Die Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Tabakrauch-assoziierte interstitielle Lungenerkrankungen Lars Hagmeyer, Winfried Randerath ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen (smoking-related interstitial lung disease, [SR-ILD]) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit großer praktischer Bedeutung. Genaue epidemiologische Daten liegen nicht vor. Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed. Ergebnisse: Zu vielen Aspekten der SR-ILDs ist die Datenlage limitiert, neue Studienergebnisse zur Pathophysiologie und zu zielgerichteten Therapieansätzen zeigen Möglichkeiten, die Prognose zu verbessern. In der Differenzialdia - gnostik sollte die hochauflösende Computertomographie eingesetzt werden, auf eine Histologie kann häufig verzichtet werden. Bei der pulmonalen Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH) sind onkogene Mutationen pathogenetisch relevant. Cladribin und Vemurafenib könnten künftig bei der PLCH eine medikamentöse Therapieoption darstellen. Die desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) und die respiratorische Bronchiolitis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (RB-ILD) sind teilweise schwierig voneinander abzugrenzen. Die DIP wird mit Steroiden und eventuell mit Immunsuppressiva behandelt. Bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) kann mit den Antifibrotika Pirfenidon und Nintedanib eine Progressionsverzögerung erreicht werden. Der Tabakrauchkonsum ist auch ein Risikofaktor für die kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem (CPFE), die rheumatoide Arthritis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (RA-ILD), die pulmonale Alveolarproteinose (PAP), die akute eosinophile Pneumonie (AEP) und die diffuse alveoläre Hämorrhagie (DAH) beim Goodpasture-Syndrom. Schlussfolgerung: Bei Rauchern mit Belastungsdyspnoe und/oder unproduktivem Husten müssen die SR-ILDs differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden. Eine fachärztliche Anbindung sollte im Verdachtsfall erfolgen. Eine frühe Therapieeinleitung und die Tabakrauchabstinenz sind insbesondere bei den akuten und den chronisch progredienten Krankheitsbildern prognoserelevant. Zitierweise Hagmeyer L, Randerath W: Smoking-related interstitial lung disease. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: DOI: /arztebl Bethanien Krankenhaus Solingen: Dr. med. Hagmeyer, Prof. Dr. med. Randerath Der inhalative Tabakrauchkonsum ist Risikofaktor für verschiedene Erkrankungen der Lunge und Atemwege. Neben der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung, dem Lungenemphysem und dem Lungenkarzinom sind in diesem Zusammenhang auch die Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen ( smoking-related interstitial lung disease, [SR- ILD]) zu nennen. Unter den interstitiellen Lungenerkrankungen ( interstitial lung disease = [ILD]) wird eine Gruppe von Erkrankungen zusammengefasst, die sich durch eine Schädigung des Lungeninterstitiums auszeichnet (eventuell unter Beteiligung von Alveolarepithel, pulmonalen Blut- und Lymphgefäßen). Für mehrere interstitielle Lungenerkrankungen stellt der Tabakrauchkonsum einen Risikofaktor für die Entstehung und/oder den ungünstigen Verlauf dar (1, 2). Traditionell werden unter den Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen die Formen zusammengefasst, für die eine starke epidemiologische Assoziation mit dem Tabakrauchkonsum bekannt ist: die pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH), die respiratorische-bronchiolitis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (RB-ILD) und die desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) (e1). Das Rauchen ist jedoch auch für andere interstitielle Lungenerkrankungen ein möglicher Risikofaktor, wie etwa für die idiopathische Lungen fibrose (IPF) kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem (CPFE) akute eosinophile Pneumonie (AEP) rheumatoide Arthritis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (RA-ILD) diffuse alveoläre Hämorrhagie (DAH) beim Goodpasture-Syndrom pulmonale Alveolarproteinose (PAP) (2 5, e2). Die Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen gehören zu den seltenen Lungenerkrankungen; verlässliche Daten zur Inzidenz und Prävalenz liegen nicht vor. Trotz des seltenen Auftretens sind die Erkrankungen von großer Bedeutung in der Versorgung von Rauchern, die sich mit den Symptomen trockener Husten und/oder Belastungsdyspnoe beim Arzt vorstellen. Ein diagnostischer und therapeutischer Nihilismus ist bei Patienten mit Tabakrauch-assoziierten interstitiel- Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Januar

