Multiple Sklerose. Rudolf Manfred Schmidt, Frank Hoffmann, Jürgen H. Faiss, Wolfgang Köhler (Hrsg.) 6. Auflage

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1 Rudolf Manfred Schmidt, Frank Hoffmann, Jürgen H. Faiss, Wolfgang Köhler (Hrsg.) Multiple Sklerose 6. Auflage Unter Mitarbeit von Orhan Aktas, Düsseldorf; Sascha Alvermann, Hannover; Anja Block, Halle (Saale); Wolfgang Brück, Göttingen; Jürgen H. Faiss, Teupitz; Brit Fitzner, Rostock; Peter Flachenecker, Bad Wildbad; Jutta Gärtner, Göttingen; Lars Garten, Berlin; Jeanine Gerken, Asbach; Wolfgang Greiner, Bielefeld; Judith Haas, Berlin-Mitte; Cornelia Hardt, Essen; Michael Haupts, Isselburg-Anholt; Michael Hecker, Rostock; Frank Hoffmann, Halle/Saale; Uwe Hoppenworth, Osnabrück; Peter Huppke, Göttingen; Raimar Kern, Dresden; Wolfgang Köhler, Wermsdorf; Markus Krumbholz, München; Annett Kunkel, Teupitz; Ernst Linke, Stadtroda; Eva Littig, Neuchâtel; Roland Martin, Zürich; Edgar Meinl, München; Dorothea Pitschnau-Michel, Hannover; Dieter Pöhlau, Asbach; Alexander Reinshagen, Borna; Peter Rieckmann, Bamberg; Michael Sailer, Magdeburg; Michael Schifferdecker, Köln; Sabine Schipper, Düsseldorf; Sven Schippling, Zürich; Rudolf Manfred Schmidt, Halle/Saale; Stefan Scholz, Bielefeld; Christina Sokol, Hildesheim; Christine Stadelmann-Nessler, Göttingen; Martin Stangel, Hannover; Hayrettin Tumani, Ulm; Uwe K. Zettl, Rostock; Tjalf Ziemssen, Dresden; Klaus Zimmermann, Dresden; Frauke Zipp, Mainz

2 Zuschriften an: Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, Hackerbrücke 6, München Wichtiger Hinweis für den Benutzer Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch Forschung und klinische Erfahrungen. Herausgeber und Autoren dieses Werkes haben große Sorgfalt darauf verwendet, dass die in diesem Werk gemachten therapeutischen Angaben (insbesondere hinsichtlich Indikation, Dosierung und unerwünschter Wirkungen) dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Das entbindet den Nutzer dieses Werkes aber nicht von der Verpflichtung, anhand weiterer schriftlicher Informationsquellen zu überprüfen, ob die dort gemachten Angaben von denen in diesem Werk abweichen, und seine Verordnung in eigener Verantwortung zu treffen. Für die Vollständigkeit und Auswahl der aufgeführten Medikamente übernimmt der Verlag keine Gewähr. Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden in der Regel besonders kenntlich gemacht ( ). Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann jedoch nicht automatisch geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Alle Rechte vorbehalten 6. Auflage 2015 Elsevier GmbH, München Der Urban & Fischer Verlag ist ein Imprint der Elsevier GmbH Für Copyright in Bezug auf das verwendete Bildmaterial siehe Abbildungsnachweis. Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Um den Textfluss nicht zu stören, wurde bei Patienten und Berufsbezeichnungen die grammatikalisch maskuline Form gewählt. Selbstverständlich sind in diesen Fällen immer Frauen und Männer gemeint. Planung: Ursula Jahn Redaktion: Karin Beifuß, Ohmden Projektmanagement: Martha Kürzl-Harrison Satz: abavo GmbH, Buchloe/Deutschland; TnQ, Chennai/Indien Druck und Bindung: Dimograf, Bielsko-Biała, Polen Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Ulm Titelfotografie: Novartis Pharma GmbH ISBN Print ISBN e-book Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter und

3 Vorwort zur 6. Auflage Da sich seit dem Erscheinen der 5. Auflage im Jahr 2011 wieder umfangreiche Weiterentwicklungen in den Bereichen Grundlagenforschung, Diagnostik, Therapie sowie Rehabilitation der multiplen Sklerose ergeben haben, lag es nahe, eine 6. Auflage herauszugeben, zumal die 5. Auflage des MS-Buches inzwischen vergriffen ist. Um der rapiden Entwicklung in der MS-Forschung, MS-Diagnostik und vor allem auch MS-Therapie in diesem Buch weiterhin gerecht werden zu können, haben wir zwei anerkannte MS-Experten und erfahrene Kliniker gebeten, unser Herausgeberteam zu verstärken. Dankenswerterweise haben Jürgen H. Faiss (Teupitz und Lübben) und Wolfgang Köhler (Wermsdorf) ohne Zögern zugesagt und sich für diese Neuauflage nicht nur als schon bewährte Autoren maßgeblicher Kapitel, sondern auch voller Elan in die Herausgeberarbeit eingebracht. Somit ist aus dem ursprünglichen Hallenser MS-Lehrbuch nicht nur bezüglich der Autoren, sondern nun auch der Herausgeber ein MS-Lehrbuch aus dem ganzen deutschsprachigen Raum geworden. In der 6. Auflage bleibt die Grundstruktur der Vorauflagen dieses Buches erhalten: drei Hauptabschnitte zu Grundlagen (A), Diagnostik und Klinik (B) sowie Therapie und Rehabilitation (C), die von den Autoren jeweils im Lichte des aktuellen Erkenntnisstandes überarbeitet wurden. Neu in dieser Auflage sind Kapitel zur optischen Kohärenztomografie (OCT) und molekularbiologischen Diagnostik der MS. Nach wie vor liegt der Schwerpunkt des Werkes auf Aspekten der Therapie und Patientenbetreuung. Neben der ausführlichen Darstellung der Therapiemöglichkeiten einzelner MS-Symptome und der Schubtherapien werden die immuntherapeutischen Möglichkeiten besonders eingehend behandelt, deren Spektrum und damit auch Komplexität sich stetig erweitert. So erfreulich die Zunahme nicht nur der Anzahl, sondern auch der Wirksamkeit der MS-therapeutischen Möglichkeiten ist, so geht damit auch eine erhebliche Zunahme der Anforderungen an MS-Behandler und Betroffene einher. Es gilt, das Gebiet der MS-Therapien so im Überblick zu behalten, dass Therapieentscheidungen und -begleitungen für den einzelnen Patienten sicher und segensreich zu treffen sind. Dies durch aktuelle, umfassende, kompetente und trotzdem noch kompakte und alltagsrelevante Informationen unter Berücksichtigung der Leitlinien zu unterstützen war, ist und bleibt das herausragende Anliegen dieses Buches. Den Mitautoren, langjährig anerkannten, internationalen MS-Klinikern und -Wissenschaftlern, die besondere Spezialgebiete bearbeiten, wollen wir wieder herzlich danken. Für die Hilfe und Unterstützung bei der Veröffentlichung der 6. Auflage danken wir dem Verlag Elsevier, Urban & Fischer, München. Frau Ursula Jahn, Frau Martha Kürzl-Harrison, Frau Julia Stängle sowie Frau Karin Beifuss sind hier besonders hervorzuheben, ohne deren engagierte, beständige und stets konstruktive Mitarbeit dieses Buch so nicht möglich gewesen wäre. Rudolf M. Schmidt Frank A. Hoffmann Halle (Saale), im Dezember 2014

