Prof. Dr. Theodor Dingermann

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1 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse Prof. Dr. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie

2 Biosimilars gibt es seit 10 Jahren Omnitrope hgh (Valtropin ) Binocrit Epoetin alfa Epoetin alfa Hexal Abseamed Retacrit Silapo Biograstim G-CSF (Filgrastim Ratiopharm ) Ratiograstim Tevagrastim Zarzio Filgrastim Hexal Grastofil Inflectra Infliximab Nivestim Remsima Ovaleap Folitropin i alfa Bemfola Abasaglar Insulin glargin Benepali Etanercept Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse 2016

3 Was sind Biosimilars? - Biosimilars sind Folgeprodukte von rekombinanten Wirkstoffen, die unter genauer Kenntnis der molekularen und klinischen Eigenschaften entwickelt wurden und nach einem strengen Überprüfungs- und Zulassungsprozess von der EMA für den klinischen Einsatz zugelassen wurden. 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

4 Worin besteht der Unterschied zwischen Originalprodukten und Biosimilars? - Biosimilars sind so entwickelt, dass sie ein analoges Spezifikationsspektrum aufweisen, wie die Referenzprodukte. Sie unterscheiden sich nicht klinisch relevant von den Originalprodukten. 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

5 Unterschiede der Entwicklung eines Innovatorprodukts und eines Biosimilars Basierend auf Vergleich zwischen Refernzarznei und Biosimilar 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

6 Worin besteht der Unterschied zwischen Originalprodukten und Biosimilars? - Die Vergleichbarkeit ist durch die EMA-Zulassung verbrieft und man kann und sollte sich darauf verlassen! 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

7 Bei Proteinen sind Strukturvariationen biologisch typisch das gilt auch für therapeutisch ti h eingesetzte t Originator-Proteine i t i Variabilität eines Haupt-Glykans in einem kommerziellen mab Wirksamkeit/Sich herheit dem monstriert t Schneider CK. Ann Rheum Dis 2013;72(3): Pre-Shift 140 ADCC Potency 2,0 Unfucosylated G0 [% of reference] [% of glycans] Post- Post- Shift Expiry Date Schiestl M, et al. Nat Biotechnol 2011;29(4): ,6 1,2 08 0,8 0,4 Pre-Shift Shift 0, Expiry Date 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

8 Die Herausforderungen für den Hersteller eines Biosimilars 1. Charakterisierung verschiedener Chargen der Referenzarznei. Referenzarznei Target range Drug product development Purification process development Prozess- entwicklung Bioprocess development Recombinant cell line development Analytik Nutzung der biologischen Variabilität 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

9 Die Herausforderungen für den Hersteller eines Biosimilars 1. Charakterisierung verschiedener Chargen der Referenzarznei. 2. Festlegung relevanter Spezifika- tionen, die den Charakteristika der Referenzarznei möglichst nahe kommen (Target range). Referenzarznei Target range Drug product development Purification process development Prozess- entwicklung Bioprocess development Recombinant cell line development Analytik Nutzung der biologischen Variabilität 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

10 Die Herausforderungen für den Hersteller eines Biosimilars 1. Charakterisierung verschiedener Chargen der Referenzarznei. 2. Festlegung relevanter Spezifika- tionen, die den Charakteristika der Referenzarznei möglichst nahe kommen (Target range). Referenzarznei Target range Drug product development 3. Iterative Entwicklung eines Herstellungs- prozesses, aus dem ein Produkt resultiert, das alle Zielspezifika- tionen trifft. Purification process development Bioprocess development Recombinant cell line development Prozess- entwicklung Analytik Nutzung der biologischen Variabilität 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

11 Das Biosimilar-Prinzip Das Biosimilar-Prinzip beruht auf reversed engineering g und einem reversed body of evidence Analytik Similarity wird danalytisch ay belegt und in nur kleinen klinischen Studien bestätigt. Die Evidenz kommt aus dem Labor und nicht aus klinischen Studien. Klinische Studien sind immanent sehr insensitiv hinsichtlich kleiner Therapieunterschiede. hi Processentwicklung 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

12 Extrapolation der Indikationen Extrapolation der Indikationen muss eine wissenschaftliche Basis haben. Größtmögliche Strukturübereinstimmung Gesamt- Evidenz, die sich aus dem Prozess der comparability exercise ableiten lässt Detaillierte Kenntnis zum Wirkmechanismus PK/PD-Ähnlichkeit Nachgewiesene Sicherheit und Wirksamkeit in der Indikation mit der höchsten Sensitivität 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

13 Extrapolation der Indikationen muss eine wissenschaftliche Basis haben Referenz Biosimilar Struktur-Parameter Biologische Funktionen Präklinische Eigenschaften und Toxikologie PK/PD-Verhalten im Menschen Weniger sensitive Indikationen Sensitive Indikation 1. Immunkompetenz 2. Großer Therapieeffekt Ü B E R E I N S T I M M U N G Ü BEREINSTIMMUNG E I M N Ü B E R E I N S T I M M U N G Ü B E R E I N S T I M M U N G GERECHTFERTIGT E E R T G T Ü B E R E I N S T I M M U N G SIMILARITY SPACE Weise M, et al. Blood 2014 Oct 8. [Epub ahead of print]; Weise M, et al. Blood 2012;120(26): ; Kurki P, et al. J Crohns Colitis 2014;8(3):258; Ebbers HC. J Crohns Colitis 2014;8(5):431 5; Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse

14 Sind Biosimilars eine echte Alternative zu Originatorprodukten? Aus pharmazeutischer Sicht sind Biosimilars echte Alternativen zu Originatorprodukten. Sie bewegen sich in einem molekularen Variationskorridor, der von den Originatorprodukten vorgegeben ist und der auch von den Originatorprodukten genutzt wird. 19. Februar 2016 BIOSIMILARS Sicher keine Biologicals 2. Klasse