Ethische und rechtliche Aspekte bei Investigator Initiated Trials Prof. Dr. Jochen Taupitz

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1 Ethische und rechtliche Aspekte bei Investigator Initiated Trials Prof. Dr. Jochen Taupitz Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 1

2 Was ist ein Investigator Initiated Trial (IIT)? Keine gesetzliche Definition Wörtliche Übersetzung: Vom Forscher initiierter (= angeregter) Versuch. Anregen im Sinne von bloßem anstiften ist offenkundig nicht gemeint. Eher Anlehnung an Sponsoreigenschaft nach AMG: Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 2

3 Was ist ein Investigator Initiated Trial (IIT)? Keine gesetzliche Definition Wörtliche Übersetzung: Vom Forscher initiierter (= angeregter) Versuch. Versuch? Individueller Heilversuch Keine gesetzliche Regelung Klinische Prüfung AMG, MPG etc. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 3

4 Was ist ein Investigator Initiated Trial (IIT)? Ergebnis nach allgemeinem Verständnis: Klinischer Versuch, bei dem der Forscher selbst der Sponsor ist. Aber auch: Klinischer Versuch, bei dem der Sponsor eine Universität, ein Krankenhaus, eine öffentliche Institution, eine non-profit-organisation, eine Patientenorganisation oder ein Forscher ist. Kennzeichen: Der Sponsor ist kein kommerzielles Unternehmen, das mit dem untersuchten Produkt wirtschaftliche Verwertungsziele verfolgt. Deshalb werden IITs oft mit nicht-kommerziellen klinischen Studien gleichgesetzt. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 4

5 Was ist ein Investigator Initiated Trial (IIT)? Aber erhebliche Abgrenzungsprobleme: Wann schaden -finanzielle Zuwendungen für das Projekt -finanzielle Zuwendungen für die Abteilung -Bereitstellung von Medikamenten -Serviceleistungen -sonstige Kooperationsvereinbarungen mit einem Industrieunternehmen? Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 5

6 Was ist ein Investigator Initiated Trial (IIT) nicht? In der Regel werden Anwendungsbeobachtungen nicht als IITs angesehen. Anwendungsbeobachtung = Untersuchung ( Versuch, Prüfung) eines pharmazeutischen Unternehmens, die dazu bestimmt ist, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln ( 67 Abs. 6 AMG) Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 6

7 Was ist ein Investigator Initiated Trial (IIT) nicht? In der Regel werden Anwendungsbeobachtungen nicht als IITs angesehen. Anwendungsbeobachtung = Untersuchung ( Versuch, Prüfung) eines pharmazeutischen Unternehmens, die dazu bestimmt ist, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln ( 67 Abs. 6 AMG)... ist auf das Ziel gerichtet, retrospektiv medizinisch-therapeutische Erfahrungen auf biometrischer Grundlage zu verifizieren... während IITs prospektiv das Ziel verfolgen, neue Standards zu entwickeln. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 7

8 Bedeutung von Arzneimittel-IITs - Klinische Studien sind ein unverzichtbares Instrument für den Fortschritt in der Medizin. - Die für die Zulassung eines AM notwendigen Studien werden in der Regel von der pharmazeutischen Industrie in Auftrag gegeben. - Aber: Dort, wo ein ökonomisches Interesse fehlt (etwa bei orphan diseases ) und wo auch keine gesetzlichen Verpflichtungen zu erfüllen sind, werden von der Industrie in der Regel keine klinischen Studien in Auftrag gegeben. - Hier erfüllen IITs, die zumeist an Fragen aus der klinischen Versorgungspraxis anknüpfen und unter Versorgungsbedingungen durchgeführt werden, eine medizinisch und gesellschaftlich wichtige Funktion. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 8

9 Bedeutung von Arzneimittel-IITs: Hauptgruppen Therapiebegleitende Untersuchungen mit Arzneimitteln (AM), die entsprechend ihrer Zulassung eingesetzt werden: Jenseits der Standardversorgung ergänzende diagnostische Interventionen wie Blutentnahmen und -untersuchungen, EEG-/EKG-Messungen. Ziel: Überprüfung, in welchem Umfang die in kontrollierten Zulassungsstudien bei z.t. sehr hochselektionierten Patientengruppen gewonnenen Daten auf die Gesamtheit der Patienten übertragen werden können, für deren Behandlung das AM zugelassen ist. Pharmakokinetische Kenngrößen eines AM können durch eine schwere Erkrankung (z.b. Sepsis) oder durch gleichzeitige Gabe anderer AM im Sinne eines Therapieversagens / unerwünschter Nebenwirkungen verändert sein. Risiken: Nur durch die diagnostischen Interventionen. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 9