2 Abbildung 1: Hochauflösende Computertomographie bei pulmonaler Langerhans-Zell- Histiozytose, Spätstadium mit irregulären zystischen Formationen len Lungenerkrankungen heute aus mehreren Gründen nicht mehr zu rechtfertigen: Einerseits stehen für verschiedene Entitäten der Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen neue spezifische Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Andererseits ist im Falle einer zu erwartenden ungünstigen Prognose eine rechtzeitige Indikationsprüfung für eine Lungentransplantation wichtig. Schließlich ist gerade bei den akuten Krankheitsbildern (akute eosinophile Pneumonie und diffuse alveoläre Hämorrhagie bei Goodpasture-Syndrom) neben der spezifischen Therapie die Raucherentwöhnung ein prognoserelevantes Therapieinstrument. Neben der klinischen und lungenfunktionellen Be - fundkonstellation ist die hochauflösende Computer - tomographie das wichtigste Instrument in der Diagnostik der interstitiellen Lungenerkrankungen. Die bronchoalveoläre Lavage kann wertvolle Zusatzinformationen liefern, eine chirurgische Lungenbiopsie ist nur selten erforderlich. Als Ergebnis einer selektiven Literaturrecherche (PubMed) sind die differenzialdiagnostisch relevanten Befunde der Entitäten pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, respiratorische Bronchiolitis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung, desquamative interstitielle Pneumonie, idiopathische Lungenfibrose und kombinierte pul - monale Fibrose und Emphysem in der Tabelle zusammen gefasst. Das Verständnis der Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen hat sich in den letzten Jahren vertieft. Mit den neuen Erkenntnissen zur Pathophysiologie eröffnen sich bei verschiedenen Entitäten der Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen Perspektiven für spezifische Therapieansätze. Pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose Mehr als 98 % der Patienten, die an einer pulmonalen Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH) erkranken, sind aktive oder ehemalige Raucher (e3). Im Gegensatz zu anderen Histiozytoseformen scheint damit der Tabakrauchkonsum den zentralen Trigger für die Erkrankung darzustellen (6, 7). Es kommt zu einer Vermehrung der Langerhanszellen, die im Lungengewebe und in der bronchoalveolären Lavage nachvollziehbar ist (e4). Neue Untersuchungen konnten in den pulmonalen Läsionen onkogene Mutationen des BRAF-V600E-Gens nachweisen, was für eine zugrundeliegende klonale Proliferation spricht (8). Therapie und Prognose Insgesamt ist die Prognose der PLCH gut. Bei Einstellen des Rauchens kann es in frühen Stadien zu einer Rückbildung der pulmonalen Veränderungen kommen (eabbildung) (e5). Allerdings kann in fortgeschrittenen Stadien (Abbildung 1) ein progredienter Verlauf imponieren; bei > 75 % der symptomatischen Patienten wird eine pulmonale Hypertonie beobachtet (e6, e7). Systemische Steroide können bei relevanter Einschränkung eine Therapieoption darstellen, bei weiterem Progress können Immunsuppressiva und Zytostatika zum Einsatz kommen. Die Evidenzlage für die genannten Ansätze beschränkt sich jedoch überwiegend auf retrospektive Analysen kleiner Fallserien (e8, e9). Interessant sind erste Fallbeschreibungen (9, e10), die von einem positiven Therapieeffekt berichten unter einer Behandlung mit Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin, CdA), einem Purin-Analogon, das in Lymphozyten und Monozyten Apoptose induziert und damit zytostatisch und immunsuppressiv wirkt (e11). Prospektive Studien zur Therapie der pulmonalen Langerhans-Zell- Histiozytose mit Cladribin stehen allerdings noch aus. In Fällen von systemischer Histiozytose konnte für die Substanz Vemurafenib, ein BRAF-Kinase-Inhibitor, bei Vorliegen einer onkogenen Mutation des BRAF-V600E-Gens ein Therapieansprechen gezeigt werden (10). Ob die Substanz bei Nachweis dieser Mutation auch zur Behandlung der pulmonalen Langerhans-Zell-Histiozytose geeignet ist, ist bislang nicht untersucht. In therapierefraktären Fällen kann eine