozesses ab. Seite 2 / 6

3 4) Klinische Studien Weitere pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter sowie Wirksamkeit und Verträglichkeit werden in Phase-I- und Phase-III-Studien untersucht. Phase-II- Studien zur Dosisfindung sind für Biosimilars nicht notwendig, da die gleiche Formulierung, Wirkstärke und Darreichungsform eine Voraussetzung für die Vergleichbarkeit von Biosimilar und Referenzpräparat sind. Die Anforderungen an Phase-III-Studien zu Biosimilars werden von der EMA individuell festgelegt, um der Unterschiedlichkeit und Komplexität des jeweiligen Biopharmazeutikums gerecht zu werden. Die Studie muss in jedem Fall in einer für das Referenzpräparat repräsentativen, in der Regel der sensibelsten Indikation durchgeführt werden. Biosimilars müssen stets auf europäischer Ebene zugelassen werden. Den Zulassungsantrag bewertet die EMA in einem zentralen Verfahren auf der Basis von Studiendaten, der Dokumentation des Herstellungs- und Analyseprozesses und einer Inspektion vor Ort. Darüber hinaus sind detaillierte Angaben zum System der Arzneimittelüberwachung und zum Risikomanagement-Plan erforderlich. 4 Für jede Biosimilar-Zulassung veröffentlicht die EMA einen umfangreichen Bericht (EPAR - European Assessment Report), der die wissenschaftlichen Entscheidungsgrundlagen für die Zulassung enthält. Im Vergleich zum Referenzprodukt erfordert die Zulassung eines Biosimilars ein ähnlich umfangreiches Studienprogramm. Damit ist der Aufwand für Biosimilars deutlich höher als der für Generika, für die neben der Prüfung der Qualität lediglich Studien zur Bioäquivalenz notwendig sind. Laufende Prüfung der Sicherheit Sowohl Biosimilars als auch Originalbiopharmazeutika werden nach der Zulassung dauerhaft einer Nutzen-Risiko-Bewertung unterzogen. Diese erfolgt anhand nicht-interventioneller Studien, in denen die Anwendung unter Praxisbedingungen untersucht wird. Häufig enthält der Risikomanagement-Plan auch therapiespezifische Fragestellungen. Bei der Therapie mit rekombinantem humanem Wachstumshormon ist dies z.b. die Validierung des diabetogenen Potenzials oder der Immunogenität. Immunogenität ein zentrales Sicherheitskriterium Biopharmazeutika können bei Menschen eine Reaktion des Immunsystems auslösen (Immunogenität). In den meisten Fällen hat dies keine klinischen Konsequenzen. Selten sind jedoch auch Komplikationen wie z.b. allergische Reaktionen möglich. In sehr seltenen Fällen kann die Seite 3 / 6

4 Wirksamkeit des Biopharmazeutikums durch die Immunogenität geringer oder höher ausfallen. Die Immunogenität wird von verschiedenen Faktoren beeinflusst. Hinsichtlich der Herstellung und Lagerung gehören hierzu: Art der Wirtszelle Glykolisierungsmuster Galenische Formulierung Herstellungs- und Lagerungsbedingungen Die folgenden patientenbezogene Faktoren können sich ebenfalls auf die Immunogenität auswirken: Immunstatus des Patienten Genetische Prädisposition Menge, Dauer und Art der Applikation (subkutan, intramuskulär, intravenös) In der Sicherheitsbewertung eines Biosimilars spielt das Immunogenitätsprofil eine wichtige Rolle. Aus diesem Grund wird es in präklinischen und klinischen Studien genau untersucht und auch nach der Zulassung in Studien zur Pharmakovigilanz dauerhaft überwacht. Differenzierung Sowohl Biosimilars als auch Generika sind Nachfolgeprodukte von Originalpräparaten. Darüber hinaus gibt es jedoch keine weiteren Gemeinsamkeiten. Biosimilars unterscheiden sich von Generika in ihrem Molekulargewicht, vor allem aber im Herstellungsprozess sowie im Hinblick auf die Anforderungen an die Entwicklung und Zulassung. Generika Biosimilars Charakter Niedermolekulare Wirksubstanzen Komplexe Moleküle, Proteine Darreichungsform Überwiegend oral Injektionslösungen Herstellung Meist chemische aus lebenden Zellen gewonnen Synthese Hochsensible Prozesse Zulassung Vereinfachte Bedingungen aufwendiges Prüfprogramm, für i.d.r. keine Studien zur jede Substanzklasse separat festgelegt Sicherheit und Wirksamkeit erforderlich Vergleich zum Referenzprodukt identischer Wirkstoff nachgewiesen vergleichbare Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit Seite 4 / 6