4 Autorenverzeichnis Prof. Dr. med. Orhan Aktas Universitätsklinikum Düsseldorf Neurologische Klinik Moorenstr. 5 D Düsseldorf Dr. med. Sascha Alvermann Medizinische Hochschule Hannover Klinik für Neurologie Abt. Klinische Neuroimmunologie und Neurochemie Carl-Neuberg-Str. 1 D Hannover Anja Block, Dipl.-Sprachheilpädagogin Kleine Marktstr. 4 D Halle (Saale) Prof. Dr. med. Wolfgang Brück Universitätsmedizin Göttingen Institut für Neuropathologie Robert-Koch-Str. 40 D Göttingen Prof. Dr. med. Jürgen H. Faiss Asklepios Fachklinikum Teupitz Klinik für Neurologie Lübben/Teupitz Buchholzer Str. 21 D Teupitz Dr. rer. nat. Brit Fitzner STZ für Proteomforschung Schillingallee 70 D Rostock Prof. Dr. med. Peter Flachenecker Neurologisches Reha-Zentrum Quellenhof Kuranlagenallee 2 D Bad Wildbad Prof. Dr. med. Jutta Gärtner Universitätsmedizin Göttingen Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Abt. Neuropädiatrie Robert-Koch-Str. 40 D Göttingen Dr. med. Lars Garten Charité Universitätsmedizin Berlin Klinik für Neonatologie Augustenburger Platz 1 D Berlin Dr. med. Jeanine Gerken DRK Kamillus Klinik Hospitalstr Asbach Prof. Dr. Wolfgang Greiner Universität Bielefeld Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Gesundheitsökonomie und Gesundheitsmanagement (AG5) Postfach D Bielefeld Prof. Dr. med. Judith Haas Jüdisches Krankenhaus Berlin Klinik für Neurologie Heinz-Galinski-Str. 1 D Berlin-Mitte Prof. Dr. med. Cornelia Hardt Universitätsklinikum Essen WTZ-Forschung Institut für Immunologie Hufelandstr. 55 D Essen PD Dr. med. Michael Haupts Augustahospital Anholt GmbH Augustastr. 8 D Isselburg-Anholt

5 Autorenverzeichnis VII Dr. rer. nat. Michael Hecker Universitätsmedizin Rostock Klinik und Poliklinik für Neurologie Sektion Neuroimmunologie Gehlsheimer Str. 20 D Rostock Dr. med. Frank A. Hoffmann Krankenhaus Martha-Maria Halle-Dölau ggmbh Klinik für Neurologie mit Stroke Unit MS-Zentrum Röntgenstr. 1 D Halle/Saale Dr. Uwe Hoppenworth Kurt-Schumacher-Damm 28d D Osnabrück Prof. Dr. med. Peter Huppke Universitätsmedizin Göttingen Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Abt. Neuropädiatrie Robert-Koch-Str. 40 D Göttingen Raimar Kern Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Zentrum für klinische Neurowissenschaften Neurologische Klinik und Poliklinik Fetscherstr. 74 D Dresden Dr. med. Wolfgang Köhler Fachkrankenhaus Hubertusburg Klinik für Neurologie und Neurologische Intensivmedizin An der Hubertusburg D Wermsdorf Dr. med. Markus Krumbholz Klinikum der Universität München Institut für Klinische Neuroimmunologie Marchioninistr. 17 D München Dr. Annett Kunkel, Dipl.-Psych. Asklepios Fachklinikum Teupitz Klinik für Neurologie Lübben/Teupitz Buchholzer Str. 21 D Teupitz Dr. rer. nat. Ernst Linke Asklepios-Klinik Bahnhofstr. 1a D Stadtroda Eva Littig Neurologie FMH Ruelle Dublé 3 CH-2000 Neuchâtel Prof. Dr. med. Roland Martin UniversitätsSpital Zürich Neurologische Klinik und Poliklinik Abteilung Neuroimmunologie und Klinische Multiple Sklerose-Forschung Frauenklinikstr. 26 CH-8091 Zürich Prof. Dr. med. Edgar Meinl Klinikum der Universität München Institut für Klinische Neuroimmunologie Marchioninistr. 17 D München Dorothea Pitschnau-Michel, M. A. Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e. V. Krausenstr Hannover Dr. med. Dieter Pöhlau DRK Kamillus-Klinik Abt. für Neurologie Hospitalstr. 6 D Asbach Dr. med. Alexander Reinshagen SANA Kliniken Leipziger Land Abt. Neurologie Rudolf-Virchow-Str. 2 D Borna

6 VIII Autorenverzeichnis Prof. Dr. med. Peter Rieckmann Sozialstiftung Bamberg Neurologische Klinik Buger Str. 80 D Bamberg Prof. Dr. med. Michael Sailer MEDIAN-Kliniken NRZ Magdeburg & Klinikum Flechtingen Gustav-Ricker Str. 4 D Magdeburg und Otto-von-Guericke-Universität Restaurative Neurologie Leipziger Str. 44 D Magdeburg Dr. med. Michael Schifferdecker Clever Str. 35 D Köln Dr. rer. medic. Sabine Schipper, Dipl.-Psych. DMSG Landesverband NRW Sonnenstr. 14 D Düsseldorf Prof. Dr. med. Sven Schippling UniversitätsSpital Zürich Neurologische Klinik und Poliklinik Abteilung Neuroimmunologie und Klinische Multiple Sklerose-Forschung Frauenklinikstr. 26 CH-8091 Zürich Prof. Dr. med. Rudolf Manfred Schmidt Hoher Weg 19 D Halle/Saale Stefan Scholz Universität Bielefeld Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Gesundheitsökonomie und Gesundheitsmanagement (AG5) Postfach D Bielefeld Prof. Dr. med. Christine Stadelmann-Nessler Universitätsmedizin Göttingen Institut für Neuropathologie Robert-Koch-Str. 40 D Göttingen Prof. Dr. med. Martin Stangel Medizinische Hochschule Hannover Klinik für Neurologie Abt. Klinische Neuroimmunologie und Neurochemie Carl-Neuberg-Str. 1 D Hannover Prof. Dr. med. Hayrettin Tumani Universitätsklinikum Ulm Klinik und Poliklinik für Neurologie Oberer Eselsberg 45 D Ulm Prof. Dr. med. Uwe K. Zettl Universitätsmedizin Rostock Klinik und Poliklinik für Neurologie Sektion Neuroimmunologie Gehlsheimer Str. 20 D Rostock Prof. Dr. med. Tjalf Ziemssen Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Zentrum für klinische Neurowissenschaften Neurologische Klinik und Poliklinik Fetscherstr. 74 D Dresden Dr. rer. nat. Klaus Zimmermann Labopart Medizinische Laboratorien Wurzener Str. 5 D Dresden Prof. Dr. med. Frauke Zipp Universitätsmedizin Mainz Klinik und Poliklinik für Neurologie Langenbeckstr. 1 D Mainz Christina Sokol, Dipl.-Psych. Richard-Wagner-Str. 35 D Hildesheim