Lungentransplantation indiziert sein, in Einzelfällen kann es dabei zu Rezidiven in der Transplantatlunge kommen (e12). Respiratorische Bronchiolitis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung Die respiratorische Bronchiolitis ist Ausdruck der chronischen inflammatorischen Antwort auf die Tabak - rauchinhalation und ist bei jedem Raucher nachweisbar (e13, e14). Die Rückbildungszeit nach Tabakrauchabstinenz kann variieren und 1 30 Jahre betragen (e14). Die respiratorische Bronchiolitis selbst wird nur selten symptomatisch. Kommen die beschriebenen Veränderungen aufgrund ihrer deutlichen Ausprägung auch in der Bildgebung zur Darstellung, liegt eine mit der respiratorischen Bronchiolitis vergesellschaftete interstitielle Lungenerkrankung vor, die dann auch symptomatisch werden kann (Abbildung 2) (11). Die Raucheranamnese bei einer respiratorischen Bronchiolitis-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung beträgt meist über 30 Packungsjahre. Therapie und Prognose Sinnvoll ist die Beendigung des Rauchens, darüber hinaus ist meist keine spezifische Therapie erforderlich, da die Prognose sehr gut ist. Die Erkrankung verläuft typischerweise stabil und kann bei Tabakrauchabstinenz eine Besserungstendenz zeigen (e15). Stark pro- 44 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Januar 2015

3 TABELLE Differenzialdiagnostik der Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH) respiratorische Bronchiolitisassoziierte interstitielle Lungenerkrankung (RB-ILD) Symptomatik häufig trockener Husten und Belastungsdyspnoe, selten asymptomatisch. Gelegentlich Fieber, Gewichtsverlust und Leistungsdefizit. In 15 % Pneumothorax als Erstmanifestation. Erstmanifestation: Lebensjahr Verhältnis / : ca. 1 : 1. (e8, e9, e44) häufig asymptomatisch, gelegentlich Husten und Belastungsdyspnoe Erstmanifestation: Lebensjahr Verhältnis / : nahezu 2 : 1 (11) klinischer Befund meist ohne wegweisenden Befund, nur in Einzelfällen Trommelschlägelfinger (e8) auskultatorisch häufig Knisterrasseln (ca. 50 %), selten Trommelschlägelfinger (e45) Lungenfunktion obstruktive, restriktive oder gemischte Ventilationsstörungen Einschränkung der Diffusionskapazität (e44) häufig restriktive Ventilations - störung, seltener gemischt obstruktiv-restriktive Befunde oder Normalbefunde (11). Einschränkung der Diffusionskapazität (11). hochauflösende Computertomographie (HRCT) Frühstadium: Ober- und mittelfeldbetont zentrilo - bulär kleine irregulär oder sternförmig konfigurierte Noduli (eabbildung). Fortgeschrittenes Stadium: Ringschatten (Rundherde mit zentraler Einschmelzung), synchron noduläre und zystische unregel - mäßig konfigurierte Formationen, die teilweise verschmelzen (Abbildung 1) (e46). Definitive Diagnosestellung ist anhand der typischen Radiomorphologie in Zusammenschau mit der Raucheranamnese und eventuell einem Pneumothorax in der Vorgeschichte möglich. Weitere invasive Untersuchungen sind nur selten erforderlich. Wandbetonung der terminalen Bronchiolen einhergehend mit zentrilobulären Noduli und mit einem diffus verteilten fleckigen Milchglasmuster bei oft augenfälliger bilateraler Oberfeld - betonung (Abbildung 2) (e47). bronchoalveoläre Lavage (BAL) Erhöhung der Langerhanszellen auf > 4 % ist hochspezifisch für das Vorliegen einer Histiozytose (e48); regelhaft Rauchermakrophagen erhöhte Gesamtzellzahl, hohe Zahl an Rauchermakrophagen. Gelegentlich zusätzlich leichte Neutrophilenvermehrung (11) Histologie Vermehrung von Langerhanszellen in Bronchial - wänden und Alveolarsepten (e8). In kleinen Atemwegen Entstehung zahlreicher Noduli (mit Langerhanszellen, Eosinophilen und Raucher - makrophagen). Zunehmende pulmonale Fibrosierung, irreguläre sternartig konfigurierte Knötchen; im weiteren Verlauf zystische Formationen (e50) Bild einer respiratorischen Bronchiolitis mit angrenzenden chronisch-entzündlich-fibrosierenden alveolären Abschnitten. Rauchermakrophagen vorrangig in den zentrilobulären Arealen. Die Abgrenzung einer RB-ILD gegenüber einer DIP ist nach pathologischen Kriterien teilweise schwierig. (11 13) UIP, usual interstitial pneumonia ; NSIP; nichtspezifische interstitielle Pneumonie Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) Belastungsdyspnoe, trockener Husten, gelegentlich Gewichtsverlust und Abgeschlagenheit (12) Erstmanifestation: Lebensjahr Verhältnis / : ca. 2 : 1 (12, 13) auskultatorisch häufig Knisterrasseln (60 %), häufig Trommelschlägelfinger (bis 50 %) (12, 13) restriktive Ventilationsstörung, Einschränkung der Diffusionskapazität (12, 13) bilaterales und oft peripher und unterfeldbetontes Milchglas - muster, häufig als geografisches Verteilungsmuster (Abbildung 3). Im Verlauf zunehmende Traktionsbronchiektasen und Zystenbildungen. Letztere sind nicht streng subpleural angeordnet und damit nicht mit Honigwaben zu verwechseln. hohe Gesamtzellzahl, teils ausgeprägte Eosinophilie und Neutrophilie (e49). Regelhaft Rauchermakrophagen Akkumulation von Raucher - makrophagen mit diffuser Verteilung in den Alveolarräumen; typische interstitielle inflamma - torische und fibrosierende Veränderungen (e49, e51, e52). Idiopathische Lungenfibrose (IPF) Belastungsdyspnoe, trockener Husten Erstmanifestation nach dem 50. Lebensjahr Verhältnis / : ca. 1 : 1 bis 2 : 1 (17, 18) auskultatorisch Knisterrasseln; häufig Trommelschlägelfinger (50 70 %) (17, 18) restriktive Ventilationsstörung, Einschränkung der Diffusions - kapazität (17, 18) Typischer Befund ist das Muster einer UIP mit einem bilateral, subpleural und unterfeldbetonten retikulären Zeichnungsmuster und Honigwaben (Abbildung 4) (17, 18). leichte Neutrophilie und Eosinophilie (eine ausgeprägte Lymphozytose ist untypisch und schließt eine IPF weitgehend aus) (17, 18) UIP-Muster mit dem Bild einer Fibrosierung und/oder Architekturzerstörung mit oder ohne Honigwabenbildung bei einer prädominant subpleuralen und/ oder paraseptalen Verteilung. Fleckförmiges Fibrosierungsmuster. Typisch sind Fibro - blastenherde (17, 18). kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem (CPFE) Belastungsdyspnoe Erstmanifestation: Lebensjahr Verhältnis / : ca. 9 : 1 (29) auskultatorisch leises Atemgeräusch mit gelegentlich Giemen (13 %), häufig Knisterrasseln (87 %), häufig Trommelschlägelfinger (43 %) (28) typischerweise formal geringe Einschränkung in Spirometrie bei schwerer Einschränkung der Diffusionskapazität (28) oberfeldbetontes bullöses, paraseptales oder zentrilobu - läres Lungenemphysem bei koexistenter unterfeldbetonter Lungenfibrose (Abbildung 5a, b) (28, e30). Honigwaben und retikuläre Fibrosierungen sind typisch, gelegentlich auch milchglas artige Veränderungen (28) häufig unspezifisch, leichte Neutrophilie. Regelhaft Rauchermakrophagen. (28). Neben Lungenemphysem finden sich fibrosierte Lungen - bezirke (typische Fibrosemuster: UIP, fibrotische NSIP, RB-ILD, DIP oder unklassifizierbare Fibrose) (39) Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Januar

4 Abbildung 2: Hochauflösende Computertomographie bei respiratorischer Bronchiolitisassoziierter interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD), bronchiolozentrisches oberfeldbetontes interstitielles Milchglasmuster Abbildung 3: Hochauflösende Computertomographie bei desquamativer interstitieller Pneumonie (DIP), interstitielle milchglasartige und teils retikuläre Zeichnungsvermehrung mit geografischem Verteilungsmuster grediente oder letale Verläufe sind in der Literatur nicht beschrieben (e15). In kleinen retrospektiven Beobachtungsstudien zeigte sich unter Steroiden in einigen Fällen eine Verbesserung, ein Behandlungsversuch sollte jedoch nur bei relevanter funktioneller Einschränkung erwogen werden (11). Desquamative interstitielle Pneumonie Die desquamative interstitielle Pneumonie ist in über 90 % der Fälle mit Tabakrauchkonsum assoziiert (Abbildung 3). Deutlich seltener sind Formen, die mit anderen exogenen Noxen, autoimmun bedingten Erkrankungen, Infektionen oder Medikamenteneinnah me assoziiert beschrieben wurden (12, e16 e19). Die Tabakrauch-assoziierte desquamative interstitielle Pneumonie zeigt einige Charakteristika, die an die respiratorische Bronchiolitis assoziierte interstitielle Lungen - erkrankung erinnern; eine klare Abgrenzung kann bisweilen schwierig sein. Aufgrund der bislang beobachteten Verläufe und der unterschiedlichen Prognose sind die respiratorische Bronchiolitis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung und die desquamative interstitielle Pneumonie dennoch nicht als verschiedene Schweregrade oder Stadien derselben Erkrankung zu verstehen. Die desquamative interstitielle Pneumonie des Kindesalters ist nicht Tabakrauch-assoziiert. Aus Gründen der Übersicht