10 Bedeutung von Arzneimittel-IITs: Hauptgruppen Therapieoptimierungsstudien mit einem AM, das entsprechend seiner Zulassung eingesetzt wird: Jenseits der Standardversorgung ergänzende diagnostische Interventionen wie Blutentnahmen und -untersuchungen, EEG-/EKG-Messungen. Ziel: Prüfung der Wirksamkeit / Verträglichkeit des AM in unterschiedlicher Dosierung / Abfolge innerhalb des Zulassungsbereichs. Risiken: Durch die zusätzlichen diagnostischen Interventionen. Ferner: Durch Zuteilung in den Studienarm mit der Therapievariante, von der sich erst durch die Studie herausstellt, dass sie in Wirkung / Nebenwirkungen / anderen Out-come-Kriterien der Vergleichstherapie unterlegen ist. Aber: Dieses Risiko besteht bei jeder Heilbehandlung, für die es abweichende / alternative Therapien ohne verlässliche Daten gibt. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 10

11 Bedeutung von Arzneimittel-IITs: Hauptgruppen Therapievergleichsstudien mit (verschiedenen) AM, die sämtlich entsprechend ihrer Zulassung eingesetzt werden: Jenseits der Standardversorgung ergänzende diagnostische Interventionen wie Blutentnahmen und -untersuchungen, EEG-/EKG-Messungen. Ziel: Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit mehrerer AM innerhalb ihres Zulassungsbereichs. Risiken: Durch die zusätzlichen diagnostischen Interventionen. Ferner: Durch Zuteilung in den Studienarm mit der Therapievariante, von der sich erst durch die Studie herausstellt, dass sie in Wirkung / Nebenwirkungen / anderen Out-come-Kriterien der Vergleichstherapie unterlegen ist. Aber: Dieses Risiko besteht bei jeder Heilbehandlung, für die es abweichende / alternative Therapien ohne verlässliche Daten gibt. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 11

12 Welche Regeln gelten für die genannten Arzneimittel-IITs? AMG enthält in 40 42a detaillierte Voraussetzungen für die klinische Prüfung [eines Arzneimittels] bei Menschen. Definition der klinischen Prüfung in 4 Abs. 23 AMG:... jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von AM zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der AM zu überzeugen. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 12

13 Welche Regeln gelten für die genannten Arzneimittel-IITs? Das Gesetz unterscheidet nicht danach, ob ein industrieller Sponsor oder ein einzelner Forscher die klinische Prüfung verantwortet und finanziert. Aber Privilegierung von Prüfungen mit zugelassenen AM: Geringe Erleichterungen / Modifikation bei Kennzeichnungspflicht, z.b. 5 VIII GCP-V. Nichtinterventionelle Prüfung ist keine klinische Prüfung, 4 Nr. 23 AMG. => 40 ff. nicht anwendbar. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 13

14 Arzneimittel-IIT als nichtinterventionelle Prüfung? Nichtinterventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 14

15 Arzneimittel-IIT als nichtinterventionelle Prüfung? Nichtinterventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 15

16 Arzneimittel-IIT als nichtinterventionelle Prüfung? Nichtinterventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 16

17 Arzneimittel-IIT als nichtinterventionelle Prüfung? Nichtinterventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; (-): Epidemiologie wertet aus, macht aber keine Interventionen beim lebenden Menschen (z.b. Blutentnahme) dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 17

18 Arzneimittel-IIT als nichtinterventionelle Prüfung? Nichtinterventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; (-): Epidemiologie wertet aus, macht aber keine Interventionen beim lebenden Menschen (z.b. Blutentnahme) dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, (-) sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 18

19 Konsequenz: Wegen der zusätzlichen Untersuchungen (Interventionen) nach Prüfplan sind die 40 ff. AMG mit allen ihren Voraussetzungen (u.a. Bundesoberbehörde, Ethikkommission, Versicherungspflicht) anwendbar. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 19