7 Abkürzungen 9HPT Abs. ACA ACER ACTH ADC ADEM ADL ADLD AHB ahszt AI Ak AK-EW ALAT ALD ALSP ALT AMN ANA ANCA ANS AP APA APBD APC AQP4 AS-EW ASS AST ASV ATG ATL AUC BAFF BAL BAR BB erhöht erniedrigt Nine-Hole Peg Test Absatz Anticardiolipin-Antikörper adulte zerebrale Form der Adrenoleukodystrophie adrenokortikotropes Hormon apparent diffusion coefficient akute disseminierte/demyelinisierende Enzephalomyelitis activities of daily living (Aktivitäten des täglichen Lebens) autosomal-dominante Leukodystrophie mit adultem Beginn Anschlussheilbehandlung autologe hämatopoetische Stammzelltherapie Anisotropie-Index Antikörper alterskorrigierte Erkrankungswahrscheinlichkeit Alanin-Aminotransferase Adrenoleukodystrophie adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia Alanin-Aminotransferase Adrenomyeloneuropathie antinukleäre Antikörper antineutrophile zytoplasmatische Antikörper autonomes Nervensystem alkalische Phosphatase Antiphospholipid-Antikörper adulte Polyglukosankörperchen-Erkrankung antigenpräsentierende Zelle Aquaporin-4 altersspezifische Erkrankungswahrscheinlichkeit Acetylsalicylsäure Aspartat-Aminotransferase Ambulante Spezialärztliche Versorgung Antithymozytenglobulin Aktivitäten des täglichen Lebens area under the curve (Fläche unter der Kurve) B cell activating factor of the TNF family (B-Zell-Überlebensfaktor) bronchoalveoläre Lavage Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation Blutbild BDNF brain-derived neurotrophic factor bds. beidseits, beidseitig BOD burden of disease (Krankheitslast) BOLD blood oxygenation level dependent BPF brain parenchymal fraction BR Blinkreflex BRB-N Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests BRM biologische Response-Marker BSG Blut(körperchen)senkungsgeschwindigkeit BtM Betäubungsmittel CADASIL zerebral autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie CAM complementary and alternative medicine CBA cost-benefit analysis (Kosten-Nutzen- Analyse) CD cluster of differentiation CDMS clinically defined multiple sclerosis (klinisch sichere MS) CEA cost-effectiveness analysis (Kosteneffektivitätsanalyse) ChIP Chromatin-Immunpräzipitation CHO Chinese hamster ovary (Ovarzellen des chinesischen Hamsters) CiA Ciclosporin A CIMT constraint-induced movement therapy CIS clinically isolated syndrome (klinisch isoliertes Syndrom) CMA cost-minimization analysis (Kostenminimierungsanalyse) cmrt kranielle Magnetresonanztomografie CMV Zytomegalievirus CNTF ciliary neurotrophic factor COI cost of illness CRP C-reaktives Protein CSI Chemical Shift Imaging CSS Churg-Strauss-Syndrom CT Computertomografie CTX zerebrotendinöse Xanthomatose CUA cost-utility analysis (Kosten-Nutzwert- Analyse) d. h. das heißt d. F. der Fälle DGN Deutsche Gesellschaft für Neurologie DHODH Dihydroorotat-Dehydrogenase DIR double inversion recovery DIS dissemination in space DMD disease-modifying drug DMF Dimethylfumarat DMSG Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e. V.

8 X Abkürzungen DNA DSM DTI DWI EAE EAN EbM EBMT EBNA EBV EDMUS EDSS EEG EGCG EKG EKT ELISA EMA EMG EMSP ENG EP EPMS evtl. EW FACS FAEP FLAIR fmrt FS FSE FSMC FSS FST G-BA GBS GC/MS G-CSF Gd GKS GKV GLAT GRE GRV h HAMA HBV HDLS Desoxyribonukleinsäure Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders diffusion tensor imaging (Diffusionstensorbildgebung) diffusion weighted imaging (diffusionsgewichtete Bildgebung) experimentelle allergische Enzephalomyelitis experimentelle Autoimmunneuritis evidenzbasierte Medizin European Blood and Marrow Transplantation Epstein-Barr Nuclear Antigen-IgG Epstein-Barr-Virus European Database for Multiple Sclerosis Expanded Disability Status Scale Elektroenzephalografie Epigallocatechin-3-Gallat Elektrokardiografie Elektrokrampftherapie enzymed linked immunosorbent assay Europäische Arzneimittelagentur Elektromyografie Europäische Multiple Sklerose Plattform Elektroneurografie evozierte Potenziale extrapyramidal-motorische Störungen eventuell Erkrankungswahrscheinlichkeit fluorescence-activated cell sorting frühes akustisch evoziertes Potenzial fluid attenuated inversion recovery funktionelle Magnetresonanztomografie Funktionssysteme Fast-Spin-Echo Fatigue Scale for motor and cognitive functions Fatigue Severity Scale Faces Symbol Test Gemeinsamer Bundesausschuss Guillain-Barré-Syndrom Gaschromatografie mit Massenspektrometrie Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor Gadolinium Glukokortikosteroide gesetzliche Krankenversicherung Glatirameracetat Gradienten-Echo gesetzliche Rentenversicherung Stunde human anti mouse antibodies Hepatitis-B-Virus hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids HERV humane endogene Retroviren HHV humanes Herpesvirus HIV humanes Immundefizienzvirus HIV-ASI HIV-Antikörper-Spezifitäts-Index HIVE/M HIV-1-assoziierte Enzephalopathie/ Myelopathie HLA humanes Leukozytenantigen HRQoL health-related quality of life HSV Herpes-simplex-Virus HWI Harnwegsinfekt HWS Halswirbelsäule HWZ Halbwertszeit i. m. intramuskulär i. v. intravenös IAI intrathekaler Antikörper-Index ICD International Classification of Diseases ICER incremental cost-effectiveness ratio (inkrementeller Kosten-Effektivitäts- Quotient) ICF International Classification of Functioning, Disability and Health ICIDH International Classification of Impairments, Disabilities, and Handicaps IEF isoelektrische Fokussierung IFMS International Federation for Multiple Sclerosis IgG Immunglobulin G IL Interleukin INO internukleäre Ophthalmoplegie IRF IFN-regulierende Faktoren ISG IFN-stimulierte Gene ISRE IFN-stimulierte Response-Elemente IV integrierte Versorgung IVIG intravenöse Immunglobuline IVMP intravenöses Methylprednisolon; i. v. Pulstherapie mit hochdosiertem Methylprednisolon J. Jahre JCV John-Cunningham-Virus Jh. Jahrhundert KG Körpergewicht KKNMS Kompetenznetz Multiple Sklerose KM Kontrastmittel KOF Körperoberfläche Krea Kreatinin KVT kognitive Verhaltenstherapie LA Lupus-Antikoagulans LBSL leukencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and elevated lactate LC/MS Flüssigchromatografie mit Massenspektrometrie LINGO leucine-rich repeat and immunoglobulinlike domain-containing nogo receptorinteracting protein Lj. Lebensjahr LTP Langzeitpotenzierung

