insara: Hierarchische Netzwerke zur Analyse, Visualisierung und Vorhersage von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen

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Kilian Krämer
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1 insara: Hierarchische Netzwerke zur Analyse, Visualisierung und Vorhersage von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen Von der Fakultät für Lebenswissenschaften der Technischen Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.) genehmigte Dissertation von aus Elgin Sabrina Wollenhaupt Goslar

2 Inhaltsverzeichnis Vorveröffentlichungen der Dissertation Widmung Danksagung Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis I III IV VI XI I. Einleitung und Grundlagen 1 1. SAR-Information: Ein wichtiger Baustein auf dem Weg zum rationalen Wirkstoffdesign 1 2. Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) Definition und Bedeutung für Arzneistoffentwicklung Bioaktivität Grundlage für biologische Aktivität am Target Gewinnung, Messung und Qualität von Bioaktivitätsdaten Molekulare Ähnlichkeit Grundlage von SAR-Analysen: Das Ähnlichkeitsprinzip Möglichkeiten molekularer Repräsentation Quantifizierung von molekularer Ähnlichkeit Charakterisierung von SARs Modell der Aktivitäts-Landschaft Quantitative SAR-Charakterisierung Einteilung von SAR-Typen Arten von SAR-Information Konzept der sprunghaften SARs ( activity cliffs") Bioisosterie SAR Hotspot" Methoden der SAR-Analyse QSAR R-Gruppen-basierte Analyse SAR-Analyse Scaffold-basierte Analysen Fingerprint-basierte Ansätze Substruktur-basierte Ansätze RG-basierte SAR-Analyse Graphentheoretische Grundlagen Konzept der maximalen gemeinsamen Substruktur (MCS) Definition und Algorithmen Anwendung 41 VII

3 4.3. Vergleich mit Fingerprint-basierter Ähnlichkeit 4.4. Kombination mit Fingerprints 4.5. Vergleich mit dem MMP-Konzept 5. Oer Reduzierte Graph (RG) 5.1. Definition 5.2. Anwendung 5.3. Verschiedene RG-Typen Klassische Sheffield-RGs ErG-Ansatz Feature Trees 5.4. Abgrenzung zu Topologischen Pharmakophor-Deskriptoren 5.5. Synergismus des MCS-Konzeptes und RGs 6. Nicht-kovalente Protein-Ugand-Interaktionen 6.1. Ionische Wechselwirkungen 6.2. Wechselwirkungen mittels H-Brücken-Bindungen 6.3. Hydrophobe Interaktionen 6.4. Aromatische n-tt-interaktionen 6.5. Weitere Protein-Ligand-Wechselwirkungen 7. Pharmakophore Eigenschaften 7.1. Ionische Eigenschaften 7.2. H-Brücken-Akzeptor Eigenschaften 7.3. H-Brücken-Donor Eigenschaften 7.4. Hydrophobe Eigenschaften 7.5. Aromatische Eigenschaften 8. Polypharmakologie und Chemogenomik 8.1. Definitionen und Bedeutung 8.2. Bisherige Ansätze 9. Zielsetzung der Arbeit II. Methoden Die insara-methode _ Überblick'. Das Prinzip ß Schritt 1: Umwandlung der Moleküle in Reduzierte Graphen Vergleich der RG-Imptementierung mit bisherigen Ansätzen SMARTS-basierte Definition pharmakophorer Eigenschaften SMARTS-basierte RG-Umwandlung _ Schritt 2: Erzeugung eines RG-MCSs-Pools Schritt 3: Aufbau der hierarchischen Netzwerk-Struktur Schritt 4: Visualisierung der Netzwerke Schematischer Aufbau von insara-netzwerken 8 VIII

