Fentanyl zur Behandlung von tumorbedingten Durchbruchschmerzen Helmar Bornemann-Cimenti, Mischa Wejbora, Istvan S. Szilagyi, Andreas Sandner-Kiesling

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Fentanyl zur Behandlung von tumorbedingten Durchbruchschmerzen Helmar Bornemann-Cimenti, Mischa Wejbora, Istvan S. Szilagyi, Andreas Sandner-Kiesling ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten (BTCP, breakthrough cancer pain ) sind ein häufiges, die Lebensqualität stark einschränkendes Symptom. Aktuelle Therapieleitlinien empfehlen retardierte Präparate in Kombination mit schnell- und kurzwirksamen Opioiden zur Kupierung der Schmerzspitzen. In den letzten Jahren wurden verschiedene Formulierungen mit Fentanyl, einem Opioid mit sehr schnellem Wirkeintritt, für diese Indikation zugelassen. Klinische Unterschiede der Fentanyl-Galeniken und der unretardierten Opioide sind vielen Ärzten unklar. Methode: In den Datenbanken PubMed und Embase wurden randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) gesucht, in denen bei BTCP Fentanyl in bukkaler, sublingualer oder nasaler Applikationsform einem anderen Opioid oder einer anderen Galenik gegenübergestellt wurden. Ergebnisse: In sechs Studien, in denen Fentanyl-Galeniken mit oralen unretardierten Opioiden bei BTCP verglichen wurden, war mit Fentanyl eine signifikant geringere Schmerzintensität assoziiert. Insbesondere nach etwa 15 Minuten wurde mit Fentanyl eine höhere Rate an Episoden mit 33-prozentiger (13 bis 57 %) oder 50-prozentiger (9 bis 38 %) Schmerzreduktion erreicht. Die Titration soll mit der kleinsten Dosis beginnen. Bei einem Wechsel der Fentanyl-Form sind unterschiedlich effektive Dosen wahrscheinlich. Schlussfolgerung: Die neuen Fentanyl-Galeniken erweitern die Therapiemöglichkeiten bei BTCP. Durch die gegenüber konventionellen nichtretardierten oralen Opioiden höhere Schmerzreduktion nach kurzer Zeit scheinen sie insbesondere bei starkem, schnell einsetzendem, kurz dauerndem BTCP vorteilhaft zu sein. Es besteht dringender Bedarf an weiteren Vergleichsstudien. Zitierweise Bornemann-Cimenti H, Wejbora M, Szilagy IS, Sandner-Kiesling A: Fentanyl for the treatment of tumor-related breakthrough pain. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(16): DOI: /arztebl Universitätsklinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Medizinische Universität Graz, Österreich: Dr. med. univ. et scient. med. Bornemann-Cimenti, Dr. med. univ. Wejbora, Mag. rer. nat. Dr. scient. med. Szilagyi, Prof. Dr. med. univ. Sandner-Kiesling Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten (BTCP, breakthrough cancer pain ) sind ein häufiges, die Lebensqualität deutlich einschränkendes Symptom (1). Die Punktprävelanz bei Tumorpatienten liegt bei mehr als 50 % (e1). Die aktuellen Therapieleitlinien empfehlen den Einsatz von re - tardierten Präparaten in Kombination mit schnellund kurzwirksamen Opioiden zur Kupierung der Schmerzspitzen (1 3). Lange standen dazu nur unretardierte Formulierungen zum Beispiel von Morphin, Oxycodon oder Hydromorphon zur Verfügung, deren Wirkeintritt im Bereich einer halben Stunde liegt. Diese Substanzen sind laut einer aktuellen evidenzbasierten Behandlungsempfehlung dann angezeigt, wenn BTCP absehbar, zum Beispiel durch Bewegungen ausgelöst, auftritt oder wenn eine einzelne Attacke über eine Stunde andauert (1). Für kürzere Attacken bietet Fentanyl als schnellwirksames Opioid potenziell ein vorteilhaftes pharmakologisches Profil; allerdings ist es nur mäßig enteral bioverfügbar. Daher wurden in den letzten Jahren verschiedene oral-mukosale und nasale Applikationsformen entwickelt. Während es über unretardierte orale Opioide bei BTCP keine nennenswerten wissenschaftlichen Untersuchungen gibt und ihr Einsatz größtenteils auf klinischer Erfahrung beruht, erschienen in den letzten Jahren zu unterschiedlichen Fentanyl-Präparaten mehrere Studien (e2). Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2006 widmete sich ebenfalls diesem Thema, wurde seither allerdings leider nicht mehr überarbeitet (e3). Ziel dieser Arbeit ist es, basierend auf Vergleichsstudien, klinische Unterschiede zwischen den einzelnen neuen Fentanyl-Galeniken beziehungsweise den bisher eingesetzten unretardierten Opioiden in der Behandlung von BTCP aufzuzeigen. Durchbruchschmerz Durchbruchschmerz ist definiert als plötzlich einsetzende, vorübergehende Exazerbation eines primär gut therapierten Dauerschmerzes. Er tritt häufig im Zusammenhang mit malignen Erkrankungen auf. Internationale Umfragen unter Patienten, die mit Tumorschmerzen bei Ärzten vorstellig wurden, ergaben eine Inzidenz von BTCP von % (e4, e5). Charakteristisch ist das abrupte Auftreten, wobei das Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft April

2 TABELLE 1 Vergleichsstudien über neue Fentanyl-Applikationsformen Autor, Jahr n Vergleich Studiendesign Hauptergebnisse* Interessenskonflikt Coluzzi et al (6) 93 OTFC versus orales Morphin doppelblind, double dummy, crossover geringere PI, höhere PID und größere PR nach 15, 30, 45 und 60 Minuten bei OTFC 33 % PI-Reduktion nach 15 Minuten in 42,3 % nach OTFC versus 31,8 % zwei Koautoren Angestellte der Firma Anesta Corp. (jetzt Cephalon) bessere Patientenbewertungen für OTFC Mercadante et al (3) 25 OTFC versus i. v. Morphin offen, randomisiert PI nach 15 Minuten sig. geringer in der Morphin-Gruppe (3,3 [2,7 3,8] versus 4,1 [3,5 4,7]), nach 30 Minuten kein sig. Unterschied keine Angaben Portenoy et al (39) 53 OTFC versus übliche Medikation randomisiert, doppelblind geringere PI, höhere PID und größere PR nach 15, 30 und 60 Minuten bei OTFC 56 % der totalen Schmerzreduktion innerhalb von 15 Minuten versus 32 % zwei Koautoren Angestellte der Firma Anesta Corp. (jetzt Cephalon) Christie et al (40) 46 OTFC versus übliche Medikation randomisiert, doppelblind PID von 0 15 Minuten sig. größer (2,35 versus 0,91), sig. niedriger PI nach 15, 30 und 60 Minuten sowie sig. höhere globale Zufriedenheit mit OTFC unterstützt durch einen Grant der Firma Anesta Corp. (jetzt Cephalon), 2 Autoren sind Angestellte und Aktionäre von Anesta Corp., einer Konsulent Ashburn et al (15) 180 FBT versus orales Oxycodon doppelblind, double dummy, crossover nach 15 und 30 Minuten höhere PID (0,82 ± 1,12 versus 0,6 ± 0,88; 1,95 ± 1,47 versus 1,6±1,27) und höhere PR (0,69 ± 0,74 versus 0,53 ± 0,67; 1,50 ± 0,83 versus 1,23 ± 0,76) mit FBT Erstautor erhielt Gelder von ZARS-Pharma, 2 Koautoren sind Angestellte der Firma Cephalon Mercadante et al (22) 86 INFS versus OTFC randomisiert, offen, crossover nach 10 und 30 Minuten größerer PID mit INFS (2,27 [1,98 2,56] versus 1,08 [0,79 1,36] bzw. 4,14 [3,82 4,48] versus 3,39 [3,06 3,72]) 77,4 % der Patienten bevorzugten die Anwendung von INFS Die Studie wurde von Nycomed finanziert. 6 von 8 Autoren haben finanzielle Verbindungen zu relevanten Pharmafirmen mehr Patienten fanden INFS als leicht/sehr leicht anzuwenden (90,1 % versus 39,8 %) Davies et al (27) 84 FPNS versus orales Morphin doppelblind, double-dummy, crossover PID nach 15 Minuten in der FPNS Gruppe sig. höher (3,02 ± 0,21 versus 2,69 ± 0,18), sowie auch nach 30, 45 und 60 Minuten Erstautor erhielt Reisekosten von Archimedes Pharma sig. höhere Rate an wirkungsvoller Schmerzreduktion (mehr als 2 Einheiten auf einer 11-teiligen NRS-Skala) nach 10 und 15 Minuten in der FPNS Gruppe (52,4 % versus 45,4 % bzw. 75,5 % versus 69,3 %) sig. höhere Rate an kompletter Schmerzerleichterung (PR = 4) nach 15, 30 und 45 Minuten (17,6 % versus 12,6 %; 31,1 % versus 21,5 %; 50,1 % versus 34,3 %) Fallon et al (28) 110 FPNS versus orales Morphin randomisiert, doppelblind, double-dummy, crossover sig. höhere PID nach 15, 30, 45 und 60 Minuten in FPNS-Gruppe, kein sig. Unterschied nach 5 und 10 Minuten sig. höhere Rate an Episoden, die eine Reduktion der PI von mindestens 2 Punkten auf einer 11-teiligen Skala aufwiesen nach 10 Minuten (52,4 % versus 45,4 %) und 15 Minuten (75,5 % versus 69,3 %), kein sig. Unterschied nach 5 Minuten Die Studie wurde von Archimedes