9 Abkürzungen XI LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion M. Musculus MAG myelinassoziiertes Glykoprotein MAK monoklonale Antikörper MAO Monoaminoxidase MBP basisches Myelinprotein MCV mittleres korpuskuläres Volumen MD mittlere Diffusivität MEP motorisch evoziertes Potenzial MFIS Modified Fatigue Impact Scale MHC major histocompatibility complex min Minute Mio. Million mirna Mikro-Ribonukleinsäure MIU million international units MIX Mitoxantron MLC megalenzephale zystische Leukenzephalopathie MMÖ mikrozystisches Makulaödem MMST Mini-Mental-Status-Test MOBP Myelin-Oligodendrozyten-basisches Protein MOG Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein Mon. Monat(e) Mpt Megapartikel mrna messenger-ribonukleinsäure MRS Magnetresonanz-Spektroskopie MRSI MR spectroscopic imaging MRT Magnetresonanztomografie MRZ Masern/Rubella/Zoster MS Multiple Sklerose MSDS Multiple Sklerose Dokumentationssystem MSFC Multiple Sclerosis Functional Composite MSIF Multiple Sclerosis International Federation MSQoL Multiple Sclerosis Quality of Life MSTKG Multiple-Sklerose-Therapie-Konsensus- Gruppe MTI magnetisation transfer imaging (Magnetisierungstransferbildgebung) MTR Magnetisationstransfer-Ratio MZ monozygote Zwillinge N. Nervus NAGM normal appearing gray matter NAK neutralisierende Antikörper NARI Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer NAWM normal appearing white matter N-CAM neuronales Zelladhäsionsmolekül Ncl. Nucleus NFD nephrogene fibrosierende Dermopathie NHP Nottingham Health Profile NIH National Institutes of Health NMDA N-Methyl-D-aspartat NMO Neuromyelitis optica NNA N-Acetylaspartat NNR Nebennierenrinde NO Stickoxid Nrf nuclear-related factor NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAR nichtsteroidales Antirheumatikum NSF nephrogene systemische Fibrose OCT optische Kohärenztomografie OKB oligoklonale Banden ON Optikusneuritis p. o. per os PACNS primäre Angiitis des ZNS PAN Panarteriitis nodosa panca perinukleäre ANCA PASAT Paced Auditory Serial Addition Test Pat. Patienten PBH permanent black holes PBMC peripheral blood mononuclear cells (periphere mononukleäre Zellen) PCR polymerase chain reaction (Polymerase- Kettenreaktion) PD Protonendichtewichtung PDE Phosphodiesterase PEG perkutane endoskopische Gastrostomie, Polyethylenglykol PET Positronenemissionstomografie PFÜ progressionsfreies Überleben PLP Proteolipidprotein PML progressive multifokale Leukenzephalopathie PNF propriozeptive neuromuskuläre Fazilitation PNP Polyneuropathie PNS peripheres Nervensystem POLD familial pigmentary orthochromatic leukodystrophy ppm parts per million PPMS primär progrediente Verlaufsform der MS PRESS point-resolved spectroscopy QALY quality-adjusted life year RA rheumatoide Arthritis RBN Retrobulbärneuritis RCT randomisierte kontrollierte Studie RE Restriktionsendonuklease REGIMS Register zur Dokumentation von Immuntherapien RKI Robert Koch-Institut RNA Ribonukleinsäure RNFS retinale Nervenfaserschicht RR relatives Risiko RRMS relapsing-remitting multiple sclerosis (schubförmig remittierende MS) s. c. subkutan s. o. siehe oben s. u. siehe unten SAE subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie SD Spectral Domain SDMT Symbol Digit Modalities Test SEP somatosensibel evoziertes Potenzial SG Standard Gamble

10 XII Abkürzungen SGB SGOT SGPT SIP SLE SNP SNRI SPECT SPIR SPMS SSA SSR SSRI SSW STEAM STIKO TAK TAP TCA TCM TD TMV TNF TPMT Tr. Sozialgesetzbuch Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transferase Serum-Glutamat-Pyruvat-Transferase Sickness Impact Profile systemischer Lupus erythematodes single nucleotide polymorphisms (Einzelnukleotid-Polymorphismen) Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer single photon emission computed tomography sofortige Postinjektionsreaktion sekundär progrediente Verlaufsform der MS Anti-Ro-Autoantikörper sympathetic skin response (sympathische Hautantwort) selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Schwangerschaftswoche stimulated echo acquisition mode Ständige Impfkommission Autoantikörper gegen Thyreoglobulin Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung Triamcinolonacetonid Traditionelle Chinesische Medizin Time Domain total macular volume Tumornekrosefaktor Thiopurin-Methyltransferase Truncus TRAIL TNF-assoziierter Apoptose-induzierender Ligand TRM transplant-related mortality (transplantationsassoziierte Mortalität) TSE Turbo-Spin-Echo TTE transthorakale Echokardiografie TTO Time-Trade-off u. a. unter anderem u. E. unseres Erachtens u. U. unter Umständen UAW unerwünschte Arzneimittelwirkung UBOs unidentified bright objects ULN upper limit of normal (oberer Grenzwert des Normalbereichs) UV Ultraviolett VAS visuelle Analogskala VDR Vitamin-D-Rezeptor VDRE Vitamin-D-Response-Elemente VEP visuell evoziertes Potenzial VWF Von-Willebrand-Faktor VWMD vanishing white matter disease VZV Varicella-Zoster-Virus WEIMuS Würzburger Erschöpfungsinventar bei MS WG Wegener-Granulomatose WHO World Health Organization Wo. Woche X-ALD X-chromosomale Adrenoleukodystrophie z. B. zum Beispiel z. N. zur Nacht z. T. zum Teil ZNS Zentralnervensystem