5 Wirtschaftlichere Behandlung Für viele Erkrankungen bieten Biopharmazeutika neue therapeutische Möglichkeiten. Bei Krebserkrankungen, Diabetes, Multipler Sklerose oder auch bei Wachstumshormonmangel sind sie bereits Standard. Ihr Anteil an der Behandlung ist in den vergangenen Jahren stetig gewachsen und wird auch zukünftig steigen. Seit der Zulassung des weltweit ersten Biosimilars Omnitrope (Somatropin) von Sandoz im Jahr 2006 tragen biopharmazeutische Folgepräparate durch die Reduktion der Behandlungskosten zu einer deutlichen Entlastung der Gesundheitssysteme bei. Laut einer Untersuchung des Berliner IGES-Instituts lassen sich durch Biosimilars bis zum Jahr 2020 bis zu 11,8 Milliarden Euro in Deutschland einsparen. 5 Empfehlungen zum Einsatz von Biosimilars Der Arzneimittelreport 2011 der Barmer-GEK empfiehlt eine Förderung des Marktzugangs für Biosimilars und bewertet Arzneimittelverordnungen mit Biosimilar-Quoten als sinnvolle Strategie der Effizienzoptimierung. 6 Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hat den Einsatz von Biosimilars bereits im Jahr 2008 als positiv bewertet und diese als vergleichbar mit den jeweiligen Referenzprodukten eingestuft. Entsprechend können Biosimilars zu Beginn einer Behandlung wie das Präparat des Erstanbieters eingesetzt werden. Bei Umstellung auf ein Biosimilar empfiehlt die Arzneimittelkommission eine engmaschige Überwachung der Patienten. 7 Sandoz Wegbereiter für Biosimilars Bei der Entwicklung und Herstellung von Biosimilars nimmt Sandoz eine Pionierrolle ein. Vor sieben Jahren hat das Unternehmen mit Omnitrope das weltweit erste Biosimilar zur Zulassung gebracht. Inzwischen stammen drei der in der EU zugelassenen Biosimilars von Sandoz. Neben Omnitrope zur Behandlung von Wachstumsstörungen sind dies Binocrit / Epoetin alfa HEXAL (Epoetin alfa) 8 zur Behandlung symptomatischer Anämie und Zarzio / Filgrastim HEXAL (Filgrastim) 9 zur Behandlung von Neutropenien. Als Hersteller von Biopharmazeutika verfügt Sandoz über langjährige Erfahrungen und hat in dieser Zeit über 25 verschiedene rekombinante Proteine entwickelt. Seite 5 / 6

6 Pressekontakt: Michael Martell newswerk Agentur für Public Relations GmbH Brönnerstraße 17, D Frankfurt am Main Telefon: +49(0) / Fax: info@newswerk.de 1 Biosimilars - Ein Handbuch (2. aktualisierte Auflage), Pro Generika (Zugriff ) 3 (Zugriff ) 4 (Zugriff ) 5 Studie des IGES-Instituts im Auftrag von Sandoz: Savings for European Health Care Systems through Biosimilars, Berlin BARMER-GEK Arzneimittelreport Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse, Band 8 7 Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zu Biosimilars, Weitere/ pdf (Zugriff: ) 8 In Deutschland unter beiden Handelsnamen auf dem Markt 9 In Deutschland unter dem Handelsnamen Filgrastim-HEXAL auf dem Markt Seite 6 / 6