Tofacitinib (Xeljanz )
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- Ursula Kneller
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1 Tofacitinib (Xeljanz ) Tofacitinib (CP-690,500); Xeljanz ) ist nach Baricitinib (Olumiant ) (s. Neue Arzneistoffe 2017: Baricitinib) bereits der zweite Januskinase-Inhibitor (JAK- Inhibitor), der in diesem Jahr in Deutschland zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis auf den Markt. Abbildung 1: der neue Januskinase-Inhibitor Tofacitinib In den USA und in vielen anderen Ländern ist Tofacitinib bereits seit 2012 oder 2013 erhältlich. In Europa wurde 2013 allerdings die Zulassung durch die EMA versagt, wohl vor allem wegen der im Zusammenhang mit der immunsuppressiven Wirkung des Arzneistoffs beobachteten schweren Infektionen. Zusätzlich bemängelte die EMA, dass es keinen ausreichenden Nachweis einer beständigen Verminderung der Krankheitsaktivität unter Tofacitinib gebe (EMA 26.Juli 2013). Mittlerweile hat sich die Datenlage deutlich verändert. Wirksamkeit und Sicherheit konnten durch weitere Phase III-Studien u.a. im Vergleich zu Metothrexat oder Adalimumab ( ORAL Start- Studie ) sowie Cochrane-Reviews und Metaanalysen eindeutig belegt werden (Hodge et al. 2016, Singh et al. 2016, Strand et al. 2016, Cohen et al. 2017). Auf dem Eular-Kongress 2016 (Eular: European League against Rheumatism; in London wurde zudem ein erster Entwurf der zukünftigen Eular-Empfehlungen vorgestellt, demzufolge JAK-Inhibitoren und Biologika demnächs gleichberechtigt angewendet werden dürfen, wenn konventionelle DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) versagen sollten. Die bislang noch geltende Therapieempfehlung sieht einen JAK-Inhibitor erst dann vor, wenn mindestens ein Biologikum vorher eingesetzt worden ist. Tofacitinib ist in Kombination mit Methotrexat zur Behandlung einer mittelscheren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis erwachsener Patienten indiziert, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Sollte Methotrexat nicht vertragen werden oder ungeeignet sein, darf Tofacitinib auch als Montherapeutikum eingesetzt werden (Fachinformation Xeljanz 2017). Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 5mg (=2x1 Filmtablette) unabhängig davon, ob Tofacitinib in einer Kombinationstherapie mit Methotrexat oder als Monotherapeutikum eingesetzt wird. Eine Dosisanpassung auf einmal täglich 5mg ist ab einer schweren Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance unter 30ml/min sowie einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klasse B) erforderlich. Die Einnahme der Filmtabletten kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (Fachinformation Xeljanz 2017). 1 Christian Asche
2 Pharmakokinetik Tofacitinib wird schnell und gut mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 74% resorbiert (s. Tabelle 1). Maximale Plasmaspiegel werden nach einer halben bis einer Stunde erreicht. Auch die Elimination erfolgt mit einer Halbwertszeit von ca. drei Stunden schnell, wobei 70% des Tofacitinibs über hepatische CYP-Metabolisierung und 30% unverändert über die Nieren renal eliminiert werden. Hauptsächlich ist CYP3A4 für die Metabolisierung in der Leber verantwortlich, geringfügig ist auch CYP2C19 beteiligt. Allerdings ist der Hauptbestandteil, der im Plasma zirkuliert, mit ca. 65% dem unveränderten Tofacitinib zuzuschreiben. Die verschiedenen Metaboliten entstehen vorwiegend durch Oxidationen des Pyrrolopyrimidins bzw. des Piperidins, Oxidationen an der Piperidin-Seitenkette, N-Demethylierung und Glucuronidierung, sind aber wesentlich schwächer wirksam als die Ausgangssubstanz, oder vollkommen unwirksam, und