4 11. Verwendete Datensätze Kleinere QSAR-Datensätze Große Datensätze aus BindingDB Datenvorbereitung Netzwerk-Optimierung und Ähnlichkeits-Analyse Analyse zur Identifizierung von unspezifischer RG-Ähnlichkeit Analyse der Korrelation zwischen FP- und MCS-basierter Ähnlichkeit Analyse weiterer Optimierungs-Parameter insara Hybrid: Kombination mit Fingerprints Zielsetzung Methode Anwendung und Auswertung Vergleich der nächster Nachbarn (knn-regression) Zielsetzung und Prinzip des Verfahrens der knn Methode Verwendete Datensätze Auswertung Anwendung: SAR-Interpretation Regeln für die interaktive SAR-Analyse Automatisierte SAR-Analyse: insara aul Globale automatisierte SAR-Charakterisierung: SARdisco Score Anwendung: Vergleich der insara-netzwerke verschiedener Zielstrukturen Zielsetzung: Ligandbasierte Analyse der Ähnlichkeit verschiedener Zielstrukturen mittels insara-netzwerk-vergleich Methode Visualisierung Analyse und Auswertung Datengrundlage 122 Ergebnisse und Diskussion Ergebnisse und Diskussion: Netzwerk-Optimierung und Ähnlichkeits-Analyse Identifizierung unspezifischer RG-MCSs Vergleich von Fingerprint- und MCS-basierter Ähnlichkeit Weitere optionale Optimierungs-Parameter Variation der Mindest-MCS-Größe Variation des Abbruch-Kriteriums für die Wurzel-Knoten-Auswahl Weitere Möglichkeiten der Netzwerk-Modifikation 149 IX

5 19. Ergebnisse und Diskussion: Vergleich nächster Nachbarn Ergebnisse Diskussion Ergebnisse und Diskussion: SAR-Interpretation " Analyse großer Datensätze aus der BindingDB am Beispiel von FXa Qualitative Analyse von SAR (Dis-)Kontinuität Interaktive SAR-Analyse Vergleich von insara-netzwerken und NSG-ähnlichen Netzwerken Beispiel-Anwendung: weitere große Datensätze aus der BindingDB Beispiel CDK Beispiel: COX Zusammenfassung: SAR-Interpretation Ergebnisse und Diskussion: insara Hybrid Variante A: Cluster-Analyse Variante B: Reduktion der MCS-Menge Zusammenfassung Ergebnisse und Diskussion: insara auto und SARdisco Ergebnisse der automatisierten SAR-Analyse verschiedener Datensätze aus der BindingDB (insara aut0 ) Diskussion: insara aul Ergebnisse der globalen automatisierten Charakterisierung verschiedener BindingDB-Datensätze bezüglich SAR-(Dis)Kontinuität (SARdisco) Diskussion: SARdisco Ergebnisse und Diskussion: insara-netzwerk-vergleich Ergebnisse Analyse verschiedener Einflussgrößen Ähnlichkeitskarten Analyse von Target-Ähnlichkeiten mittels Schwellenwert-Netzwerk Validierung potentieller Kreuzreaktivitäten (Literaturrecherche) Beurteilung der Bedeutsamkeit von potentiellen Ähnlichkeiten/Kreuzreaktivitäten mittels insara-netzwerke Analyse auf Basis der gesamten MCS-Menge Diskussion Zusammenfassung Zusammenfassung Ausblick 258

6 IV. Anhang Einstellungen und zusätzliche Abbildungen/Tabellen Cytoscape: Layout-Einstellungen Weitere Datensatz-Charakteristika Analyse unspezifischer Ähnlichkeit in der ZINC Datenbank RG-Größen-Verteilung in den analysierten Datensätzen Vergleich verschiedener Ähnlichkeits-Koeffizienten für den ligandbasierten Target-Vergleich Ergebnisse des Selbstähnlichkeitstestes" (P38/COX2) Detaillierte Ähnlichkeitskarte des ligandbasierten Target-Vergleichs Quellcode RG-Umwandlung MCS-Berechnung Netzwerk-Erzeugung 297 Literaturverzeichnis 310 Lebenslauf 341 XI

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