sei an dieser Stelle auf die einschlägige Literatur verwiesen (e20). Therapie und Prognose Unbehandelt zeigen etwa zwei Drittel der Patienten einen Progress, spontane Befundverbesserungen sind aber ebenso beschrieben (12). Die Mortalität der desquamativen interstitiellen Pneumonie liegt bei etwa 6 28 % (12, 13). Therapeutisch sollte eine Einstellung des Tabakrauchkonsums angestrebt werden. Unter systemischen Steroiden kann meist eine Stabilisierung, selten eine Verbesserung erreicht werden (12, e21). In der Langzeittherapie kann zur Steroideinsparung eine Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid oder Azathioprin erwogen werden. Die Evidenz zur medikamentösen Therapie ist jedoch insgesamt gering und basiert im Wesentlichen auf retrospektiven Beobachtungsstudien und Kasuistiken (12, e21, e22). Die Lungentransplantation kann bei sonst erfüllten Voraussetzungen eine Option darstellen. Eine Kasuistik beschreibt ein Rezidiv der desquamativen interstitiellen Pneumonie in der Transplantatlunge nach Einzellungentransplantation (14). Idiopathische Lungenfibrose Die idiopathische Lungenfibrose tritt nicht vorrangig bei Rauchern auf und ist damit keine tabakrauchassoziierte interstitielle Lungenerkrankung im engeren Sinne. Allerdings haben ehemalige oder aktive Raucher ein insgesamt 1,6-fach höheres Risiko an einer idiopathischen Lungenfibrose zu erkranken als Nichtraucher (15, 16). Die Erkrankung tritt mit einer Prävalenz von etwa 2 43 pro Personen überwiegend bei älteren Erwachsenen auf (e23). Die idiopathische Lungenfibrose ist definiert als eine bestimmte Form einer chronischen, progredient verlaufenden, fibrosierenden interstitiellen Pneumonie unbekannter Ursache. Sie ist auf die Lunge begrenzt und geht mit dem histopathologischen und/oder radiologischen Muster einer sogenannten UIP ( usual interstitial pneumonia ) einher (Abbildung 4) (17, 18). Dabei stellt die idiopathische Lungenfibrose eine Ausschlussdia - gnose dar, weil das UIP-Muster auch bei anderen interstitiellen Lungenerkrankungen vorliegen kann (pulmonale Asbestose, chronische exogen-allergische Alveolitis und interstitielle Lungenerkrankungen, die durch Medikamente ausgelöst wurden oder mit einer rheumatologischen Grunderkrankung assoziiert sind). Die Ursache der idiopathischen Lungenfibrose ist nicht bekannt. Nach heutigem Verständnis führen Schädigungen im Alveolarepithel zu primär fibrotischen Umbauprozessen. Neben dem Tabakrauchkonsum wurden zahlreiche weitere inhalative Noxen als Risiko - faktoren für die Entwicklung einer idiopathischen Lungenfibrose beschrieben (zum Beispiel Metall-, Holz-, Steinstäube, Pflanzen- und Tierpartikel) (17, 18). Neben den sporadischen sind auch seltene familiäre Formen der idiopathischen Lungenfibrose bekannt (e24, e25). Im diagnostischen Algorithmus ist der hochauflösenden Computertomographie ein zentraler Stellenwert beizumessen. Eine Histologiegewinnung (chirurgische 46 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Januar 2015

5 Lungenbiopsie) kommt nur bei inkongruenter Befundkonstellation in Betracht. Die Diagnosestellung soll in einer interdisziplinären Fallevaluation (Pneumologie, Radiologie, Pathologie) erfolgen (17, 18). Therapie und Prognose Die Prognose der idiopathischen Lungenfibrose ist insgesamt ungünstig, die Krankheitsverläufe sind jedoch abhängig von verschiedenen Risikofaktoren sehr unterschiedlich (17). In einer retrospektiven Multicenterstudie lag abhängig vom Risikoprofil die 1-Jahres-Mortalität zwischen 6 % und 39 %, die 3-Jahres-Mortalität zwischen 16 % und 77 % (19). Die Lungentransplantation stellt die einzig kurative Therapieoption dar. Sämtliche medikamentöse Ansätze hatten in der Vergangenheit in den Therapiestudien enttäuscht. Die Daten aus der IFIGENIA-Studie hatten auf einen positiven Therapieeffekt von hochdosiertem N-Acetylcystein (NAC) hingedeutet (20). Die jüngst publizierte PANTHER-Studie konnte allerdings keinen positiven Therapieeffekt für die NAC-Monotherapie nachweisen; unter der sogenannten Tripeltherapie (Prednisolon, Azathioprin, NAC) wurde eine erhöhte Mortalität beobachtet (21). Im Jahr 2011 wurde die antifibrotische Substanz Pirfenidon als erstes spezifisches Medikament zur Behandlung der leichten und mittelschweren idiopathischen Lungenfibrose zugelassen. Die Substanz ist gemäß der CAPACITY- und ASCEND-Studien