Developement gesponsert. Ein Koautor arbeitet als Konsulent für Archimedes Pharma. sig. höhere Quote an Episoden, mit maximaler Schmerzerleichterung (PR = 4) nach 30 Minuten (17,6 % versus 12,6 %), 45 Minuten (31,1 % versus 21,5 %) und 60 Minuten (50,1 % versus 34,3 %) Zur Literaturrecherche wurden die Datenbanken PubMed und Embase mit den Stichworten breakthrough cancer pain und Fentanyl durchsucht. Es wurden nur randomisierte kontrollierte Studien herangezogen, die die Wirkung von Fentanyl in bukkaler, sublingualer oder nasaler Applikationsform mit einem anderen Opioid vergleichen. Acht Arbeiten wurden gefunden. *Zahlenangaben als Mittelwert +\ Standardabweichung oder Median (95-%-Konfidenzintervall) OTFC, oral-transmukosales Fentanyl-Citrat; FBT, Fentanyl-Bukkal-Tablette; INFS, intranasales Fentanyl-Spray; FPNS, Fentanyl-Pektin-Nasenspray; PI, pain intensity (Schmerzintensität); PID, pain intensity difference (Schmerzintensitätsunterschied); PR, pain relief (Schmerzerleichterung); i. v., intravenös; sig, signifikant; NRS, numerische Rating-Skala 272 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft April 2013

3 TABELLE 2 Charakteristika von bukkalem, sublingualem und intranasalem Fentanyl Technologie OTFC FBT FST FBSF INFS FNPS Applikationsform Lutschtablette Bukkaltablette Sublingual tablette Bukkalfilmtablette Nasenspray Nasenspray Substanz Fentanyl-Citrat Indikation Durchbruchschmerz bei Tumorpatienten mit einer retardierten Tagesdosis von bzw. äquivalent zu mindestens 60 mg Morphin Altersbegrenzung ab 16. LJ ab 18. LJ ab 18.LJ ab 18. LJ ab 18. LJ ab 18. LJ Anwendungsort Mundhöhle bukkal, sublingual sublingual bukkal nasal nasal Wirkstärken µg/tbl µg/tbl µg/tbl µg/tbl µg/hub µg/hub absolute Bioverfügbarkeit 50 % 65 % 70 % 71 % 89 % ca % Wirkeintritt 15 min. 15 min. 15 min. keine Angaben 5 10 min. 5 min. Folgedosis beim Titrieren (laut Produktinfo) nach 30 min. nach 30 min. nach min. nach 30 min. nach 10 min. nach 4 Stunden Maximalvolumen bei Einmalgabe µg 800 µg 800 µg µg 200 µl 800 µg kleinste Packungsgröße 3 Tabletten (= 43,10 ) 4 Tabletten (= 49,43 ) 10 Tabletten (= 98,16 ) derzeit nicht verfügbar 10 Hübe (= 106,58 ) 8 Hübe (= 65,02 ) günstigster Preis pro Dosis* 11,22 je Tbl. 10,11 je Tbl. 9,12 je Tbl. 9,87 je Hub 6,63 je Hub Pharmakologische Daten nach Arzneimittelinformation bzw. (Mercadante 2012 [17]). Preise gemäß Firmenauskunft. *Preis einer Einzeldosis basierend auf Daten für die kleinste verfügbare Dosis in der größten verfügbaren Packung laut Roter Liste. OTFC, oral-transmukosales Fentanyl-Citrat; FBT, Fentanyl-Bukkal-Tablette; FST, Fentanyl-Sublingual-Tablette; FBSF, Fentanyl-Buccal-Soluble-Film-Tablette; INFS, intranasales Fentanyl-Spray; FNP, Fentanyl-Pektin-Nasenspray; LJ, Lebensjahr Maximum oft innerhalb von Minuten erreicht wird (e6). Die Episodendauer variiert im Bereich von Sekunden bis Stunden mit einem Median zwischen 3 und 30 Minuten (e6 e8). Viele Patienten durchleiden täglich mehrere Episoden (e7). Eine adäquate Behandlung von BTCP stellt eine große Herausforderung dar (e9). In allen Therapieempfehlungen hat neben der Optimierung der Basistherapie mit retardierten Opioiden die Verwendung einer Bedarfsmedikation einen zentralen Stellenwert (1 3). Fentanyl Fentanyl wirkt an µ- und in geringerem Maße auch an σ- und κ-opioid-rezeptoren mit einer circa 90-fach stärkeren analgetischen Potenz als Morphin (e10). Aufgrund der Lipophilie besteht eine gute Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei %. Fentanyl wird hauptsächlich über die Leber zu inaktivem Hydroxyfentanyl und Norfentanyl metabolisiert und renal ausgeschieden % der Substanz werden unmetabolisiert über die Niere eliminiert (e11). Klinisch zeichnet sich der Wirkstoff durch eine schnelle Anschlagzeit (5 8 Minuten bis zur maximalen Wirkung nach intravenöser Gabe) und kurze Wirkdauer (30 60 Minuten nach i. v. Gabe) aus (e12). Streng abzugrenzen von den im Folgenden beschriebenen Galeniken von Fentanyl sind die seit einigen Jahren zur Verfügung stehenden