20 Abhilfemöglichkeiten?... immer wieder gefordert: GCP-Richtlinie betont, dass nichtkommerzielle klinische Prüfungen einen hohen Nutzen für die betroffenen Patienten haben können und dass die Richtlinie die besondere Situation derartiger Prüfungen berücksichtigen solle; die konkreten Erleichterungen nach der Richtlinie fallen allerdings sehr beschränkt aus und betreffen im Wesentlichen die Kennzeichnung der Prüfpräparate. Oktober 2007 Entschließung des Deutschen Bundestages Nichtkommerzielle klinische Studien in Deutschland voranbringen ; Aufforderung an die Bundesregierung u.a. zu prüfen, ob Möglichkeiten bestehen, die Rahmenbedingungen für nichtkommerzielle klinische Studien weiter zu verbessern. Zahlreiche Veranstaltungen des Gesundheitsforschungsrates. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 20

21 Abhilfemöglichkeiten? 1. Verringerte Gebühren / Gebührenbefreiung a) bei der jeweiligen Ethikkommission - Rechtlich und ethisch unproblematisch. - cave: Die Ethikkommission legt die Gebührenordnung häufig nicht selbst fest. b) bei der Bundesoberbehörde / den Landesbehörden - Rechtlich und ethisch unproblematisch. Aber Abgrenzungsprobleme / Umgehungsversuche. Nur akzeptabel bei klarer Transparenz der Verträge und unter Wahrung der wissenschaftlichen Unabhängigkeit. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 21

22 Abhilfemöglichkeiten? 2. Generelle Herausnahme von IITs aus dem Anwendungsbereich der 40 ff. AMG (Änderung des AMG) - Rechtlich nicht möglich, weil die GCP-Richtlinie der EG dies nicht zulässt (klare Definition der klinischen Prüfung und der nichtinterventionellen Untersuchung). - Ethisch nicht vertretbar, soweit es um sicherheitsrelevante Aspekte geht; für den Probandenschutz kann es keinen Unterschied machen, ob ein finanzkräftiges Unternehmen oder ein einzelner Forscher Sponsor ist. - Versuchung wäre groß, kommerzielle Studien durch Verschleierung des Geldgebers oder durch Formen indirekter Finanzierung in IITs umzuetikettieren. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 22

23 Abhilfemöglichkeiten? 2. Generelle Herausnahme von IITs aus dem Anwendungsbereich der 40 ff. AMG (Änderung des AMG) => Keine Entbindung von der Notwendigkeit, die Bundesoberbehörde und die Ethikkommission einzuschalten. => Verfahren vor der Bundesoberbehörde / Ethikkommission wurde bereits beschleunigt. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 23

24 Abhilfemöglichkeiten? 3. Patientenaufklärung nicht zwingend durch einen Prüfer, sondern durch einen anderen Arzt (Änderung des AMG) - Rechtlich nicht möglich, weil die GCP-Richtlinie der EG dies nicht zulässt (klare Zuweisung der Aufklärung zum Prüfer). - Ethisch nicht vertretbar, weil / soweit nur Prüfer über die Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen Prüfung und die voraussichtlich mit der klinischen Prüfung verbundenen Risiken informiert werden müssen ( 40 Abs. 1 Nr. 7 AMG). Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 24

25 Abhilfemöglichkeiten? 4. Befreiung von der Versicherungspflicht bei Studien, deren zusätzliche studienbedingte Risiken (z.b. durch Blutentnahme) minimal sind (Änderung des AMG) - Rechtlich möglich, weil die GCP-Richtlinie der EG lediglich Vorschriften über Versicherung oder Schadensersatz zur Deckung der Haftung des Prüfers und des Sponsors verlangt, aber nicht speziell eine Probandenversicherung deutschen Typs, die im Gegensatz zu einer Haftpflichtversicherung auch Ersatz leistet, wenn niemand für den Schaden aufgrund Verschuldens haftet. - Ethisch vertretbar, soweit die Risiken für den Probanden minimal sind und er im Übrigen über die Haftpflichtversicherungen von Sponsor und Arzt sowie die Gefährdungshaftung des Arzneimittelherstellers abgesichert ist. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 25

26 Abhilfemöglichkeiten? - Bringt nicht unerhebliche Entlastung, weil die Probandenversicherung nicht nur für studienspezifische Schäden Deckung gewähren muss, sondern für alle Schäden bei der Studie. - Die Entscheidung über die Befreiung von der Versicherungspflicht sollte die Ethikkommission auf Antrag treffen. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 26