in der Lage, den Progress der Erkrankung zu verlangsamen (22, 23). In der jüngst publizierten ASCEND-Studie zeigte sich ein signifikanter Therapieeffekt für das Ereignis Abfall der forcierten Vitalkapazität (FVC) 10 % oder Tod (Pirfenidon 16,5 % vs. Plazebo 31,8 %) (23). Die gepoolten Studiendaten (CAPACITY und ASCEND) zeigten unter Therapie eine signifikante Reduktion der Mortalität (Pirfenidon 3,5 %, Placebo 6,7 %). Relevante Nebenwirkungen betreffen insbesondere den Gastrointestinaltrakt (Übelkeit 32,8 %, Dyspepsie 16,8 %, Diarrhö 21,7 %) und die Haut (Hautausschlag 28,7 %, Photosensitivitätsreaktion 12,2 %) (22). Für die Substanz Nintedanib, ein Multikinase-Inhibitor, konnte in den Studien INPULSIS eine signifikante Progressionsverzögerung nachgewiesen werden (FVC-Abfall 10 % unter Nintedanib 70,1 %, unter Placebo 60,5 %) (24). Außerdem erlitten weniger Patienten eine akute Exazerbation der idiopathischen Lungenfibrose (Nintedanib 1,9 %, Placebo 5,6 % nach zentraler Fallbegutachtung). Beobachtete Nebenwirkungen betreffen insbesondere den Gastrointestinaltrakt (Diarrhö INPULSIS-1 61,5 %, IN- PULSIS-2 63,2 %; Übelkeit INPULSIS-1 22,7 %, IN- PULSIS-2 26,1 %), diarrhöbedingte Therapieabbrüche wurden jedoch nur in < 5 % der Fälle beobachtet. Derzeit wird die Zulassung der Substanz in Europa geprüft, die Zulassung in den USA ist jüngst erfolgt. Weitere neue Substanzen werden aktuell in Studien untersucht (e26). Für die Prognose der idiopathischen Lungenfibrose sind insbesondere akute Exazerbationen relevant. Als akute Exazerbationen der idiopathischen Lungenfibrose werden rasche Verschlechterungen nicht identifizierbarer Ursache bezeichnet, bei denen es ausgehend von einem chronischen langsam progredienten Krankheitsverlauf zu einer Akzeleration kommt bis hin zum Lungenversagen ( acute respiratory distress syndrome, [ARDS]). Die 1-Jahres- und 3-Jahres-Inzidenz für akute Exazerbationen der idiopathischen Lungenfibrose liegt bei 14 % und 21 % (25). Die Wahrscheinlichkeit, in der akuten Erkrankungsphase zu sterben, liegt bei > 50 %, bei erforderlicher Beatmung sogar bei % (e27). Therapeutisch kann eine hochdosierte intravenöse Steroidstoßtherapie versucht werden (17, 18). Prognostisch bedeutsam sind außerdem die Entstehung einer pulmonalen Hypertonie und das Auftreten eines Lungenkarzinoms (4 20 % aller Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose) (26). Neuere Studien identifizierten den gastroösophagealen Reflux als Risikofaktor für einen ungünstigen Verlauf der idiopathischen Lungenfibrose (27, e28); der Effekt einer antaziden Therapie muss allerdings in weiteren prospektiven Studien untersucht werden. Kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem Die kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem ist wahrscheinlich nicht als eigene Krankheitsentität zu sehen. Sie präsentiert sich vielmehr als Syndrom bei gleichzeitigem Auftreten einer Lungenfibrose und eines Lungenemphysems, zwei Erkrankungen, deren Prävalenz bei Rauchern erhöht ist (28). Dennoch zeigt die kombinierte pulmonale Fibrose und Emphysem typische Charakteristika, die eine eigene Betrachtung rechtfertigen (Abbildung 5) (e29). Betroffen sind nahezu ausschließlich aktive und ehemalige Raucher (98 %) (29). Lungenfunktionell ist eine weitgehend normale Spirometrie bei gleichzeitig nachweisbarer schwerer Gasaustauschstörung auffällig (28). Die Diagnosestellung ist vornehmlich eine Domäne der hochauflösenden Computertomographie. Eine Histologiegewinnung ist selten erforderlich und in fortgeschrittenen Stadien risikobehaftet. Abbildung 4: Hochauflösende Computertomographie bei idiopathischer Lungenfibrose, subpleural und basal betonte retikuläre Fibrose mit Honigwaben Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Januar