tragen nicht zur Wirkung bei (Dowty et al. 2014, Krishnaswami et al. 2015, Fachinformation Xeljanz 2017). absolute Bioverfügbarkeit Halbwertszeit Metabolisierung Elimination t 1/2 Tofacitinib 74% 3h hauptsächlich durch CYP3A4, wenig durch CYP2C19 70% hepatisch 30% renal Tabelle 1: Pharmakokinetische Daten des Tofacitinibs Chemie Zum Wirkmechanismus des Tofacitinibs bei rheumatoider Arthritis, zum seiner Molekülstruktur und zum Stukturvergleich mit den beiden anderen zugelassenen JAK-Inhibitoren Ruxolitinib und Baricitinib finden sich ausführliche Eräuterungen bereits bei der Vorstellung des Baricitinibs (s. unter Neue Arzneistoffe 2017: Baricitinib). Die Entwicklung des Tofacitinibs begann bei Pfizer mit einem Forschungsprojekt zur Identifikation neuer Leitstrukturen, die als Ausgangspunkt für modernere und möglichst peroral applizierbare Arzneistoffe zur Immunsuppression durch Blockade des JAK1/JAK3/STAT-Signaltransduktionweges bei Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation sowie bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis dienen sollten (Flanagan et al. 2010, Levin und Laufer 2012, Clark et al. 2014). Die vorhandenen Substanzbibliotheken wurden einem HT-Screening gegen die rekombinante katalytische Domäne der JAK3 unterzogen, wobei als Ziel eine möglichst hohe Selektivität für JAK3 gegenüber JAK2 ausgegeben war (>100). Man erhielt eine Reihe von 4-substituierten Pyrrolopyrimidinen als Treffer (s. Abbildung 2). Als Leitstruktur dieser neuen Substanzklasse diente CP-352,664, das als Substituenten an Position 4 des Pyrrolopyrimidins einen Hexahydrohydrocarbazol- Ring enthält und einen IC 50 -Wert von 210nM gegen JAK3 aufweist. Der Austausch des Cabazols an Position 4 durch eine N-Methyl-N-cyclohexyl-Struktur zum CP führte zur einer Steigerung der Aktivität gegenüber JAK3 (IC 50 (JAK3) = 160nM). Zusätzlich konnte hierdurch die Aktivität gegenüber JAK1 sowie die zelluläre Wirksamkeit der Substanzklasse erhöht werden (Levin und Laufer 2012). Eine 2 Christian Asche
3 weitere Optimierung der Cycloalkyl-Gruppe am basischen Stickstoff unter Einbeziehung verfügbarer natürlicher Substanzen, die einen leichteren Zugang zu reinen Stereoisomeren ermöglichten, führte zu CP-643,558 mit nochmals gesteigerter Aktivität gegenüber JAK3 (IC 50 (JAK3) = 2nM). Man erkannte, dass die Stereochemie mit den absoluten Konfiguration (3 R,4 R) am Cyclohexyl-Rest für die JAK3-Hmmung essentiell ist. Eine weitere Strukturoptimierung des Cyclohexyl- Restes zur Verringerung der Lipophilie, natürlich unter Beibehaltung der stereochemischen Verhältnisse, führte zu N-Acyl-Piperidin-Derivaten und letztlich zum CP , dem späteren Tofacitinib mit einem zusätzlichen Acetonitril-Rest und einem IC 50 -Wert von 1nM gegen JAK3 (Flanagan et al. 2010, Levin und Laufer 2012, Clark et al. 2014). Abbildung 2: Entwicklung des Tofacitinibs (= CP690,550) ausgehend von einem HTS und Identifizierung einer ersten Leitstruktur CP352,664 mit Pyrrolopyrimidin- Partialstruktur (nach Flanagan et al. 2010, Levin und Laufer 2012). In der Originalarbeit wird für Tofacitinib (= CP690,550) ein IC 50 -Wert von 1nM für die JAK3-Hemmung angegeben, wohingegen die inhibitorische Aktivität gegenüber JAK2 (IC 50 = 20nM) und JAK1 (IC 50 = 112nM) geringer ausgeprägt ist (s. Tabelle 1). Gegenüber anderen Kinasen besitzt Tofacitinib kaum Wirksamkeit (z.b. IC 50 (Rock-II) = 3400nM und IC 50 (Lck) = 3870nM). An 28 weiteren Kinasen wurde mit Tofacitinib keine relevante Hemmung erzielt (Changelian et al. 2003). Dementsprechend konnte man beim Tofacitinib ausgehend von den ersten Ergebnissen durchaus von einem starken und selektiven JAK3-Inhibitor sprechen (Selektivität gegenüber JAK2 20- fach, gegenüber JAK1 >100-fach). Dieses Bild der JAK3-Selektivität hat sich nicht 3 Christian Asche