11 Abbildungsverzeichnis Der Verweis auf die jeweilige Abbildungsquelle befindet sich bei allen Abbildungen im Werk am Ende des Legendentextes in eckigen Klammern. F Yudkin PL, Ellison GW, Ghezzi A, Goodkin DE, Hughes RA, McPherson K, et al.: Overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet 1991; 338: 1,051 1,055 F611 Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: An expand disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33(11): 1,451 1,452; Wolter Kluwer Health F The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group: Interferon beta-ib in the treatment of multiple sclerosis: Final outcome of the randomized control trial, Neurology 1995; 45(7): 1,277 1,285; Wolter Kluwer Health F Lubin FD, Reingold SC; National Multiple Sclerosis Society (USA). Defining the clinical course of multiple sclerosis: Results of an international survey. Neurology 1996; 46(4): ; Wolter Kluwer Health F Rodriguez M, Siva A, Ward J, et al. Impairment, disability and handicap in multiple sclerosis: A population-based study in Olmsted County, Minnesota. Neurology 1994; 44(1): 28 33; Wolter Kluwer Health F Sailer M, O Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP, MacManus DG, McDonald WI, Miller DH. Quantitative MRI in patients with clinically isolated syndromes suggestive of demyelination. Neurology 1999; 52(3): ; Wolter Kluwer Health F Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Am Neurol 1996; 39(3): ; John Wiley and Sons, American Neurological Association F Flachenecker P, Zettl UK, Götze U, Haas J, Schimrigk S, Elias W et al. MS-Register in Deutschland Design und erste Ergebnisse der Pilotphase. Nervenarzt 2005; 76(8): ; Springer. F Pöhlau D, Przuntek H, Sailer M, Bethke F, Koehler J, König N, et al. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study. Mult Scler 2007; 13(9): 1,107 1,117; Sage Publications. F Khan OA, Tselis AC, Kamholz JA, Garbern JY, Lewis RA, Lisak RP. A prospective, open-label treatment trial to compare the effect of IFN β-1a (Avonex), IFN β-1b (Betaseron), and glatiramer acetate (Copaxone) on the relapse rate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2011; 8(2): ; John Wiley & Sons Inc. L106 Henriette Rintelen, Velbert L231 Stefan Dangl, München L252 abavo GmbH, Buchloe; Satz im Auftrag von Elsevier/Urban & Fischer M938 M958 M959 M960 M961 M962 M963 M964 M965 M966 M967 M969 M970 M971 O523 Raimar Kern, Dresden Prof. Dr. med. Jutta Gärtner, Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Prof. Dr. med. Uwe Zettl, Universitätsmedizin Rostock, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Sektion Neuroimmunologie Dr. rer. nat. Brit Fitzner, STZ für Proteomforschung, Rostock Prof. Dr. med Michael Weller, Universitäts- Spital Zürich, Klinik für Neurologie, Zürich Dr. med. Sven Schippling, UniversitätsSpital Zürich, Neurologische Klinik und Poliklinik, Abt. Neuroimmunologie und Klinische Multiple Sklerose-Forschung Prof. Dr. med. Jürgen H. Faiss, Asklepios Fachklinikum Teupitz, Klinik für Neurologie Lübben/Teupitz Prof. Dr. med. Edgar Meinl, Klinikum der Universität München, Institut für Klinische Neuroimmunologie Dr. med. Markus Krumbholz, Klinikum der Universität München, Institut für Klinische Neuroimmunologie Dr. rer. nat Klaus Zimmermann, Labopart Medizinische Laboratorien, Dresden Dr. rer. nat. Ernst Linke, Asklepios-Klinik, Stadtroda Prof. Dr. med. Michael Sailer, MEDIAN- Kliniken, Magdeburg Dr. med. Reinshagen, SANA Kliniken Leipziger Land, Borna Dr. med. Frank Hoffmann, Krankenhaus Martha-Maria Halle-Dölau GmbH, Halle Anneli Nau, München

12 XIV Abbildungsverzeichnis O918 Dr. rer. nat. Hans-Jürgen Kühn, Leipzig R Milnik V. Elektrophysiologie in der Praxis: Neurographie, Evozierte Potenziale und EEG. 2. A. München: Elsevier Urban & Fischer; T758 Prof. David H. Miller, Institute of Neurology, London, UK U224 Novartis Pharma GmbH, Nürnberg W Atlas of MS 2013 reproduced here by kind permission of the MS International Federation, London, United Kingdom; W905 Multiple Sklerose Therapie Konsensusgruppe (MSTKG): Immunmodulatorische Stufentherapie der Multiplen Sklerose Aktuelle Therapieempfehlungen. Hrsg. DMSG, Bundesverband e. V.

13 KAPITEL 1 Rudolf M. Schmidt Geschichte der multiplen Sklerose 1.1 Historische Krankheitsfälle Fortschritte in der Diagnostik Theorien zur Ätiologie Die empirische Therapie Modelle zur Erforschung neuroimmunologischer Erkrankungen Experimentelle allergische Enzephalomyelitis Experimentelle Autoimmunneuritis Hormontherapie Behandlung mit Kortison und ACTH Behandlung mit Plazentaextrakten Therapeutische Möglichkeiten mit Immunsuppressiva und Immunmodulatoren Historische Krankheitsfälle In der Island-Saga von Thorlakr wird geschildert, dass die Wikingerfrau Hala vorübergehend unter Blindheit und Sprachstörungen litt, die sich nach wenigen Tagen unter Gebeten und Opfern zurückbildeten. Poser (1995) ordnet diese Erkrankung in seiner Studie über die Raubzüge der Wikinger der multiplen Sklerose (MS) zu. Weiterhin sind die Leiden der holländischen Nonne Lidwina von Schidham ( ) zu nennen. Als 15-Jährige brach sie sich beim Schlittschuhlaufen eine Rippe mit anschließender Abszessbildung, heftigen Kopfschmerzen und Fieber. Es folgte ein 38 Jahre dauerndes Leiden mit schubartigen Verschlechterungen und nur geringen Besserungen. Die Erkrankung führte zu Lichtempfindlichkeit, Erblindung des linken Auges und Lähmung des linken Arms. Der Beichtvater bezeichnete ihre Leiden als Prüfung Gottes. Sie sei auserkoren, wie der Jesus Christus für die Sünden der Menschen zu leiden. Von der Pest befallen, verstarb sie mit 53 Jahren. Das Tagebuch und die Briefe von Augustus Frederick d'este ( ), einem außerehelich erklärten Enkel des englischen Königs Georg III. und Cousin von Königin Victoria, können als Krankheitsprotokolle eines Falls von MS gelten. Im Alter von 28 Jahren traten bei ihm plötzlich Sehstörungen auf. Fünf Jahre danach folgten heftige Schmerzen, Lähmungen der Beine sowie Störungen beim Wasserlassen und Stuhlgang. Auch Potenz- und Sensibilitätsstörungen sowie Schwindelgefühl wurden erwähnt. Weiterhin wird berichtet, dass das Schriftbild aufgebrochen sei und er nur noch einzelne Buchstaben schreiben könne (Kesselring 1990). In der Literatur wird als Erstbeschreiber der MS oft Jean Cruveilhier ( ) genannt. Der 2. Band seines Atlasses der pathologischen Anatomie enthält vier Krankengeschichten und die Abbildung einer Paraplegie par dégénération. In seinen Berichten wies er auf die harte Konsistenz der Herde hin.

