Molekulare Deskriptoren

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1 MM..03 Molekulare Deskriptoren Vorlesung XI Allgemeines Definition Daten die die Eigenschaften von Molekülen charakterisieren Grundsätzlich kann jede molekulare Eigenschaft als Deskriptor betrachtet werden Quelle Experiment oder Theorie Beispiele Boolean Integer Real Vektor Tensor Molekül hat mindestens einen aromatischen Ring Anzahl der Heteroatome Molekulargewicht Dipolmoment Polarisierbarkeit R. Todeschini, V. Consonni, Handbook of Molecular Descriptors, Wiley VCH, 000. Deskriptoren

2 MM..03 Allgemeines II Typen von Deskriptoren -Dimensional (aus der Summenformel, einfache Häufigkeiten) -Dimensional (aus der Topologie, konformationsunabhängig) 3-Dimensional (aus den Koordinaten, konformationsabhängig) alternative Einteilung physikochemische Eigenschaften Topologie experimentell / berechnet Einsatzgebiete Klassifizierung von Molekülen Selektion von Molekülen und Filterung von Molekülbibliotheken Aufbau einer mathematischen Beziehung zwischen den Deskriptoren und einer biologischen oder physikochemischen Eigenschaft: QSAR quantitative structure activity relation QSPR quantitative structure property relation Physikochemische Eigenschaften Verteilungskoeffizient n-oktanol-wasser (log P ow ) Molrefraktivität MR Gesamtenergie Dipolmoment Polarisierbarkeit Gesamtladung Löslichkeit Gesamte polare Oberfläche (TPSA) Van der Waals Oberfläche und Volumen. Deskriptoren

3 MM..03 D- und D-Deskriptoren Anzahl der Atome Anzahl von bestimmten Atomen (C, H, O, N, S,...) Molekulargewicht Anzahl von Donor- und Akzeptoratome für Wasserstoffbrücken Anzahl der (aromatischen) Ringe Anzahl der rotierbare Bindungen Anzahl der Einfach-, Doppel- und Dreifachbindungen Anzahl der Chiralitätszentren Anwendung von D-Deskriptoren - Lipophilie Vertreilungskoeffizient n-oktanol / Wasser P ow = C Oct / C aq Oktanol C Oct log P ow = log (C Oct /C aq ) Wasser C aq log P ow log P ow Acetamid -.55 Diethylether Methanol p-dichlorbenzol Ameisensäure Hexamethylbenzol 6.40 Deskriptoren 3

4 MM..03 Lipophilie (atombasiert) Die Beiträge der Atome werden mit einem Regressionsmodell aus einem Trainingsdatensatz abgeleitet. log P OW = Σ n i a i n i Anzahl der Atome des Typs i a i Beitrag des Atoms i zu log P OW S. A. Wildman, G. M. Crippen, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39, 868 (999). Lipophilie (fragmentbasiert) log P OW = Σ n i f i + Σ n j F j n i f i n j f i Anzahl der Fragmente des Typs i Beitrag des Fragments i Anzahl des Korrekturfaktors j Beitrag des Korrekturfaktors j Korrekturfaktoren: Nachbarschaftseffekte (o-substitution), H an polaren Gruppen, Aryl-Aryl-Konjugation G. G. Nys, R. F. Rekker, Eur. J. Med. Chem., 8, 5 (973). A. R. Leo, Chem. Rev. 93, 8 (993). Deskriptoren 4

5 MM..03 Lipophilie (fragmentbasiert II) Amidfragment -.5 aliphatische C-Atome aromatische C-Atome H-Atome an C.7 Kettenbindung -0. Benzylbindung -0.5 H 3 C H N O CH 3 Summe log P OW.66 Nachteile Fragmentierung ist willkürlich unbekannte Fragmente können nicht berücksichtigt werden G. G. Nys, R. F. Rekker, Eur. J. Med. Chem. 8, 5 (973). A. R. Leo, Chem. Rev. 93, 8 (993). Molare Refraktivität MR Lorentz-Gleichung n MR = n + MW ρ n MW ρ Brechungsindex Molekulargewicht Dichte Molekulargewicht / Dichte = Molvolumen! Die Beiträge der Atome werden mit einem Regressionsmodell aus einem Trainingsdatensatz abgeleitet. MR = Σ n i a i n i a i Anzahl der Atome des Typs i Beitrag des Atoms i zu log MR S. A. Wildman, G. M. Crippen, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39, 868 (999). Deskriptoren 5

6 MM..03 Löslichkeit (atombasiert) log S = C 0 + Σ n i a i + Σ n j B i S Löslichkeit C 0 Konstante n i Anzahl der Atome des Typs i a i Beitrag des Atoms i n j Häufigkeit des Korrekturfaktors j Beitrag des Korrekturfaktors j B i calc obs. T. J. Hou, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 44, 66 (004). D-Deskriptoren D-Deskriptoren leiten sich aus der kovalenten Verknüpfung der Atome eines Moleküls ab. Die Koordinaten werden nicht verwendet. Wesentliche topologische Eigenschaften eines Moleküls sind die Größe, der Grad der Verzweigung und die Form. 6 -Methylpentan Distanzmatrix D Nachbarschaftsmatrix Atom Atom Deskriptoren 6

7 MM..03 Darstellung von Molekülen als Graph Essigsäure H O O C H C H H O OH Acetylsalicylsäure O O Moleküle können als ungerichtete Graphen bestehend aus Knoten und Kanten dargestellt werden. Wiener Index Distanzmatrix D Atom Methylpentan Wiener Index W = N N i= j= Dij W 6 6 = i= j= Dij = 3 Deskriptoren 7