6 Abbildung 5: Hochauflösende Computertomo - graphie bei kombinierter pulmonaler Fibrose und Emphysem, a) oberfeldbetontes Lungenemphysem sowie b) basal und subpleural betonte Fibrose mit dominierend retikulärer und geringer ausgeprägter Milchglaskomponente a b Therapie und Prognose Eine spezifische Therapie der kombinierten pulmonalen Fibrose und Emphysem ist nicht verfügbar. In Analogie zur Behandlung von Patienten mit alleinigem Lungenemphysem oder alleiniger Lungenfibrose wird das Einstellen des Rauchens, die Indikationsprüfung einer Sauerstofflangzeittherapie und die Lungentransplantationslistung geeigneter Patienten empfohlen (29). Die Prognose der Patienten mit kombinierter pulmonaler Fibrose und Emphysem ist vergleichbar mit der von Patienten mit alleiniger idiopathischer Lungenfibrose (e30, e31). Der Verlauf der lungenfunktionellen Parameter ist nicht gut zur Prognoseabschätzung geeignet. Prognosebestimmend ist vor allem die bei 47 % der Patienten auftretende pulmonale Hypertonie, bei deren Vorliegen die 1-Jahres-Mortalität bei 60 % liegt (28, e32). Weitere interstitielle Lungenerkrankungen mit höherer Prävalenz bei Rauchern Akute eosinophile Pneumonie Tabakrauchkonsum kann eine akute eosinophile Pneumonie auslösen. Sowohl erstmaliges als auch wiederbegonnenes Rauchen nach Abstinenz oder gesteigerter Konsum können eine akute eosinophile Pneumonie triggern (5, 30, 31). Es sind auch Manifestationen nach Mischkonsum von Tabak und Marihuana oder Cannabis beschrieben (e33). Belastbare Daten zur Inzidenz der akuten eosinophilen Pneumonie bei Rauchern liegen nicht vor. Eine retrospektive Studie an US-Soldaten ermittelte eine Inzidenz von 9,1 pro Personenjahren (31). Das Ansprechen auf eine systemische Steroidtherapie ist sehr gut, eine Vollremission ist möglich (30). Retrospektive Studien dokumentierten abhängig von der Risikokonstellation bei 2 67 % der Fälle die Notwendigkeit einer passageren unterstützenden Beatmung (30, 31), in Einzelfällen kommen extrakorporale Verfahren zum Einsatz (e33). Rheumatoide Arthritis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung Das Tabakrauchen stellt einen Risikofaktor für die Entstehung einer rheumatoiden Arthritis-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung dar (3, 32, e34). Der Manifestationszeitpunkt und der Verlauf sind unabhängig von der Grunderkrankung. Die Manifestationsformen dieser Erkrankung sind heterogen, das Therapiemanagement sollte individuell und in enger Abstimmung mit dem betreuenden Rheumatologen gestaltet werden. Bezüglich der therapeutischen Konzepte sei an dieser Stelle auf die einschlägige Literatur verwiesen (e35 e37). Diffuse alveoläre Hämorrhagie bei Goodpasture-Syndrom In einer Fallserie von 51 Patienten mit Glomerulonephritis und Anti-Glomerulären-Basalmembran-Antikörpern fand sich eine deutliche Assoziation des Raucherstatus mit der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer diffusen alveolären Hämorrhagie von 100 % (4). Damit ist das Tabakrauchen als Risikofaktor für das Auftreten einer diffusen alveolären Hämorrhagie beim Goodpasture-Syndrom anzusehen. Die Akutbehandlung muss interdisziplinär erfolgen. Therapeutisch stehen die medikamentöse Immunsuppression, die Plasmapherese und die Hämodialyse bei bestehendem Nierenversagen zur Verfügung (33, e38). Alveolarproteinose Die pulmonale Alveolarproteinose hat eine geschätzte Prävalenz von 0,1 pro Individuen. Die Prävalenz von aktiven oder ehemaligen Rauchern unter den Patienten mit pulmonaler Alveolarproteinose liegt bei % (34, e2). Therapie der Wahl stellt die Ganzlungenlavage bei relevanter lungenfunktioneller Einschränkung dar (e39, e40). Bei nicht zufriedenstellendem Therapieansprechen und Nachweis von anti-gm- CSF-Antikörpern (GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) kann die Indikation für eine inhalative Therapie mit GM-CSF geprüft werden (35). Tabakrauch-assoziierte interstitielle Lungenerkrankungen: Allgemeine Therapieprinzipien Raucherentwöhnung Aus pathophysiologischen Überlegungen ist bei allen genannten Erkrankungen die Beendigung des Tabakrauchkonsums plausibel und zu empfehlen. Mehrere Fallserien beschreiben für einzelne Entitäten der Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen Befundverbesserungen nach Einstellen des Rauchens 48 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Januar 2015