4 halten können. In der Literatur ist im Zusammenhang mit Tofacitinib immer häufiger von einem pan-jak-inhibitor die Rede mit Affinitäten, die sich für JAK1 bis JAK3 nur maximal um den Faktor 10 unterscheiden. Aber auch das ist stark abhängig von den jeweiligen Testbedingungen. In einer Studie von 2008, bei der 38 klinisch relevante Kinase-Inhibitoren einschließlich des Tofacitinibs auf Ihre Affinität gegenüber 317 verschiedenen Kinasen untersucht wurden, wurden für Tofacitinib Dissoziationskonstanten von K D = 2,2nM für JAK3, K D = 5nM für JAK2 und K D = 620nM für Tyk2 ermittelt (JAK1 war nicht im Kinase-Panel enthalten) (Jiang et al. 2008, Karaman et al. 2008). Bei Jiang et al. und anderen findet man IC 50 -Werte von 1,7nM (JAK1), 1,8nM (JAK2), 0,75nM (JAK3) und 260nM (Tyk2) (Jiang et al. 2008, Williams et al. 2009). IC 50 (nm) JAK1 JAK2 JAK3 Tyk2 Tofacitinib nicht getestet Tabelle 1: Selektive und potente JAK3-Inhibition durch Tofacitinib, wobei die Hemmung von JAK1 und insbesondere JAK2 auch noch sehr potent ist (nach Changelian et al. 2003). Diese ersten Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Tofacitinib ein selektiver JAK3- Inhibitor sein könnte, was sich so nicht gehalten hat. Mittlerweile spricht man im Zusammenhang mit Tofacitinib von einem pan-jak-inhibitor (JAK1, JAK2 und JAK3) (s. auch Karaman et al. 2008, Levin und Laufer 2012). Die anfangs vermutete Selektivität für JAK3 gegenüber JAK1 und JAK2 - und damit eine Umgehung zahlreicher unerwünschter Nebenwirkungen - ist nicht mehr haltbar, und nur Tyk2 wird deutlich schwächer durch Tofacitinib gehemmt als die anderen drei JAKs (K D = 260nM (Karaman et al. 2008)). Es bleibt aber auch festzustellen, dass Tofacitinib ein eigenes, charakteristisches Wirkprofil hinsichtlich der vier Januskinasen besitzt, das deutlich von denen des Baricitinibs und des Ruxolitinibs abweicht (s. Tabelle 2 und Neue Arzneistoffe 2017: Baricitinib). Sowohl Baricitinib als auch Ruxolitinib sind selektive Inhibitoren von JAK1 und JAK2, wohingegen Tyk2 und vor allem JAK3 erst bei deutlich höheren Konzentrationen gehemmt werden (Lucet et al. 2006, Williams et al. 2009). JAK-Inhibitor IC 50 (nm) JAK1 JAK2 JAK3 Tyk2 Ruxolitinib 3,3 2, Baricitinib 5,9 5, Tofacitinib 1,7 1,8 0, Tabelle 2: Aktivitäten und Selektivitäten (IC 50 -Werte) der drei JAK-Inhibitoren Ruxolitinib, Baricitinib und Tofacitinib im Vergleich (nach Williams et al. 2009). In rot die JAK3-Hemmung: deutliche Unterschiede bei der JAK3-Inhibition zwischen Ruxolitinib und Baricitinib einerseits und Tofacitinib andererseits. 4 Christian Asche
5 Tofacitinib liegt als reines (3R,4R)-Isomer von vier prinzipiell möglichen Diastereomeren vor. Zur Abklärung der stereochemischen Einflüsse in der Seitenkette an Position 4 des Pyrrolopyrimidins auf die JAK-3-inhibitorische Aktivität, wurden alle vier möglichen Diastereomeren des Tofacitinibs synthetisiert und bezüglich ihrer Kinase-hemmenden Eigenschaften untersucht (Jiang et al. 2008). Die Ergebnisse sind eindeutig: die absolute Konfiguration an C3 und C4 des N- Acylpiperidins sind von entscheidender Bedeutung. Nur das (3R,4R)-Diastereomer (= Tofacitinib) weist niedrige Dissoziationskonstanten für JAK1 bis JAK3 auf. Bei den drei anderen Diastereomeren ist die Affinität zu JAK1, JAK2 und JAK3 im Vergleich zu Tofacitinib deutlich abgeschwächt (K D (JAK3) = 150nM bis 190nM im Vergleich zu K D (JAK3) = 0,7nM für Tofacitinib), wobei jedem der drei Stereoisomeren durchaus eine gewisse Affinität für JAK2 und JAK3 erhalten bleibt. Das (3S,4S)- Diastereomer, also das Enantiomer des Tofacitinibs, zeigt auch noch deutliche Affinitäten für JAK2 (K D = 270nM) und JAK3 (K D = 180nM). Zusätzlich weisen die drei Stereoisomeren des Tofacitinibs auch noch geringe Unterschiede hinsichtlich der Affinität zu anderen Kinasen auf (Jiang et al. 2008). Alle drei bislang verfügbaren Arzneistoffe, Ruxolitinib, Baricitinib und Tofacitinib, weisen trotz der unterschiedlichen JAK-Selektivitäten denselben Wirkmechanismus auf, was aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten (alle drei besitzen ein 4- substituiertes Pyrrolopyrimidin-Pharmakophor) auch nicht verwundert. Tofacitinib ist genauso wie Ruxolitinib und Baricitinib ein ATP-kompetitiver reversibler JAK- Inhibitor. Abbildung 3: Bindungsstellen des Tofacitinibs in der ATP-Tasche der JAKs (nach Jiang et al. 2014) Die verfügbaren Kristallstrukturen der verschiedenen Januskinasen mit Tofacitinib zeigen, dass Tofacitinib bei allen vier Januskinasen auf eine ähnliche Art und Weise in der Kinase-Domäne bindet, was aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten der JAKs auch nicht verwundern kann: die ATP-Tasche der Januskinasen besteht aus 120 Aminosäuren, wobei sich die Taschen der verschiedenen JAK-Isoformen nur in 9 Aminosäure-Resten voneinander unterscheiden (Williams et al. 2009, Chrencik et al. 2010, Jiang et al. 2014). 5 Christian Asche
6 Der Pyrrolopyrimidin-Ring imitiert das Adenin des physiologischen Substrates ATP und befindet sich in der Adenin-bindenden Region der ATP-Tasche, wobei das Pyrrolopyrimidin über zwei H-Brücken mit der Gelenk-Region der ATP-Tasche verbunden und damit fixiert ist (s. Abbildung 3). Der Nitril-Rest ist direkt auf die Glycin-reiche Schleife (P-Loop) gerichtet und kann dort zahlreiche Interaktionen eingehen. Der in seiner energetisch günstigen Sesselkonformation vorliegende Piperidinmethyl-Ring ist derart ausgerichtet, dass die (4R)-Methyl-Gruppe in einer kleinen lipophilen Tasche ( Methyl-Tasche ) über van-der-waals-kontakte mit lipophilen Aminosäure-Resten interagiert (Williams et al. 2009, Chrencik et al. 2010, Jiang et al. 2014). Mit den Pyrrolopyrimidinen Ruxolitinib, Baricitinib und Tofacitinib ist die erste Generation der JAK-Inhibitoren nun zugelassen. Aber die nächsten JAK-Inhibitor- Generationen mit unterschiedlichen chemischen Strukturen, die selektiv z.b. nur JAK2 oder JAK3 inhibieren, befinden sich schon in der klinischen Prüfung und werden sicherlich demnächst auf die erste Generation folgen (Jiang et al. 2014). Literatur: Changelian, P.S. et al. Science 2003, 302, 875 Changelian, P.S. Blood 2008, 111, 251 Chrencik, J.E. et al. J Mol Biol 2010, 400, 413 Clark, J.D. et al. J Med Chem 2014, 57, 5023 Cohen, S.B. et al. Ann Rheum Dis 2017, pii: annrheumdis Dowty, M.E. Drug Metab Dispos 2014, 42, 759 EMA 26.Juli 2013 Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen von Xeljanz (Tofacitinib) : opinion_-_initial_authorisation/human/002542/wc pdf Fachinformation Xeljanz 2017, Pfizer Ltd. Flanagan, M.E. J Med Chem 2010, 53, 8468 Hodge, J.A. et al. Clin Exp Rheumatol 2016, 34, 318 Jiang, J.K. et al. J Med Chem 2008, 51, 8012 Jiang, J.J. et al. Med chem 2014, 4, 540 Karaman, M.W. et al. Nat Biotechnol 2008, 26, 127 Krishnaswami, S. et al. Clin Pharmacol Drug Dev 2015, 4, 83 Levin, J.I. und Laufer, S. In: Anti-Inflammatory Drug Development 2012, RSC Drug Discovery Series No. 26, RCS Publishing UK Lucet, I.S. et al. Blood 2006, 107, 176 Singh, J.A. et al. Cochrane Database Syst Rev 2016, 11: CD Strand, V. et al. RMD Open 2016, 2: e Williams, N.K. et al. J Mol Biol 2009, 387, Christian Asche
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