8 MM..03 Knotengrad Knotengrad δ i = σ i h i = Differenz der Anzahl σ i der σ-elektronen eines Atoms i zu den Nachbaratomen und der Anzahl der Wasserstoffsubstituenten h i = Anzahl der Nachbaratome im molekularen Graphen ohne H -Methylpentan 6 δ = ; δ = 3; δ 3 = ; δ 4 = ; δ 5 = ; δ 6 = ; Valence delta value δ iv = Z iv h i Z iv Gesamtzahl der Valenzelektronen σ, π, lone pair -CH 3 -CH - =CH -NH δ i δ i v 3 Kier-Hall Bindungsindex (Chi-Index) Chi-Indices beschreiben den Grad der Verzweigung eines Moleküls 0 χ = Atome δa 0 v χ = Atome v δ a Indices der Ordnung 0 χ = Bindungen δiδj v χ = Bindungen v v δ δ i j Indices der Ordnung Unterscheidung von Isomeren χ = / + / 3 + / + / + / + / = χ = / + / + / + / + / + / = 4.8 χ = / 3 + / 3 + / + / + / 3 =.77 χ = / + / + / + / + / =.9 Deskriptoren 8

9 MM..03 Kier-Hall Gestaltindex (Kappa shape index) Kappa-Indices vergleichen die Gestalt eines Moleküls mit ihren Extremfällen auf der Basis der Topologie Index der Ordnung P κ = P max min ( P) A( A ) κ = ( P) P Anzahl der Pfade der Länge im Graphen des Moleküls A Anzahl der Atome P max Anzahl der Pfade der Länge im Referenzgraphen, in dem jeder Knoten mit allen anderen verbunden ist A(A-)/ P min Anzahl der Pfade der Länge im linearen Referenzgraphen (A-) D-Fingerabdrücke (Fingerprints) Kodierung von Molekülfragmenten als Bitvektor Fragment ist vorhanden, 0 Fragment ist nicht vorhanden Beispiel Vektor mit den 8 Elementen {aromatisch, Ring, C, N, O, S, P, Halogen} => Zur Darstellung aller Moleküle gibt es 8 = 56 Möglichkeiten {,,, 0, 0, 0, 0, 0} {0, 0,,,, 0, 0, 0} {0,,, 0, 0, 0, 0, 0} {,,,, 0, 0, 0, } MACCS Keys: 66 bzw. 960 Bits z. B. für Datenbanksuchen, Ähnlichkeit Deskriptoren 9

10 MM..03 3D-Deskriptoren 3D-Deskriptoren leiten sich aus den Atomkoordinaten eines Moleküls ab. Sie hängen in der Regel von der Konformation und ggf. auch von der Orientierung im Raum ab. van der Waals Volumen, molekulare Oberfläche, polare Oberfläche, elektrostatisches Potenzial, Energie quantenchemische Deskriptoren Atomladungen, Dipolmoment, Polarisierbarkeit, HOMO und LUMO Energie, Ionisationspotenzial, Elektronische Energie, Gesamtenergie Anwendung von Deskriptoren: Lipinski-Regel zur oralen Bioverfügbarkeit (rule of 5) Sind zwei Parameter außerhalb des angegebenen Bereiches, so ist die geringe Absorptionsfähigkeit bzw. Permeabilität des Wirkstoff- Moleküls sehr wahrscheinlich. Deskriptor MW 500 logp 5 Wasserstoffbrückendonoren 5 Wasserstoffbrückenakzeptoren 0 Potenzielles Problem schlechte Diffusion zu lipophil zu viele H-Brücken mit Membran C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney, Adv. Drug Delivery Reviews 46, 3-6 (00). Deskriptoren 0

11 MM..03 Anwendung von Deskriptoren II: Membranpermeabilität Die polare Oberfläche (polar surface area, PSA) ist ein Indikator für die Fähigkeit eines Moleküls durch Membranen hindurch zu diffundieren. PSA < 0 Å orale Bioverfügbarkeit wahrscheinlich Transzelluläre Aufnahme durch passive Diffusion PSA < Å Überwindung der Blut-Hirn-Schranke möglich J. Kelder et al., Pharm. Res. 6, 54 (999). Anwendung von Deskriptoren III: druglike compounds 70% der wirkstoffähnlichen Substanzen haben folgende Eigenschaften 0 bis Donoratome bis 9 Akzeptoratome max. 9 rotierbare Bindungen bis 4 Ringe Wirkstoffe sind typischerweise komplexer als Leitstrukturen. Im Mittel ergibt sich folgender Anstieg der Deskriptoren 69 Molekulargewicht.8 Molrefraktivität Ringe und Akzeptoratome rotierbare Bindungen 0.48 logp T. I. Oprea., J. Comput. Aided Mol. Des. 4, 5 (000). T. I. Oprea. et al., J. Chem Inf. Comput. Sci. 4, 308 (00). Deskriptoren

12 MM..03 Anwendung von Deskriptoren IV: Wirkstoffe zur Behandlung von Atemwegserkrankungen Pulmonale Applikation direkter Transport zum Wirkort, kein first pass Metabolismus, Vermeidung von systemischen AE s typische Eigenschaften (Median) intranasal + oral inhalativ Donor / Akzeptoratome 8 6 Polare Oberfläche 85 6 Molekulargewicht log P. 3. rotierbare Bindungen 5 5 Anzahl der Ringe 3 T. J. Ritchie et al., J. Chem Inf. Model 49, 05(009). Deskriptoren