und zunehmend teils auch unkritisch zur Therapie von chronischen Schmerzen eingesetzten transdermalen Fentanyl-Zubereitungen (e13). Methode In den Datenbanken PubMed (Recherche nach Publikationen aus dem Zeitraum 1946 bis 05/2012) und Embase (Recherche nach Publikationen aus dem Zeitraum 1988 bis 12/2012) wurden mit den Stichworten Fentanyl und breakthrough cancer pain randomisierte, kontrollierte Studien gesucht, in denen bei Patienten mit BTCP der Einsatz von Fentanyl in bukkaler, sublingualer oder nasaler Applikationsform mit einem anderen Opioid oder einer anderen Galenik verglichen wurde. Die Literaturverzeichnisse von systematischen Reviews und Leitlinien wurden auf weitere relevante Arbeiten durchsucht. Berücksichtigt wurden alle am deutschsprachigen Markt für die Behandlung von BTCP zugelassenen fentanylhaltigen Arzneimittel. Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft April

4 Die ursprünglichen 215 Treffer wurden durch ein Titel- und Abstractscreening auf 8 relevante Arbeiten reduziert (Tabelle 1). Sechs davon verglichen Studien, in denen verschiedene Fentanyl-Galeniken mit anderen nichtretardierten Opioiden verglichen wurden, eine Arbeit stellte transmukosales Fentanyl intravenösem Morphin gegenüber und eine Arbeit verglich verschiedene Fentanyl-Galeniken miteinander. Oral-transmukosales Fentanyl-Citrat Bei oral-transmukosalem Fentanyl-Citrat (OTFC) muss der Patient die Tablette mittels eines stäbchenförmigen Applikators 15 Minuten an seiner Mundschleimhaut reiben. Ungefähr ein Viertel des Fentanyls wird dadurch transmukosal aufgenommen, der Rest mit dem Speichel verschluckt und enteral re - sorbiert (e14). Diese Fraktion unterläuft eine Firstpass-Metabolisierung in der Leber, weshalb nur 52 % der Gesamtdosis systemisch wirksam werden. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 22 ± 5 Minuten erreicht, die Wirkdauer beträgt circa 2 Stunden (4, 5). Mehrere Vergleichsstudien sowie ein Cochrane- Review zeigten, dass OTFC oralem Morphin, Hydromorphon und Oxycodon in der Therapie von BTCP bezogen auf das Ausmaß der Schmerzreduktion sowie der Zeit bis zu einer spürbaren Schmerzerleichterung signifikant überlegen ist (6 8). Gegenüber oralem Morphin konnte eine signifikant höhere Rate an Episoden mit einer mindestens 33-prozentigen Schmerzreduktion nach 15 Minuten (42,3 % versus 31,8 %) gezeigt werden. Die number needed to treat (NNT) entspricht 9,5 (6). Verglichen mit intravenösem Morphin zeigte OTFC eine signifikant geringere Schmerzreduktion nach 15 Minuten (Mittelwert [95-%-Konvidenzintervall]: 4,1 [3,5 4,7] versus 3,3 [2,7 3,8]). Nach 30 Minuten bestand kein signifikanter Unterschied mehr. Die Anzahl der Episoden, in denen eine 33-prozentige beziehungsweise 55-prozentige Schmerzreduktion erreicht werden konnte, war 57 % versus 74 % beziehungsweise 38 % versus 55 % nach 15 Minuten und 85 % versus 87 % beziehungsweise 75 % versus 75 % nach 30 Minuten (NNT für i. v. verabreichtes Morphin: 5,88 beziehungsweise 10) (9). Der Langzeiteinsatz von OTFC wird als gut verträglich erachtet (10, 11). Allerdings existieren bereits Fallberichte über missbräuchliche Verwendung (12). Einzelberichte beschreiben auch Zahnschäden durch die zuckerhaltige Matrix (e15). In einer prospektiven Studie schätzten wegen BTCP mit OTFC eingestellte Patienten, dass sie monatlich durchschnittlich 1,26 Ambulanzbesuche einsparen konnten (13). Eine retrospektive Fallserie ergab eine ähnliche Aussage (14). Aufgrund methodischer Limitationen sind beide Studien allerdings nicht geeignet, Schlüsse über die Kosteneffizienz zuzulassen. Fentanyl-Bukkal-Tablette Fentanyl wird als lipophile Substanz schwer im Speichel gelöst und transmukosal resorbiert. Bei der Fentanyl-Bukkal-Tablette (FBT) kann durch eine lokale Änderung des ph-wertes die besser lösliche ionisierte Form leichter aufgenommen werden und dadurch die transmukosale Aufnahme auf 48 % gesteigert werden. Der Rest wird verschluckt und zum größeren Teil durch den First-pass-Mechanismus metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit entspricht insgesamt 65 % (e16). Ein Vergleich zwischen FBT und OTFC zeigte, dass die Zeit zwischen Einnahme und maximaler Plasmakonzentration signifikant kürzer ist (Median: 46,8; Range [20,0 240,0]) als bei OTFC (90,8 [35,0 240,1]) (e16). Eine klinische Vergleichsstudie zwischen FBT und schnellwirksamem Oxycodon ergab, dass nach 15 Mi - nuten eine durchschnittliche Schmerzreduktion von 0,82 ± 1,12 versus 0,60 ± 0,88 VAS-Einheiten erreicht werden konnte, nach 30 Minuten 1,95 ± 1,47 versus 1,60 ± 1,27. Der Anteil von Episoden mit einer 33-prozentigen beziehungsweise 50-prozentigen Schmerzreduktion betrug 13 % versus 9 % beziehungsweise 6 % versus 4 % nach 15 Minuten und 41 % versus 32 % beziehungsweise 21 % versus 16 % nach 30 Minuten (NNT zwischen 11 und 50). Es bestand kein Unterschied in Art und Ausprägung von Nebenwirkungen (15). Fentanyl-Sublingual-Tablette Der erste Fentanyl-Spiegel im Blut ist bei einer Fentanyl-Sublingual-Tablette (FST) nach 8 10 Minuten nachweisbar, die maximale Konzentration dosisabhängig nach Minuten (16). Die Bioverfügbarkeit wurde bisher nicht in Studien untersucht; sie wird auf 70 % geschätzt (17). Es konnte keine Vergleichsstudie von FST mit einem anderen Opioid bei BTCP gefunden werden. Fentanyl-Buccal-Soluble-Film-Tablette Die Fentanyl-Buccal-Soluble-Film-Tablette (FBSF) besteht aus einer mukoadhäsiven, wirkstoffhaltigen Schicht, die sich an die Schleimhaut anlegt, und einer zweiten Schicht, die die Diffusion in die Mundhöhle verhindert (18). Verglichen mit OTFC zeigte FBSF eine höhere Spitzenkonzentration und Wirkstoffauf - nahme (19). Die Bioverfügbarkeit beträgt 71 %. Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beträgt 90 (45 240) Minuten (20). Obwohl FBSF im April 2011 für den europäischen Markt zugelassen wurde, ist es bisher noch nicht frei erhältlich. Es gibt keine klinische Studie, die FBSF in der Therapie von BTCP mit anderen Opioiden vergleicht. Intranasales Fentanylspray Die intranasale Applikation (intranasales Fentanylspray [INFS]) wird zunehmend als alternativer Weg der Medikamentenverabreichung gesehen. Sie ist dem Patienten bekannt beziehungsweise einfach erlernbar, kann selbst durchgeführt werden, ist zuverlässig und ermöglicht eine rasche Aufnahme der verabreichten Substan- 274 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft April 2013

5 zen (21). Durch die Umgehung der oralen Aufnahme stellt die nasale Applikation eine gute Alternative unter anderem bei gestörter gastrointestinaler Funktion, Übelkeit oder Erbrechen, oraler Mukositis oder Xerostomie dar (22) und erleichtert die Versorgung von Patienten mit Dysphagien. Die nasale Bioverfügbarkeit von INFS beträgt % (23). Die maximale Plasmakonzentration wird nach 9 15 Minuten erreicht (24). Eine Studie verglich die klinische Wirksamkeit von INFS versus OTFC bei BTCP. Nach 10 Minuten war der Schmerz dabei durchschnittlich um 2,27 (95-%-KI: 1,89 2,56) Einheiten auf der visuellen Analogskala (VAS) versus 1,08 (0,79 1,36) mit OTFC, nach 30 Minuten um 4,15 (3,82 4,48) versus 3,39 (3,06 4,48) gesunken. Zwischen 5 und 60 Minuten konnte ein signifikanter Unterschied in der Schmerzreduktion gezeigt werden. Der Anteil an Episoden, die nach 5 Minuten eine 33-prozentige beziehungsweise 50-prozentige Schmerzreduktion hatten, betrug 25,3 % versus 6,8 % beziehungsweise 12,8 % versus 2,1 %. Nach 10 Minuten waren es 51,0 % versus 23,6 % beziehungsweise 36,9 % versus 9,7 % (NNT 5,4 beziehungsweise 9,4 und 3,7 beziehungsweise 3,7). Die Autoren schließen, dass INFS deutliche Vorteile gegenüber anderen Therapieformen von BTCP hat (22). Nebenwirkungen traten unter INFS in 45,9 % der Fälle auf, unter OTFC in 34,7 %. Die häufigsten waren in beiden Gruppen Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Eine Metaanalyse zeigte, dass INFS bei BTCP verglichen mit FBT, OTFC und oralem Morphin in den ersten 15 Minuten die größte Schmerzreduktion bewirkt (24). Fentanyl-Pektin-Nasenspray Die neueste Entwicklung stellt