2 Patienten und Methoden 2.1 Allgemeine Punkte 2.2 Studiendesign

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Gerburg Förstner
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1 as primäre Studienziel dieser Phase Studie war die efinition der maximal tolerablen osis des neuen Therapieschemas von Paclitaxel, 2 mal pro Woche simultan zur Strahlentherapie. Weitere sekundäre Endpunkte der Studie waren die Evaluation der therapeutischen Aktivität und der Spättoxizität dieser Behandlung. 2 Patienten und ethoden 2.1 Allgemeine Punkte Alle Patienten wurden in der hämatologisch / onkologischen Ambulanz der Universitätsklinik und Poliklinik für nnere edizin V und in der radiologischen Ambulanz der Universitätsklinik und Poliklinik für Strahlentherapie der artin-luther- Universität Halle-Wittenberg behandelt. er verantwortlich behandelnde Arzt in der Strahlentherapie war Herr r. A. Becker, der verantwortliche Arzt in der Hämatologie / nkologie war der Autor dieser issertation. Ein positives Votum der Ethik-Kommission der artin-luther-universität Halle- Wittenberg lag vor. Nach mündlicher und schriftlicher Aufklärung gaben alle Patienten ihr schriftliches Einverständnis zur urchführung der Therapie entsprechend dem Studienprotokoll. 2.2 Studiendesign iese Studie wurde als prospektive, offene, nichtkontrollierte Phase--Studie konzipiert und ausgewertet. Wie in der nkologie im Gegensatz zu anderen achrichtungen üblich, wurden keine gesunden Probanden, sondern Patienten eingeschlossen, die entsprechend der vordefinierten Einschlusskriterien bereits vorbehandelt waren und sich in einer hoch palliativen Situation befanden. ie osis wurde, wie in Phase Studien üblich, in Abhängigkeit von aufgetretenen Nebenwirkungen alle 3 6 Patienten gesteigert. Bei Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität (LT) innerhalb der ersten drei Patienten in einer osisstufe wurde die Kohorte auf 6 Patienten erweitert. Bei zwei oder mehr Patienten mit einer LT innerhalb einer osisstufe war per definitionem die maximal tolerable osis (T) erreicht. ie Patientenkohorte der osisstufe unter der T wird dann üblicherweise noch auf 6 Patienten aufgefüllt. Seite 16

2 indet sich in dieser osisstufe nicht mehr als ein Patient mit einer LT, so hat man die empfohlene osierung für Phase Studien gefunden [60]. as primäre Studienziel war die efinition einer klinisch akzeptablen osierung von Paclitaxel zweimal pro Woche in Kombination mit Strahlentherapie gegeben. Basis für die efinition der osierung sind die aufgetretenen Nebenwirkungen der Behandlung. 2.3 Bewertung der Toxizität Jeder Patient, der mindestens eine Bestrahlung erhalten hatte, wurde bezüglich der Toxizität ausgewertet. ie Toxizität wurde nach den Empfehlungen der A (Arbeitsgemeinschaft nternistische nkologie) / A (Arbeitsgemeinschaft adiologische nkologie), Stand Juli 1995, die auf den NC-CTC (National Cancer nstitute-common Toxicity Criteria) und den TG (adiotherapy ncology Group) Late adiation orbidity Scoring Scheme Kriterien basieren, bewertet. Als Spättoxizität wurden alle Nebenwirkungen gewertet, die mindestens drei onate nach Therapieabschluß auftraten. 2.4 Bewertung des Ansprechens Es wurden nur Patienten mit evaluierbarem Tumor ausgewertet, die sowohl die 8 Applikationen Paclitaxel als auch die komplette geplante Strahlentherapiedosis erhalten haben. ür die Bewertung der emissionen wurden die WH (World Health rganisation) ichtlinien verwendet [46,78]. 2.5 Patientenauswahl: Patienten mit vorbehandelten, rezidivierten und inoperablen Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches mit einem therapie- und progressionsfreiem ntervall von mindestens drei onaten nach Primärtherapie konnten eingeschlossenen werden. as Lokalrezidiv musste im alle von gleichzeitig bestehenden ernmetastasen klinisch im Vordergrund stehen. ernmetastasen ohne klinisch relevantes Lokalrezidiv waren ein Ausschlussgrund. ie Patienten mussten bei Studieneinschluss mindestens 18 Jahre alt gewesen sein und ihr Allgemeinzustand bewertet nach dem Karnofsky- ndex durfte nicht niedriger als 60% sein. ie geschätzte Lebenserwartung musste Seite 17