14 4 1 Geschichte der multiplen Sklerose 1 Zur gleichen Zeit stellte Carlswell ( ) in London in seinem Werk Pathological Anatomy: Illustrations of Elementary Forms of Disease ein Krankheitsbild dar, das man als MS bezeichnen würde. Die erste klinische Beschreibung erfolgte durch Frerichs (1849) in Göttingen, der von Hirnsklerose sprach. Sein Schüler Valentiner sicherte die Diagnose 1856, nachdem der Kranke verstorben war. Heinrich Heine ( ) litt an einem chronischen Nervenleiden, bei dem es sich um MS gehandelt haben dürfte. Mit 35 Jahren erkrankte er an einer Lähmung der linken Hand, 2 Jahre später an Sehstörungen. Nach 9 Jahren traten bulbäre Störungen auf, und es stellte sich eine Paraplegie ein (Jellinek 1990). Rindfleisch (1863) wies bei der MS auf pathologische Veränderungen an den Gefäßen hin. In seinen Vorlesungen stellte Charcot ( ) bei diesem Krankheitsbild die klassische Symptomtrias Nystagmus, Intentionstremor und skandierende Sprache heraus. Er dachte auch schon an benigne Verlaufsformen und erarbeitete die Histologie der MS anhand von Zeichnungen. Charcot (1868) wies bereits auf Markscheidenverlust, erhaltene Achsenzylinder, Gliaproliferationen und Fettablagerungen hin. Die ihm eigenen Skrupel und Zweifel trieben ihn dazu, nach Methoden zu suchen, mit denen die diagnostische Unsicherheit überwunden und Klarheit zwischen einer organischen und einer hysterischen Störung hergestellt werden konnte. Seine intellektuelle Redlichkeit war die solide Grundlage seines Werks. Ein Zwang stachelte ihn ständig an, sichere Methoden auszusuchen berichtete Charcot bei den meisten Patienten mit einer multilokulären Sklerose, bei denen er die Gelegenheit hatte, sie zu beobachten, von einer Schwächung des Gedächtnisses, verbunden mit einer Verlangsamung zu sprechen. Die intellektuellen und emotionalen Symptome zeigten sich abgestumpft in ihrer Totalität. Das dominierende Gefühl der Kranken schien ihm wie eine Art von stumpfsinniger Undifferenziertheit in Beziehung zu allen Dingen zu sein. Mit wesentlichen klinischen Ergebnissen trug Babinski ( ) in seiner Doktorarbeit 1884 zur Erforschung der MS bei. Er hat den Sitz der Herde genau lokalisiert und brach mit der überlieferten Gewohnheit, nur Querschnitte vom Rückenmark anzufertigen. Anhand von Längsschnitten konnte er Entmarkungsherde und frische Entzündungen nachweisen und erkennen, dass bei dieser Erkrankung die Degeneration der Markscheiden nicht mit einer Zerstörung der Achsenzylinder einhergeht. Er registrierte, dass die degenerierten Nervenfasern denen ähneln, die im zentralen Stumpf eines durchtrennten Nervs zu beobachten sind. Zugleich warf er die Frage auf, wie weit die Regeneration der Rückenmarkbahnen möglich ist und welche Funktionen wiederhergestellt werden können. Er zeigte die Bedeutung der Hemiplegie bei MS-Kranken auf und beschrieb den ernsten Verlauf dieser Form im Rahmen einer Querschnittsmyelitis. Seine Schülerin Auguste Tournay (1953) berichtet: Unter seiner eindrucksvollen Erscheinung und seiner kraftvollen Gestalt verbirgt er anlagebedingte Zweifel und Skrupel, die sich bis zur Ängstlichkeit steigern können. Zum Glück bewirken sie aber keine Hemmungen; ganz im Gegenteil entspinnt sich bei ihm daraus ein innerer Kampf, sich davon zu befreien. Der Zweifel wird durch die methodische Erforschung eines Befundes besiegt; und gegen die Ängstlichkeit erhebt sich ein unermüdlicher und unüberwindlicher Wille. 1.2 Fortschritte in der Diagnostik Die Gewinnung und Untersuchung des Hirnwassers (Quinke 1891) erwies sich als bahnbrechender Fortschritt für die Diagnostik der MS. Aus der französischen Schule wurden die ersten Ergebnisse von Liquorzelluntersuchungen berichtet entwickelten Fuchs und Rosenthal eine Zählkammer zur Ermittlung absoluter Zellzahlen. Kafka beschrieb 1913 ein Spezialröhrchen zur Trennung der Eiweißkörper in Albumine und Globuline. Es folgten die Globulinreaktionen von Nonne und Apelt sowie Pandy. Zur gleichen Zeit wurden auch die Kolloidreaktionen entwickelt. Dann kam das Zeitalter der Elektrophorese zur Trennung der Eiweißkörper. Im Bereich der Liquorzelldifferenzierung ist das Sedimentkammer-

15 1.3 Theorien zur Ätiologie 5 verfahren von Sayk aus dem Jahr 1954 zu nennen erschien seine Monografie Cytologie der Cerebrospinalflüssigkeit. Im selben Jahr schrieb Schaltenbrand dazu: Seit vielen Jahrzehnten bemühen sich die Neurologen um Methoden, welche die Liquorzellen in einer ähnlich klaren und zuverlässigen Weise darstellen, wie es der Internist bei der Untersuchung des Blutbildes gewohnt ist. Schmidt (1955) untersuchte Blutbilder von 56 und Sternalpunktate von 30 MS-Patienten. Bei Letzteren fand sich eine Vermehrung der Plasmazellen (13 %) und lymphoiden Retikulumzellen (16 %). Auf das Vorliegen eines infektiös-toxischen Geschehens wurde hingewiesen. Unter den bildgebenden Verfahren in der Radiologie sind die in den 1980er-Jahren in die klinische Forschung und Praxis eingeführten Magnetresonanztechniken hervorzuheben. Sie haben entscheidend zum Verständnis der Krankheitsmechanismen und der Therapiewirkungen auf die pathologischen Prozesse der MS beigetragen. Mit diesen Techniken ist eine größere Sensitivität zum Nachweis pathologischer Veränderungen im Gehirn erreichbar, die mit den Autopsieabweichungen weitgehend übereinstimmen. Merke Zusammenfassend haben paraklinische Untersuchungen wesentlich dazu beigetragen, die Differenzialdiagnostik der MS mit Beurteilung von Schrankenstörungen, Demyelinisierungen und Hirnödem sowie Differenzierung von Eiweißkörpern und Liquorzellen voranzutreiben. Trotzdem steht die klinische Diagnose der MS im Mittelpunkt. 1.3 Theorien zur Ätiologie Die Ätiologie der MS wurde in den letzten 150 Jahren durch folgende Theorien erklärt: Die vaskuläre Theorie (Leyden 1863) stützte sich auf die Beobachtung, dass Plaques meist in der Umgebung kleiner Venen zu finden sind. Marburg beschrieb die nach ihm benannte Toxintheorie und wies auf einen myelinolytischen Faktor hin; bereits 1906 berichtete er über die nach ihm benannte akute Form der MS. Die infektiöse Theorie hat sich seit Marie und Charcot bis heute erhalten. Sie unterstreicht, dass die MS eine Infektionserkrankung ist wies Brain darauf hin, dass das histologische Bild der postinfektiösen und postvakzinalen Enzephalomyelitis nicht von dem der MS zu trennen ist. Die vermutete Virusätiologie vermittelte den Begriff der Viruspersistenz im Zentralnervensystem (ZNS). Masern z. B. spielten für die Entstehung der MS immer wieder eine Rolle. Erhöhte Antikörpertiter werden bei MS-Kranken häufig gefunden und bei einzelnen Verstorbenen Virusgenome von Masern nachgewiesen. Aber auch für die Masernhypothese fehlt noch der schlüssige Beweis. Glanzmann (1927) und van Bogaert (1950) berichteten, dass Enzephalomyelitiden nach Infektionskrankheiten große Ähnlichkeit mit der MS aufweisen. Auch bei Nagern treten akute und chronische Entzündungen mit Demyelinisierungen im ZNS auf. Hierher gehören das Mäusehepatitis-Virus (Haring und Perlmann 2001), das Herpesvirus (Alvarez-Lafuente et al. 2002) sowie das Epstein-Barr-Virus (Ascherio und Munch 2000). Ferner werden bakterielle Infektionen erwähnt. Beispielsweise spielen die Chlamydien (Ch. pneumoniae) eine wesentliche Rolle (Contini et al. 2004). An dieser Stelle ist auch die Spirochätentheorie von Steiner (1931) zu nennen. Ein Zusammenhang wurde auch mit der HIV-Infektion gesehen (Koprowski et al. 1985). Nach dem Zweiten Weltkrieg wurden zwei Hypothesen verfolgt: 1) die Suche nach einem unbekannten spezifischen Erreger und 2) die Registrierung verschiedenartiger Einwirkungen, die eine Abwehrreaktion im Organismus auslösen. Sie wird als neuroallergische Reaktion betrachtet. Mit Fortschreiten immunologischer Erkenntnisse erklärte man die pathologischen Hirnnervenveränderungen mit einer Autoimmunreaktion. Bei der Autoimmuntheorie wird eine Autoimmunreaktion für das Zustandekommen der MS als entscheidend angesehen, verbunden mit der Vermutung einer primär viralen Genese. Dabei gilt der sensibilisierte, aggressive Lymphozyt als Ursache der Demyelinisierung. Zu Beginn eines 1