7 KERNAUSSAGEN Bei Patienten mit einer positiven Raucheranamnese und unklaren respiratorischen Symptomen (Dyspnoe, trockener Husten) muss an das Vorliegen der Tabakrauch-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen gedacht werden. Die Diagnostik und Therapieplanung sollte in Kooperation mit einem pneumologischen Facharzt erfolgen, gegebenenfalls unter Einbindung einer ausgewiesenen klinischen Fachabteilung. Wichtig für die Differenzialdiagnostik ist insbesondere die hochauflösende Computertomographie, häufig kann auf eine Histologiegewinnung zur Diagnosefindung verzichtet werden. Neue verfügbare Therapieansätze machen eine frühe definitive Diagnosestellung erforderlich. Das Einstellen des Tabakrauchkonsums kann sich unmittelbar positiv auf die Krankheitsprognose auswirken. Bei relevantem Krankheitsprogress muss rechtzeitig an die Möglichkeit einer Listung zur Lungentransplantation gedacht werden. (12, e5, e14, e15). Es existieren jedoch keine belastbaren Daten zur Prognoseentwicklung nach Tabakrauchabstinenz. Die diffuse alveoläre Hämorrhagie beim Goodpasture-Syndrom und die akute eosinophile Pneumonie stellen akute Krankheitsbilder dar, die einer umgehenden spezifischen Therapie bedürfen. Für beide Erkrankungen ist allerdings auch die Manifestation nach wiederbegonnenem Rauchen beschrieben, was die zusätzliche Bedeutung der Raucherentwöhnung unterstreicht (4, 5). Rehabilitation Die pneumologische Rehabilitation ist gerade bei den chronisch progredienten Erkrankungen sinnvoll zum Erhalt von Lebensqualität und Leistungsfähigkeit (36, e41, e42). Sauerstoffverordnung Im Falle einer relevanten Hypoxie ist eine Sauerstoff- Langzeittherapie indiziert und sollte leitliniengerecht erfolgen (37). Transplantation Bei therapierefraktärem und progredientem Verlauf kann bei unter 65-jährigen Patienten ohne Kontraindikationen eine Lungentransplantationslistung erwogen werden, insbesondere bei hohem lung-allocation-score (LAS), bei raschem Abfall der forcierten Vitalkapazität von > 10 % in 6 Monaten, bei Sauerstoffbedarf und bei Abfall der Sauerstoffsättigung unter Belastung (Sauerstoffsättigung < 89 %) (38, e43). Geeignete Patienten sollten frühzeitig an ein Transplantationszentrum angebunden werden. Interessenkonflikt Dr. Hagmeyer hat Berater- und Referentenhonorare von den Firmen Intermune und Boehringer erhalten. Die Autoren erklären, dass die Firma Intermune eine klinische Studie, die durch das wissenschaftliche Institut am Krankenhaus Bethanien durchgeführt wird, finanziell unterstützt. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. American Thoracic Society, European Respiratory Society: American Thoracic Society/European Respiratory Society International: Multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al.: An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: Mikuls TR, Sayles H, Yu F, et al.: Associations of cigarette smoking with rheumatoid arthritis in African Americans. Arthritis Rheum 2010; 62: Donaghy M, Rees AJ: Cigarette smoking and lung haemorrhage in glomerulonephritis caused by autoantibodies to glomerular basement membrane. 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Beschränken Sie Ihren Diskussionsbeitrag auf eine Textlänge von 250 Wörtern (ohne Referenzen und Autorenadresse). Verzichten Sie auf Tabellen, Grafiken und Abbildungen. Aus Platzgründen können wir solche grafischen Elemente in Diskussionsbeiträgen nicht abdrucken. Füllen Sie eine Erklärung zu einem möglichen Interessenkonflikt aus. Bearbeiten Sie die deutschen und englischen Satzfahnen nach Erhalt ohne Verzögerung. Geben Sie eine Adresse an. Anonyme Diskussionsbeiträge können wir nicht publizieren. Senden Sie Ihren Diskussionsbeitrag zu Artikeln der Medizinisch-Wissenschaftlichen Redaktion an: medwiss@aerzteblatt.de oder Deutsches Ärzteblatt, Ottostraße 12, Köln. 50 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft Januar 2015

9 ÜBERSICHTSARBEIT Tabakrauch-assoziierte interstitielle Lungenerkrankungen Lars Hagmeyer, Winfried Randerath eliteratur e1. Wells AU, Nicholson AG, Hansell DM: Challenges in pulmonary fibrosis. 4: smoking-induced diffuse interstitial lung diseases. Thorax 2007; 62: e2. Bonella F, Bauer PC, Griese M, Ohshimo S, Guzman J, Costabel U: Pulmonary alveolar proteinosis: new insights from a single-center cohort of 70 patients. Respir Med 2011; 105: e3. Schönfeld N, Dirks K, Costabel U, Loddenkemper R; Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft für die Therapie von Lungenkrankheiten: A prospective clinical multicentre study on adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2012; 29: e4. Sholl LM, Hornick JL, Pinkus JL, Pinkus GS, Padera RF: Immunohistochemical analysis of langerin in langerhans cell histiocytosis and pulmonary inflammatory and infectious diseases. Am J Surg Pathol 2007; 31: e5. 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