27 Abhilfemöglichkeiten? 5. Ermöglichung des Selbstversicherungsprinzips der öffentlichen Hand bei Studien in öffentlich-rechtlichen Einrichtungen (Änderung des AMG) - Rechtlich möglich, weil die GCP-Richtlinie der EG lediglich Vorschriften über Versicherung oder Schadensersatz zur Deckung der Haftung des Prüfers und des Sponsors verlangt. - Gesetzlich bereits verankert für Schäden durch in Verkehr gebrachte AM ( 94 AMG) sowie im Atomrecht ( Bund und Länder bedürfen keiner Deckungsvorsorge ). - Ethisch vertretbar, da die Finanzkraft von Bund und Ländern ausreicht; Voraussetzung: administrative Vorkehrungen zur kompetenten Sachverhaltsaufklärung und Entschädigung wie bei Versicherungsunternehmen. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 27

28 Abhilfemöglichkeiten? 6. Einführung einer Regressmöglichkeit für den Probandenversicherer gemäß 86 VVG / 116 SGB X (Änderung des AMG) - Nach geltendem Recht erlöschen Schadensersatzansprüche des Probanden, soweit aus der Probandenversicherung geleistet wird. - Konsequenz 1: Wenn die Probandenversicherung gezahlt hat, kann sie keinen Regress bei denjenigen nehmen, die den Schaden schuldhaft verursacht haben. Auch eine Inanspruchnahme von deren Haftpflichtversicherung ist nicht möglich. - Konsequenz 2: Der Probandenversicherer deckt auch das Haftungsrisiko von Sponsor / Prüfer ab, das bereits durch deren Haftpflichtversicherung gedeckt ist. => Doppelte Versicherungsprämien für dasselbe Risiko. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 28

29 Abhilfemöglichkeiten? 7. Berücksichtigung der Versicherungssicht bei Planung der Studien (Eigenverantwortung des Sponsors) - Alles, was im Prüfplan und in der Patienteninformation als Bestandteil der klinischen Prüfung angegeben ist, wird von der Versicherung in die Risikokalkulation einbezogen. => Nicht-Erwähnung nicht studienbedingter Maßnahmen in diesen Dokumenten! => Sorgfältige Planung der Dauer der Studie einschließlich Follow-up-Maßnahmen! => Bei Studien mit multimodalen Therapien Überlegung, welches Modul als Einschlusskriterium formuliert werden kann, so dass es nicht Bestandteil der Studie wird (z.b. Operation bei einer Studie, die eine postoperative Situation untersucht)! Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 29

30 Abhilfemöglichkeiten? => Überlegung, ob z.b. gesonderte Blutentnahme entbehrlich ist (Verwendung von Restblut, dann u.u. nichtinterventionelle Studie). - Verantwortliche Abschätzung der Versicherungsobergrenze! Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 30

31 Abhilfemöglichkeiten? 8. Übernahme der Sponsoreigenschaft durch Fakultät / Universität - Inzwischen gängige Praxis. => Keine Notwendigkeit, die Verantwortlichkeit des Sponsors bei IITs zu begrenzen. - Klare Regelung der Verfahrensweisen wünschenswert (z.b. zur Delegation von Aufgaben und Verantwortung auf interne und externe Einrichtungen). - Aber kein Verbot, dass ein Mitglied der Fakultät selbst die Sponsoreigenschaft übernimmt (Forschungsfreiheit)! Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 31

32 Schlussbemerkung Das Hauptproblem einer Sonderbehandlung von IITs besteht in den Schwierigkeiten einer exakten Definition und Überprüfbarkeit der Unterscheidungskriterien in der Praxis. Insofern bestehen auch auf europäischer Ebene erhebliche Meinungsverschiedenheiten unter den Mitgliedstaaten. Eine große Lösung ist deshalb kaum zu erwarten. Vielmehr ist eine Politik der kleinen Schritte notwendig, die bei den einzelnen Anforderungen an die Durchführung klinischer Prüfungen ansetzt und fragt, ob im Hinblick auf die jeweilige Anforderung Entlastungen möglich sind. Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 32

33 Ethische und rechtliche Aspekte bei Investigator Initiated Trials Prof. Dr. Jochen Taupitz Prof. Dr. Jochen Taupitz Seite 33