16 6 1 Geschichte der multiplen Sklerose 1 Schubs treten im Blut zytotoxische Lymphozyten auf, die in der Gewebekultur Markscheidengewebe und Oligodendrogliazellen zerstören können. Wekerle et al. (1993) wiesen darauf hin, dass aktivierte T-Zellen des Immunsystems die Barriere der Blut-Hirn-Schranke überwinden können, was aber nicht für Immunglobuline und Entzündungsmediatoren gilt. Die aktivierten T-Zellen müssen bei ihrem Patrouillieren im ZNS einem spezifischen Antigen begegnen, gegen das sie z. B. durch eine frühere Infektion des ZNS sensibilisiert sind. Diese aktivierten T-Zellen sind nach Vass und Lassmann (1990) in Monozyten und Astrozyten nachweisbar. Weiterhin spielt die Terminierung der T-Zell-vermittelten Entzündung durch die programmierte Apoptose eine wesentliche Rolle. Inflammatorische Zellen werden im Gehirn und im peripheren Nervensystem durch Apoptose eliminiert. In diesem Zusammenhang spielen die B-Lymphozyten eine wesentliche Rolle. Hohlfeld (1997) hob erneut hervor, dass aktivierte T-Lymphozyten die Blut- Hirn-Schranke passieren können. Sie werden reaktiviert, wenn sie das passende Antigen auf der Zelloberfläche von antigenrepräsentierenden Zellen im Gehirn finden. Die T-Lymphozyten geben dann Zytokine ab, die Astrozyten und Mikrogliazellen stimulieren und zur Bildung von inflammatorischen Zellen Anlass geben. Es folgt eine Antikörperbildung durch Plasmazellen. Bei der neurodegenerativen Theorie wird eine Stimulation des Immunsystems mit Bildung von Leukozyteninfiltraten im ZNS und mit Freisetzung von Zytokinen angenommen. Eine akute Neurodegeneration führt zu einer chronischen Entzündungsreaktion mit schubförmiger Infiltration. Auch spielen Regulationsstörungen mit verminderter Apoptose eine Rolle. Die empirische Therapie stand von 1873 bis zum Ende des Zweiten Weltkriegs im Vordergrund. So behandelte Charcot MS-Kranke mit Goldchlorid, Zinksulfat sowie Belladonna- und Mutterkornpräparaten. Er konnte aber mit diesen Medikamenten keine Erfolge erzielen. Im Altertum verwendeten Ärzte Silber zu Behandlungsversuchen bei MS. Das Gleiche galt auch für Arsen und Quecksilber. Arsen gehört zu den ältesten bei MS-Kranken angewendeten Substanzen. Marie und Charcot äußerten aber Zweifel an der Wirksamkeit von Arsenpräparaten. Gleichzeitig kam eine im 16. Jh. bereits zur Syphilisbehandlung eingesetzte Quecksilberschmierkur auch als Therapie gegen MS zur Anwendung. Dazu wurden in wöchentlichem Rhythmus mit einem Lederballen täglich 3 5 g Quecksilber in eine von sechs verschiedenen Hautpartien (linker Arm, rechter Arm, linkes Bein, rechtes Bein, Brust und Rücken) einmassiert. Eine Kur dauerte in der Regel 40 Tage. Chronische Quecksilbervergiftungen blieben über Jahrzehnte unbeachtet. Noch 1913 bezeichnete Oppenheim die Quecksilberschmierkur in seinem Lehrbuch als Mittel der Wahl. Zu dieser Zeit wurde besonderer Wert darauf gelegt, auch bei leichten MS-Erkrankungen Bettruhe einzuhalten. Pette empfahl noch 1942 in seinem Lehrbuch Die entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems selbst in leichten Fällen absolute Bettruhe. Die Gefahr der Kontrakturen war aber schon vorher erkannt worden. Auch Bing (1947) riet in seinem Lehrbuch zu weitgehender körperlicher und psychischer Schonung. Seiner Meinung nach schien von den Medikamenten nur Arsen eine deutliche therapeutische Wirkung zu haben. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde von neurovaskulären Prozessen bei der MS gesprochen und eine Behandlung mit Antikoagulanzien angestrebt. 1.5 Modelle zur Erforschung neuroimmunologischer Erkrankungen 1.4 Die empirische Therapie Experimentelle allergische Enzephalomyelitis Die experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE) ist ein Tiermodell der MS. Richtungweisend war die Entwicklung der EAE durch Rivers und Schwendtker (1935), die den Beweis erbrachten,