eine Kombination von INFS mit Pektin (Fentanyl-Pektin-Nasenspray [FPNS]) dar. Pektin verbessert die Absorption durch Bildung einer Gelschicht, aus der heraus Fentanyl die Mukosa durchdringt (25). Es kommt zu einem veränderten pharmakologischen Profil mit verringerter initialer Peak-Konzentration bei gleichbleibend kurzem Wirkeintritt. Dadurch sollten Nebenwirkungen verringert werden (26). In einer Vergleichsstudie mit oralem unretardiertem Morphin zeigte FPNS am Beginn einer Attacke eine bessere Wirkung. Eine Schmerzreduktion um 2 VAS- Einheiten wurde nach 10 Minuten in 52,4 % versus 45,4 % und nach 15 Minuten in 75,5 % versus 69,3 % erreicht (NNT: 14,3 beziehungsweise 16,1) (27). In einer weiteren Studie betrug die durchschnittliche Schmerzreduktion nach 15 Minuten 3,02 ± 0,21 VAS- Einheiten (Mittelwert ± Standardfehler) nach FPNS versus 2,69 ± 0,18 nach oralem Morphin. Der signifikante Unterschied bestand bis zur 60. Minute (28). In einer Langzeitbeobachtungsstudie waren die Patienten zu 96,9 % mit FPNS zufrieden. 24,6 % der behandelten Patienten gaben milde bis mittelgradige, opioidspezifische Nebenwirkungen an. Laut Radbruch et al. handelt es sich auch bei der Langzeitanwendung um ein sicheres und gut tolerables Arzneimittel (29). Diskussion In den letzten Jahren wurden mehrere schnellwirksame Fentanyl-Zubereitungen zur Behandlung von BTCP zugelassen. Von den acht klinischen Studien aus der Literatursuche verglichen sechs Studien bukkale, sublinguale oder intranasale Fentanyl-Formen mit oralen unretardierten Opioiden. In all diesen Studien konnte durch Fentanyl eine signifikant geringere Schmerzintensität beziehungsweise eine höhere Rate an Episoden mit 33-prozentiger oder 50-prozentiger Schmerzreduktion, insbesondere bei frühen Messzeitpunkten, gezeigt werden (Tabelle 1). Diese Ergebnisse spiegeln sich auch in systematischen Reviews wider (8, 30). In einer Vergleichsstudie zwischen OTFC und intravenösem Morphin war OTFC aufgrund einer längeren Anschlagzeit klinisch unterlegen (9). Nur eine einzige randomisierte kontrollierte Studie verglich einzelne Fentanyl-Applikationsarten untereinander. Diese zeigte, dass INFS gegenüber OTFC eine signifikant größere Schmerzreduktion bereits nach 5 Minuten erreichen und die Anzahl der Episoden mit einer 33-prozentigen Schmerzreduktion nach 10 beziehungsweise 30 Minuten verdoppeln konnte (22). Aufgrund pharmakologischer und metaanalytischer Daten erwies sich die klinische Bedeutsamkeit dieses Vorteils auch im Vergleich mit anderen schnellwirksamen Fentanyl-Formen (24). Eine Metaanalyse von sechs Vergleichsstudien kam zum Ergebnis, dass innerhalb der ersten Stunde FBT, OTFC und INFS eine signifikant höhere Schmerzreduktion als Placebo hatten, wohingegen orales unretardiertes Morphin erst nach 45 Minuten eine gegenüber einem Placebo überlegene Wirkung zeigte. Nach 15 beziehungsweise 30 Minuten sollte INFS eine signifikant höhere Schmerzreduktion erreichen als FBT, OTFC oder orales Morphin (24). Aus wissenschaftlicher Sicht besteht aber dringender Bedarf an weiteren Vergleichsstudien. Die Verträglichkeit wurde auch langfristig als gut dargestellt (10, 11, 29). Trotzdem muss betont werden, dass Fentanyl ein hochpotentes Opioid ist, dessen Einsatz insbesondere in galenischen Formen die Spitzenkonzentrationen ähnlich einer i. v. Gabe bewirkt, und daher sowohl ärztlicherseits als auch vom Patienten einen verantwortungsvollen Umgang erfordert. Es existieren bereits Fallberichte über die missbräuchliche Verwendung bei Palliativpatienten (12). In einer retrospektiven, firmengesponserten Arbeit wurde das Risiko für ein aberrantes Verhalten in Bezug auf FBT-Gebrauch bei Patienten mit BTCP mit 11 % quantifiziert (31). Entsprechend sollte besonders auf die sorgfältige Indikationsstellung, Aufklärung und Überwachung der Patienten geachtet werden (30, 32). Kritisch sei auch auf erste Versuche hingewiesen, diese Medikamente bei Schmerzen mit nichtmaligner Ursache einzusetzen (33, 34). Eine systematische Übersichtsarbeit über Durchbruchschmerz mit nichtmaligner Ursache kommt zum Schluss, dass es keinerlei Grundlagen für den Einsatz von unretardierten Opioiden gibt (35). Außerdem muss betont werden, dass die Zulassung der neuen Fentanyl-Präparate ausschließlich für die Verwendung bei tumorbedingtem Durchbruchschmerz bei Pa- Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft April