3 über 3 onaten liegen. ie Laborwerte sollten weitestgehend im Normalbereich liegen (Leukozyten > 3,5 Gpt/l, Thrombozyten > 120 Gpt/l, Gesamtbilirubin < 1,25 x oberer Normwert, Kreatinin < 1,5 x oberer Normwert, Transaminasen ASAT, ALAT < 3 x oberer Normwert). Schwere Begleiterkrankungen (z.b. yokardinfarkt, Niereninsuffizienz, schwere kardiale Arrhythmien) waren ein Ausschlussgrund. Auf Grund der bekannten Neurotoxizität von Paclitaxel waren Patienten mit vorbestehender sensorischer oder motorischer Symptomatik über Grad NC-CTC von der Studie ausgeschlossen. as Vorliegen einer Schwangerschaft, stillende Patientinnen und Patienten mit nicht adäquaten Kontrazeptionsmassnahmen waren ebenfalls ausgeschlossen. Eine vom Patienten unterschriebene Einverständniserklärung zur Studie und eine absehbare adäquate Compliance des Patienten während der Studie und während des ollow-up Zeitraumes waren weitere Voraussetzungen für die Studienteilnahme. 2.6 Behandlungsplan und osiseskalation ie Strahlentherapie erfolgte konventionell fraktioniert mit 5 mal 2,0 Gy pro Woche bis zur Gesamtdosis von 36 Gy. as Zielvolumen umfasste den ezidiv- bzw. persistierenden Tumor oder den esektionsbereich inklusive einer adäquaten Sicherheitszone von 3 cm falls möglich. Bei sehr gutem Allgemeinzustand am Ende der Chemotherapie konnte die Gesamtdosis der Strahlentherapie auf 46 Gy erhöht werden. ie osierungsplanung erfolgte nach den Vorgaben des CU 50 eports [32]. Wegen der obligaten Vorbestrahlung aller Patienten wurde immer eine dreidimensionale Bestrahlungsplanung vorgenommen. Bei schon erreichter Toleranzdosis des ückenmarks (45,0 Gy) wurde der Patient nicht in die Studie eingeschlossen. Bei grenzwertiger Vorbelastung in anderen isikoorganen wurde der Patient über die zusätzlichen isiken gesondert aufgeklärt. ie Applikation von Paclitaxel erfolgte zweimal wöchentlich (ienstag und reitag) als kontinuierliche, intravenöse nfusion über eine Stunde. ie Chemotherapie wurde vor der Strahlentherapie verabreicht (Strahlentherapie etwa 1 bis 3 Stunden nach Abschluß der Chemotherapieinfusion). Planmäßig waren pro Patient acht nfusionen vorgesehen. ie osis wurde in sechs Stufen von mg/m 2 Körperoberfläche Seite 18

4 gesteigert (kumulative Gesamtdosis pro Patient mg/m 2 ). Ein schematischer Behandlungsablauf findet sich in der Abbildung 5. Abbildung 5: Behandlungsablauf Behandlungstage (Wochentage) Kumulative osis adiatio 2Gy/d (46) Gy osisstufe / Paclitaxeldosis 20mg/m² 160mg/m2 30mg/m² 240mg/m² 35mg/m² 280mg/m² V 40mg/m² 320mg/m² V 45mg/m² 360mg/m² V 50mg/m² 400mg/m² 1 zusätzliche Bestrahlungstermine bei kumulativer osis von 46 Gy Abkürzungen:o ontag, i ienstag, i ittwoch, o onnerstag, r. reitag Als Prämedikation vor Paclitaxelgabe wurden examethason, Clemastin, ndansetron und anitidin nach dem von dem jeweiligen Arzneimittelhersteller vorgegebenen Schema eingesetzt. Verwendet wurde folgendes Protokoll: 20 mg examethason p.os 12h vor Paclitaxelgabe; 20 mg examethason i.v., 50 mg anitidin i.v., 2 mg Clemastin i.v. und 8 mg ndansetron i.v 30 inuten vor Beginn der Paclitaxel-nfusion. Patienten mit bereits bestehenden ausgeprägten Schluckbeschwerden, bei denen eine weitere signifikante Verschlechterung der Schluckfunktion durch die zu erwartende ukositis absehbar war, erhielten vor Behandlungsbeginn eine PEG-Sonde (perkutane endoskopische Gastrostomie) zur Sicherung der enteralen Ernährung während der Phase der ukositis. Seite 19

5 2.7 efinition der dosislimitierenden Toxizitäten: olgende unerwünschte Ereignisse wurden als dosislimitierende Toxizität bewertet: - Auftreten einer Neutropenie unter 0,5 Gpt/l oder Leukopenie unter 1,0 Gpt/l länger als sieben Tage - Auftreten einer febrilen Neutropenie / Leukopenie, die intravenöse Antibiotikagabe notwendig macht - Thrombozytopenie Grad V mit Substitutionsbedarf - ukositis Grad, die länger als eine Woche andauert - Neurotoxizität Grad oder V - jede Grad V Toxizität mit Ausnahme einer Alopezie - Verzögerung der Tumortherapie (Strahlen- oder Chemotherapie) auf Grund von Nebenwirkungen um mehr als zwei Wochen Seite 20

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