Stabilitätsprüfung bei nach homöopathischen Verfahrenstechniken hergestellten Arzneimitteln

Transkript

1 Stabilitätsprüfung bei nach homöopathischen Verfahrenstechniken hergestellten Arzneimitteln Leitfaden zur Anwendung der Guideline on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products (CPMP/QWP/122/02, rev 1) Stand: 23. Juni Einleitung Grundsätzlich sind bei der Durchführung von Stabilitätsuntersuchungen bei nach homöopathischen Verfahrenstechniken hergestellten Arzneimitteln in allen Zulassungs- / Registrierungsverfahren die Festlegungen der Guideline on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products (CPMP/QWP/122/02, rev 1) 1 zugrunde zu legen. Aufgrund der bei Homöopathika zu berücksichtigenden Besonderheiten können bei der Durchführung der Untersuchungen zur Haltbarkeit begründete Abweichungen von den Festlegungen der o. g. Guideline bzw. Modifikationen im Rahmen des von der Guideline eröffneten Spielraums akzeptiert werden. Das Ziel der Untersuchungen zur Stabilität besteht darin, festzustellen, ob und in wie weit sich die Qualität des Fertigarzneimittels im Laufe der Lagerung unter Einfluss von Temperatur, Luftfeuchtigkeit und ggf. Lichteinfluss verändert, und die Dauer der Haltbarkeit sowie erforderlichenfalls Lagerungsbedingungen festzulegen. 2. Prüfgegenstand Prüfungen zur Haltbarkeit von nach homöopathischen Verfahrenstechniken hergestellten Arzneimitteln sind am jeweiligen Fertigarzneimittel durchzuführen. Die arzneilich wirksamen Bestandteile müssen in allen Punkten (Herstellung und Prüfung) den Anforderungen der jeweiligen Monographie (HAB oder firmeneigene) entsprechen. 2 Untersuchungen zur Stabilität der arzneilich wirksamen Bestandteile werden nicht verlangt, sofern deren Ausgangsmaterialien im HAB beschrieben sind. In firmeneigenen Monographien ist die Frage der Relevanz der Prüfparameter für die Haltbarkeit darzustellen (z. B. bestimmte Zonen in Fingerprintchromatogrammen). 1 im folgenden Guideline on Stability Testing genannt 2 Bei zur späteren Verwendung vorgesehenen flüssigen oder festen Verdünnungen ist eine zeitnahe Weiterverarbeitung sicherzustellen. Anderenfalls ist deren Haltbarkeit auf der Basis der Note for Guidance on Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (CPMP/ICH/4104/00) festzulegen. 1

2 Die durchzuführenden Untersuchungen müssen die allgemeinen und speziellen haltbarkeitsrelevanten Merkmale des Fertigarzneimittels umfassen. Grundlage sind hierbei die Monographien für die jeweiligen Darreichungsformen des Europäischen Arzneibuches und die Herstellungsvorschriften des HAB sowie die jeweiligen Monographien der Ausgangsstoffe und ihrer tiefst herstellbaren Zubereitungen (HAB- oder firmeneigene Monographie). Stoffbezogene haltbarkeitssensitive Prüfungen und ggf. Prüfungen des Gehalts des/r arzneilich wirksamen Bestandteile/s im Fertigarzneimittel sind in Abhängigkeit vom Verdünnungsgrad und ggf. unter Berücksichtigung der jeweiligen Menge des arzneilich wirksamen Bestandteiles im Fertigarzneimittel durchzuführen. Erforderlichenfalls ist der Verzicht auf die jeweilige Prüfung zu begründen. Sofern sich aus der Art der arzneilich wirksamen Bestandteile Risiken ergeben, sind Gehaltsbestimmungen oder, soweit begründet, Grenzwertbestimmungen erforderlich. 3. Prüfchargen Abgeleitet aus der Guideline on Stability Testing - option a) - sind die Ergebnisse von Untersuchungen zur Stabilität an 2 Pilot- oder Produktionschargen des Fertigarzneimittels vorzulegen. Sofern vorgesehen ist, das Fertigarzneimittel in verschiedenen Packungsgrößen in den Verkehr zu bringen, ist die Vorlage von Untersuchungsergebnissen für jede Packungsgröße nur dann zwingend erforderlich, wenn es sich hierbei um Primärpackmittel aus unterschiedlichen Materialien handelt. Bei kritischen Darreichungsformen oder bei bekannten Instabilitäten arzneilich wirksamer Bestandteile sind Ergebnisse von Haltbarkeitsuntersuchungen an einer dritten Charge einzureichen Prüfintervalle Da Langzeituntersuchungen die Basis für die Feststellung des Stabilitätsprofils für das Fertigarzneimittel darstellen, ist die vorgeschlagene Dauer der Haltbarkeit durch Ergebnisse von Prüfungen aller haltbarkeitsrelevanten Merkmale zu belegen, die im ersten Jahr alle 3 Monate, im zweiten Jahr alle 6 Monate und danach im Jahresabstand durchzuführen sind. Abweichungen von diesen Prüfintervallen sind zu begründen. Die Prüfintervalle für die Durchführung von unter accelerated und intermediate conditions gelagerten Arzneimitteln sind entsprechend der Guideline on Stability Testing festzulegen. 5. Lagerungsbedingungen Die Einlagerung des Fertigproduktes hat entsprechend den Festlegungen in der Guideline on Stability Testing (s. Tabelle) zu erfolgen: 3 Vergl. Guideline on Stability Testing, Selection of Batches, option b) 2