17 1.6 Hormontherapie 7 dass eine EAE durch eine einmalige Injektion von Hirngewebe, kombiniert mit Adjuvanzien wie z. B. abgetöteten Tuberkelbazillen, erzeugt werden kann. Es zeigte sich, dass das ZNS in immunologischer Hinsicht insofern eine Sonderstellung einnimmt, als Lymphbahnen im Gehirn und Rückenmark fehlen. Die Blut-Hirn-Schranke verhindert den Übertritt von Serumproteinen wie auch Immunglobulinen. Eine zelluläre und humorale immunologische Kontrolle ist normalerweise im Gehirn nicht gegeben. Die Markscheiden werden postnatal ausgebildet, sodass sich keine Immuntoleranz gegen Markscheidengewebe entwickeln kann. Die lymphatische Zellreihe kommt im ZNS normalerweise nicht vor. Es sind extrazerebrale Zellen, welche die humorale und zelluläre Immunreaktion hervorrufen Experimentelle Autoimmunneuritis Das Tiermodell der experimentellen Autoimmunneuritis (EAN) stellt eine akute entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuritis (Guillain-Barré- Syndrom, GBS) dar und spiegelt morphologische, immunologische sowie elektrophysiologische Aspekte wider. Insbesondere an den Nervenwurzeln finden sich perivenöse Infiltrate mit Lymphozyten und Makrophagen. Sie phagozytieren das beschädigte und das intakte Myelin. Adhäsionsmoleküle finden sich vor der klinischen Manifestation an der Oberfläche endoneuraler Gefäße, und es kommt zu einer Schädigung der Blut- Nerven-Schranke. Die entzündliche Reaktion kann zu Demyelinisierung und Axonzerstörung führen. 1.6 Hormontherapie Behandlung mit Kortison und ACTH Nach der Beschreibung des Adaptationssyndroms von Selye (1952) traten Behandlungen mit Kortison und adrenokortikotropem Hormon (ACTH) in den Mittelpunkt, und damit wurde die Hypothalamus- Hypophyse-Nebennierenrinde-Funktionsachse für die Regulierung vitaler Vorgänge unterstrichen. ACTH konnte aus der Hypophyse als biologisch aktives Peptid, als Steuerungshormon der NNR, isoliert werden. Bei der ACTH-Therapie stellten sich keine NNR-Atrophie, kein Cushing-Syndrom und auch kein Kalziumdefizit ein. In den 1950er-Jahren wurden an der Pette'schen Klinik in Hamburg und anderen neurologischen Universitätskliniken bei allen Formen der MS mg/tag Prednison verabreicht. Später erzielten Trotter und Garvey (1980) mit Prednisolon-Dosen von mg/tag über 5 6 Tage gute Ergebnisse. Diese Medikation hat sich in der modernen Behandlung von MS-Schüben durchgesetzt. In den 1970er-Jahren kam hoch dosiertes Methylprednisolon (Pulstherapie) zur Anwendung. Dies stellt aber keine kausale Therapie dar, sondern ist aufgrund ihres antientzündlichen Effekts als palliative Behandlung zu werten Behandlung mit Plazentaextrakten Filatow (1951) stellte die Hypothese auf, dass jedes menschliche oder tierische Gewebe, das vom Organismus abgetrennt wird, weiterlebt, sich in biochemischer Hinsicht umstellt und dabei besondere Substanzen bildet, die er als biogene Stimulatoren bezeichnete. Bei Versuchstieren mit diesem Zellextrakt unterspritzte Hautdefekte heilten wesentlich schneller als bei Tieren, die mit NaCl behandelt wurden. Er erzielte Erfolge bei Hornhauttrübungen, Hauterkrankungen und zentralnervösen Anfällen. Nach Filatow haben die biogenen Stimulatoren Beziehungen zum Nervensystem, weil es über aktive Gewebsfermente verfüge. Er schloss daraus, dass das Nervensystem am stärksten von der Gewebetherapie beeinflusst werden könne. Dürwald und Schmidt (1955) berichteten über eine Therapie mit Plazentaextrakten bei 87 MS-Fällen und einer Kontrollgruppe mit anderen Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems. Bei fast 31 % der MS- Fälle stellte sich bereits nach der ersten Kur eine Besserung der Beschwerden wie Lähmungsrückgang, Verschwinden der pathologischen Reflexe und Rückgang der Liquorzellzahl ein. Bei 55 Kranken (63 %) trat ein partieller, z. T. subjektiver Rückgang 1

18 8 1 Geschichte der multiplen Sklerose 1 der Beschwerden ein. Bei 17 % war kein Therapieerfolg nachweisbar. Eine Verschlechterung im Befinden war in keinem Fall zu beobachten. Veränderungen bei der Behandlung ergaben sich, wie bereits von Zumach (1953) beschrieben, auch im peripheren Blutbild. In der ersten Behandlungswoche zeigte sich ein Leukozytenanstieg, der in der zweiten Woche den Maximalpunkt erreichte. Im Blutbild fand sich eine Zunahme der retikulären Zellelemente. Bei 30 Sternalpunktaten ergaben sich bei unseren Kranken durchschnittlich 13 % Plasmazellen und 16 % lymphoide Retikulumzellen. Unter der Behandlung zeigte sich eine verstärkte Abwehrphase im Sinne Schillings. 1.7 Therapeutische Möglichkeiten mit Immunsuppressiva und Immunmodulatoren Die immunsuppressive Therapie der MS entwickelte sich Ende der 1960er-Jahre nach der neuroallergischen Hypothese und den experimentellen Arbeiten der EAE. Es lagen wesentliche Daten zur Immunpathogenese der MS vor. Die Therapie mit Azathioprin erschien als hoffnungsvolles Prinzip. Es greift in den Purinnukleotid-Stoffwechsel ein und tritt als 6-Mercaptopurin in das ZNS über. Es ist in der Lage, die akute und chronische EAE zu unterdrücken. Die ersten Medikamente dieser Gruppe, mit denen MS- Kranke behandelt wurden, waren Azathioprin und Cyclophosphamid. In den 1970er-Jahren wurde Azathioprin von Silberberg et al. (1973) und Dommasch (1980) angewandt. Frick berichtete 1976 über eine Reduktion der Schubrate bei mit Azathioprin behandelten MS-Kranken. Im belgischen MS-Zentrum Melsbroek behandelten Gonsette und Delmotte (1984) MS-Kranke mit Cyclophosphamid in hohen intravenösen Dosen. Bei 203 Fällen verzeichneten sie eine Reduktion der Rückfallquote von 70 %. Allerdings traten bei weiteren Studien Übelkeit, Haarausfall, Hautausschläge sowie eine vermehrte Infektionsneigung auf. Die toxischen Nebenwirkungen waren offenbar der Grund für eine Kombinationstherapie mit Kortikosteroiden, ACTH und Plasmapherese wurde auf dem Göttinger Symposium der International Federation for Multiple Sclerosis (IF- MS) die immunsuppressive Therapie eingeschätzt und als noch weitgehend gültig erachtet. Eine Reduktion der häufigen und schweren Schübe war erreicht worden, die Besserungen hielten etwas länger an. Dies traf auch für Behandlungen mit Mitoxantron, Methotrexat und Cladribin zu. Die Mitoxantron-Therapie mit einer Dosierung von mg/m 2 KOF hat sich bei hochaktiver, schubförmiger MS bewährt. Wegen Kardiotoxizität ist die Lebenszeitdosis zurzeit auf maximal 140 mg/m 2 KOF begrenzt. Die Immunmodulation ermöglicht eine Einstellung der Immunantwort auf ein gewünschtes Niveau. In den 1970er-Jahren wurde allerdings ohne größeren therapeutischen Erfolg versucht, eine Immunmodulation mithilfe des Transferfaktors, eines Leukozytenextrakts, zu erreichen (Fog et al. 1978). In der Folgezeit wurden Therapieversuche mit anderen Immunmodulatoren unternommen. Bereits 1957 wurden Interferone (IFN; niedermolekulare Proteine) als Hemmstoffe der intrazellulären Virusreplikation erkannt. Da sie artspezifisch sind, sind tierische Interferone nicht beim Menschen anwendbar. Es wurde ein unterschiedlicher Einfluss der IFN auf den Entmarkungsprozess festgestellt. α- und β-ifn zeigten eine die Demyelinisierung verhindernde, γ-ifn eine verstärkende demyelinisierende Wirkung. Therapieeffekte wurden in der MS-Therapie auch mit Copolymer-1 (Glatirameracetat, Copaxone ) erzielt. β-ifn und Glatirameracetat sind derzeit die allgemein akzeptierten Basistherapeutika der schubförmigen MS. Das therapeutische Repertoire hat sich in den letzten Jahren, insbesondere im Bereich neuer monoklonaler Antikörper (MAK) und oraler Präparate, noch deutlich erweitert. Dazu gehören der erste in der MS-Therapie zugelassene MAK Natalizumab sowie die MAK Rituximab, Alemtuzumab und Daclizumab. Letzterer spielt bei der Transplantatabstoßung eine wirksame Rolle und wird jetzt bei der schubförmig remittierenden (relapsing-remitting) MS (RRMS) in mehreren Studien untersucht. Alemtuzumab wurde 2013 zur Behandlung der hochaktiven schubförmigen MS zugelassen. Weiterhin sind die neuen oralen Immunmodulatoren Fingolimod,