6 tienten mit einer retardierten Tagesdosis äquivalent zu mindestens 60 mg Morphin vorliegt. Einen wichtigen Punkt stellen die Kosten dar. Auch wenn Fentanyl selbst sehr günstig ist, sind die neuen Galeniken wesentlich teurer als die bisherigen Alternativen. Während nichtretardiertes Hydromorphon, Oxycodon oder Morphin 0,95 1,82 pro Einzeldosis kosten, betragen die Preise für schnellwirksame Fentanyl-Präparate 6,63 11,22 pro Einzeldosis (Tabelle 2). Einzelne Arbeiten versuchen, diese höheren Kosteneinsparungen bei Krankenhaus- beziehungsweise Arztbesuchen einander gegenüberzustellen (13, 14, 36). Methodisch sind sie allerdings nur unzureichend geeignet, solch weitreichende Schlüsse zu erlauben. Vissers et al. versuchten, die ökonomischen Auswirkungen einer Therapie von BTCP mit Fentanyl-Präparaten bei Patienten mit einer Lebenserwartung von 180 Tagen zu quantifizieren. Aufbauend auf sechs Originalarbeiten und adaptiert für das schwedische Gesundheitswesen entwickelten sie ein Modell, mit dem sie den Ressourcenverbrauch den qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) gegenübergestellten. INFS verursachte dabei die höchsten Kosten (5 534 ; OTFC: 5 708, FBT: 5 011, Placebo 877 ), konnte allerdings auch die höchsten Werte an QUALYs erreichen (0,266, OTFC: 0,220, FBT: 0,223, Placebo 0,167) (36). Relativierend sollte angeführt werden, dass diese Analyse von Nycomed finanziert wurde. Für die klinische Anwendung ist der Befund wichtig, dass anders als bei herkömmlich benutzten Substanzen für die beschriebenen Fentanyl-Präparate kein Zusammenhang zwischen retardierter Tagesdosis und Dosierung der schnellwirksamen Bedarfsmedikation gezeigt werden konnte (37). Es empfiehlt sich eine individuell angepasste schrittweise Steigerung. Da dieser Titrationsprozess die Compliance verringert, gibt es Überlegungen, bei einer hochdosierten Opioidtherapie die niedrigsten Dosierungen zu überspringen (38). Beim Wechsel zwischen einzelnen Fentanyl-Präparaten sind die unterschiedlichen Bioverfügbarkeiten zu berücksichtigen (Tabelle 2). Limitationen Diese Arbeit ist vor allem dadurch limitiert, dass sie auf nur acht, überwiegend nahe zur Pharmaindustrie durchgeführten Vergleichsstudien beruht, die eine große Heterogenität sowohl der Populationen als auch der Studienparameter aufweisen (Tabelle 1). Viele relevante Fragen bleiben daher ungeklärt, zum Beispiel die praktische Relevanz der beschriebenen Unterschiede, die wirtschaftliche Perspektive sowie das Abhängigkeits-/Missbrauchspotenzial. Es besteht daher dringender Bedarf nach weiteren, unabhängigen Studien. Fazit Die neuen Fentanyl-Galeniken erweitern durch ihr pharmakologisches Profil die therapeutischen Möglichkeiten bei BTCP. Durch die, verglichen mit konventionellen nichtretardierten oralen Opioiden höhere Rate an signifikanter Schmerzreduktion nach kurzer Zeit scheinen sie insbesondere bei starkem, schnell einsetzendem, kurz dauerndem BTCP von Vorteil zu sein. KERNAUSSAGEN Neue galenische Zubereitungen von Fentanyl bieten eine schnelle, nicht invasive und leicht anwendbare Alternative bei der Behandlung von Durchbruchschmerzen bei Tumorpatienten (BTCP, breakthrough cancer pain ). Es werden derzeit verschiedene bukkale, sublinguale und nasale Systeme angeboten. In sechs Studien wurden verschiedene Fentanyl-Präparate mit unretardierten oralen Opioiden in der Behandlung von BTCP verglichen. In all diesen Studien konnte für Fentanyl eine signifikant geringere Schmerzintensität beziehungsweise eine höhere Rate an Episoden mit 33-prozentiger oder 50-prozentiger Schmerz - reduk tion, insbesondere zu frühen Messzeitpunkten, gezeigt werden. In einer Vergleichsstudie