3 Study Storage condition Minimum time period covered by data at submission Long term 25 C ± 2 C / 60 % RH ± 5 % RH or 30 C ± 2 C / 65 % RH ± 5 % RH 6 months (option a) 12 months (option b) Intermediate 30 C ± 2 C / 65 % RH ± 5 % RH 6 months Accelerated 40 C ± 2 C / 75 % RH ± 5 % RH 6 months Die Einhaltung der Festlegungen zur Luftfeuchtigkeit (s. Tabelle) ist bei Nachweis der Wasserdampfundurchlässigkeit des Primärpackmittels, z. B. bei Ampullen, nicht zwingend. Ergebnisse von Stabilitätsuntersuchungen an unter intermediate conditions gelagerten Arzneimitteln müssen nicht vorgelegt werden. Die Durchführung von accelerated tests ist grundsätzlich immer dann erforderlich, wenn am Fertigarzneimittel Gehaltsbestimmungen durchzuführen sind. Eine Extrapolation von Haltbarkeitsdaten gemäß Annex II der Guideline on Stability Testing ist unter Vorlage von Ergebnissen von accelerated tests möglich. Basierend auf den unter den jeweiligen Testbedingungen erzielten Ergebnissen der Untersuchungen zur Stabilität sind Lagerungshinweise gemäß Note for Guidance on Declaration of Storage conditions 4 in die Beschriftung des Fertigarzneimittels gemäß 10 und 11 AMG aufzunehmen. 6. Besondere Festlegungen zur Durchführung von Stabilitätsuntersuchungen Entsprechend Punkt 2. ist die beanspruchte Dauer der Haltbarkeit auch bei nach homöopathischen Verfahrenstechniken hergestellten Arzneimitteln grundsätzlich für jedes Fertigarzneimittel durch Vorlage entsprechender Untersuchungsergebnisse zu belegen. Den Besonderheiten der nach homöopathischen Verfahrenstechniken hergestellten Arzneimittel Rechnung tragend sind in begründeten Fällen auch davon abweichende Vorgehensweisen zulässig. Unter dem Aspekt des für homöopathische Arzneimittel verschiedener Zusammensetzung notwendigen Prüfumfanges sowie einer möglichen Übertragbarkeit von Ergebnissen zur Haltbarkeitsuntersuchung der Arzneimittel untereinander können diese in drei Gruppen eingeteilt werden. 4 Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions: A: In the Product Information of Medicinal Products B: For Active Substances (CPMP/QWP/609/96/Rev 1) 3

4 6.1 Fertigarzneimittel, die Urtinkturen bzw. andere tiefst herstellbare Zubereitungen enthalten Fertigarzneimittel (Mono- und Kombinationspräparate), die Urtinkturen bzw. andere tiefst herstellbare Zubereitungen enthalten, sind charakterisiert durch spezielle stoffspezifische Eigenschaften hinsichtlich Identität und ggf. auch des Gehaltes (vergl. HAB- oder firmeneigene Monographie). Daher erstreckt sich der Prüfumfang sowohl auf die allgemeinen haltbarkeitsrelevanten Merkmale der Darreichungsform als auch auf stoffbezogene haltbarkeitssensitive Prüfungen und ggf. auf Prüfungen des Gehaltes des/r arzneilich wirksamen Bestandteile/s. Bei Urtinkturen oder anderen tiefst herstellbaren Zubereitungen, die im Fertigarzneimittel rechnerisch jeweils zwischen 1% und kleiner D 6 vorliegen, können stoffspezifische Untersuchungen mit entsprechender Begründung entfallen. 6.2 Fertigarzneimittel, die keine Urtinkturen bzw. andere tiefst herstellbare Zubereitungen enthalten Auch für Fertigarzneimittel (Mono- und Kombinationspräparate), die keine Urtinkturen bzw. andere tiefst herstellbare Zubereitungen enthalten, aber unterschiedliche Spezifikationen aufweisen, sind Ergebnisse von Untersuchungen zur Stabilität bezogen auf das jeweilige Präparat vorzulegen. Neben der Prüfung der allgemeinen haltbarkeitsrelevanten Merkmale der Darreichungsform kann in Abhängigkeit von der Potenzstufe und der enthaltenen Menge des jeweiligen arzneilich wirksamen Bestandteiles auch eine stoffbezogene haltbarkeitssensitive Prüfung und ggf. eine Gehaltsprüfung erforderlich sein. In gesondert zu begründenden Fällen kann bei Vorliegen toxikologisch unbedenklicher arzneilich wirksamer Bestandteile in Potenzstufen rechnerisch größer / gleich D 4 im Fertigarzneimittel die Vorlage von Ergebnissen von Untersuchungen zur Stabilität auch an Vergleichspräparaten auf der Basis der unter festgelegten Bedingungen erfolgen. Durch Vorlage von analytischen Untersuchungsergebnissen ist zu belegen, dass stoffbezogene Prüfungen an dem betreffenden Fertigarzneimittel nicht möglich sind. 6.3 Fertigarzneimittel, die arzneilich wirksame Bestandteile in höheren Potenzstufen enthalten Für Fertigarzneimittel (Mono- und Kombinationspräparate), die arzneilich wirksame Bestandteile ausschließlich in höheren Potenzstufen (rechnerisch größer / gleich D 6) enthalten, sind Ergebnisse von Untersuchungen zur Stabilität für die allgemeinen haltbarkeitsrelevanten Merkmale für das Fertigarzneimittel 4

5 ausreichend, wenn hinreichend begründet wird, dass Interaktionen jeglicher Art auszuschließen sind Unter bestimmten Bedingungen können zur Festlegung der Haltbarkeit für ein unter Punkt beschriebenes Arzneimittel Ergebnisse von Untersuchungen an vergleichbaren oder in begründeten Fällen auch an arzneistofffreien Präparaten herangezogen werden. Die Vergleichbarkeit ist bei Vorliegen der nachfolgend aufgeführten Voraussetzungen entsprechend zu begründen: - gleiche Spezifikation der zur Begutachtung herangezogenen Arzneimittel - gleiche Zusammensetzung hinsichtlich ggf. zu verwendender sonstiger Bestandteile (z. B. Isotonisierungsmittel) - gleiches oder zumindest vergleichbares Herstellungsverfahren unter Berücksichtigung des gleichen Arzneiträgers und der Art des Ausgangsmaterials (z. B. pflanzlich) - gleiche Spezifikation (gemäß Pharm. Eur.) des Primärpackmittels - Herstellung der Präparate im selben Unternehmen unter vergleichbaren Produktionsbedingungen - Einhaltung der Lagerungsbedingungen (Ausnahme: Relative Feuchte /RH/ bei Nachweis der Wasserdampfundurchlässigkeit des Primärpackmittels, z. B. bei Ampullen) und Prüfintervalle gemäß Guideline on Stability Testing - Vorlage von Ergebnissen von jeweils 2 Pilot- oder Produktionschargen von mindestens 5 Präparaten Eine Extrapolation der Haltbarkeit gemäß Annex II der Guideline on Stability Testing ist nicht möglich. 7. Haltbarkeit nach Anbruch Ergebnisse von Untersuchungen zur Haltbarkeit nach Anbruch gemäß Note for Guidance on In-Use-Stability Testing of Human Medicinal Products 5 sind grundsätzlich bei Fertigarzneimitteln in Primärpackmitteln zur Mehrfachentnahme vorzulegen. Die Festlegungen unter Punkt des Leitfadens - sofern zutreffend - sind anwendbar. Ggf. sind Angaben zur Haltbarkeit nach Anbruch sowie zu den Lagerungsbedingungen nach Anbruch in die Beschriftung des Fertigarzneimittels gemäß 10 und 11 AMG aufzunehmen. 5 Note for Guidance on In-Use-Stability Testing of Human Medicinal Products (CPMP/QWP/2934/99) 5