war oral-transmukosales Fentanyl-Citrat (OTFC) intravenösem Morphin aufgrund einer längeren Anschlagzeit klinisch unterlegen. Ein direkter Vergleich zwischen intranasalem Fentanyl-Spray (INFS) und OTFC zeigte in einer Studie zu allen Messzeitpunkten zwischen 5 und 60 Minuten eine signifikant stärker Schmerzreduktion. Die Rate an Episoden mit 33-prozentiger oder 50-prozentiger Schmerzreduktion nach 10 Minuten war bei intranasaler Anwendung verdoppelt beziehungsweise verdreifacht. Die Titration sollte schrittweise mit der kleinsten Dosis beginnen und dann erst gesteigert werden. Bei einem Wechsel von einer Fentanyl-Form zu einer anderen ist aufgrund unterschiedlicher Bioäquivalenzen mit unterschiedlichen effektiven Dosen zu rechnen. Danksagung Die Autoren bedanken sich bei Mag. pharm. Andrea Viehan für ihre große Unterstützung bei der Recherche. Interessenkonflikt Prof. Sandner-Kiesling bekam Kongressgebühren und Reisekosten erstattet von den Firmen Pfizer, Mundipharma, Cephalon, Grünenthal und Fresenius. Er erhielt Vortragshonorare von Cephalon und Grünenthal. Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Davies AN, Dickman A, Reid C, Stevens AM, Zeppetella G: The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009; 13: Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al.: Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84: Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al.: Episodic (breakthrough) pain: consensus conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. 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8 ÜBERSICHTSARBEIT Fentanyl zur Behandlung von tumorbedingten Durchbruchschmerzen Helmar Bornemann-Cimenti, Mischa Wejbora, Stefan I. Szilagyi, Andreas Sandner-Kiesling eliteratur e1. Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P: Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999; 81: e2. Zeppetella G: Opioids for the management of breakthrough cancer pain in adults: a systematic review undertaken as part of an EPCRC opioid guidelines project. Palliat Med 2011; 25: e3. Zeppetella G, Ribeiro MD: Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006(1): CD e4. Caraceni A, Bertetto O, Labianca R, et al.: Episodic (Breakthrough) Pain prevalence in a population of cancer pain patients. Comparison of clinical diagnoses with the QUDEI-Italian Questionnaire for Intense Episodic Pain. J Pain Symptom Manage 2012; 43: e5. Caraceni A, Martini C, Zecca E, et al.: Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 2004; 18: e6. Hwang SS, Chang VT, Kasimis B: Cancer breakthrough pain characteristics and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003; 101: e7. Portenoy RK, Hagen NA: Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990; 41: e8. Zeppetella G, O Doherty CA, Collins S: Prevalence and characteristics of breakthrough pain in cancer patients admitted to a hospice. J Pain Symptom Manage 2000; 20: e9. Kleeberg UR, Filbet M, Zeppetella G: Fentanyl buccal tablet for breakthrough cancer pain: why titrate? Pain Pract 2011; 11: e10. Maguire P, Tsai N, Kamal J, Cometta-Morini C, Upton C, Loew G: Pharmacological profiles of fentanyl analogs at mu, delta and kappa opiate receptors. Eur J Pharmacol 1992; 213: e11. Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H: Opioid pharmacology. Pain Physician 2008; 11(2 Suppl): S e12. Stanley TH: Fentanyl. J Pain Symptom Manage 2005; 29(5 Suppl): e13. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Die unkritische Anwendung von Fentanylpflastern erhöht das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen. Dtsch Arztebl 2012; 109(14): A e14. Prommer E: The role of fentanyl in cancer-related pain. J Palliat Med 2009; 12: e15. Mandel L, Carunchio MJ: Rampant caries from oral transmucosal fentanyl citrate lozenge abuse. J Am Dent Assoc 2011; 142: e16. Darwis M, Kirby M, Robertson P, Jr., Tracewell W Jr., Jiang JG: Absolute and relative bioavailability of fentanyl buccal tablet and oral transmucosal fentanyl citrate. J Clin Pharmacol 2007; 47: