R. E. Scharf Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin, Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

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1 170/ Schattauer GmbH Angeborene und erworbene R. E. Scharf Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin, Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Schlüsselwörter Thrombozytopathien Zusammenfassung Es wird ein Überblick über angeborene und erworbene und ihre Therapiemöglichkeiten gegeben. Angeborene kommen extrem selten vor, erworbene Störungen hingegen dürften die häufigsten Störungen der Blutstillung sein. Die Aufklärung der den angeborenen Störungen zugrunde liegenden Defekte hat unser Verständnis der Plättchenfunktionen wesentlich verbessert. Erworbene Plättchenfunktionsstörungen werden durch unterschiedlichste Erkrankungen oder Arzneimittel hervorgerufen. Erworbene Thrombozytopathien können bei chronischer Niereninsuffizienz, akuten und chronischen Lebererkrankungen, Paraproteinämien, bestimmten soliden Tumoren, disseminierter intravasaler Gerinnung, erworbenen Plättchengranula- Speicherdefekten, Amyloidose, antithrombozytären Antikörpern, erworbenem von- Willebrand-Syndrom, bei Myelodysplasien und akuten Leukämien sowie bei myeloproliferativen Erkrankungen auftreten (Tab. 1). Vor allem unter Therapie mit zahlreichen Medikamenten, die in den thrombozytären Stoffwechsel eingreifen, werden nachhaltige Plättchenfunktionsstörungen ausgelöst. Dies unterstreicht den Stellenwert einer sorgfältigen Medikamentenanamnese für die Diagnostik thrombozytär bedingter hämorrhagischer Diathesen. Richtungsweisend für einen Plättchenfunktionsdefekt ist neben Anamnese und klinischem Befund, dass die Bestimmung der Blutungszeit bei Thrombozytenkonzentration im Referenzbereich pathologisch ausfällt bzw. bereits bei geringgradiger Thrombozytopenie disproportional verlängert ist. Die Messung der Blutungszeit nimmt deshalb als Suchtest in der Stufendiagnostik von Plättchenfunktionsstörungen eine wichtige Stellung ein. Zur Charakterisierung und exakten Klassifikation einer Thrombozytopathie sind im Einzelfall aufwändige Untersuchungen in spezialisierten Laboratorien erforderlich (6, 17). Differenzialdiagnostisch und -therapeutisch abgegrenzt werden müssen bestimmte angeborene und erworbene qualitative oder quantitative Defekte plasmatischer Komponenten (z. B. Fibrinogen, von-willebrand-faktor), die gleichfalls Ursache einer gestörten primären Hämostase sein können. So weisen Patienten mit von- Thrombozytäre Funktionsäußerungen können unter pathologischen Bedingungen entweder abnorm gesteigert oder defizitär sein. Die mit einer herabgesetzten Plättchenfunktion einhergehenden Störungen werden als Thrombozytopathien im engeren Sinne bezeichnet. Sie lassen sich einteilen in Störungen der Aktivierung, Adhäsion, Aggregation, Sekretion und prokoagulatorischen Aktivität. Die diesen Störungen zugrunde liegenden Abweichungen können Defekte agonistenspezifischer Rezeptoren auf der Plättchenoberfläche betreffen, durch Abweichungen im thrombozytären Arachidonsäure-, Nukleotid-, Kalzium- oder Serotoninstoffwechsel bedingt sein oder ihre Ursache in molekularen Defekten bestimmter Membranglykoproteine haben. Keywords Platelet functional disorders Summary A survey is given on congenital and acquired platelet functional disorders. Congenital platelet functional disorders are extremely rare. Acquired platelet functional disorders are probably the most frequent disturbances of haemostasis. The knowledge of the defects leading to inherited platelet function disorders much improved our understanding of platelet function in general. Acquired platelet functional disorders are due to various diseases and drugs. Congenital and acquired platelet functional disorders Hämostaseologie 2003; 23: Der nachfolgende Text beschränkt sich auf die Therapie von Plättchenfunktionsdefekten, wobei angeborene und erworbene Störungen unterschieden werden. Die Behandlung abnorm gesteigerter Thrombozytenfunktionen, die zu einer erhöhten Plättchenthrombogenität führen und koronare, zerebrovaskuläre oder periphere arterielle Ischämien auslösen können, wird im Kapitel über Thrombozytenaggregationshemmer (Behandlung mit plättchenfunktionshemmenden Substanzen) dargestellt. Hereditäre Thrombozytopathien, wenngleich selten, aber als»molekulare Naturmodelle«der Grundlagenforschung intensiv bearbeitet, können in der klinischen Praxis erhebliche therapeutische Probleme bereiten. Im Gegensatz dazu sind erworbene Plättchenfunktionsstörungen zahlreich, jedoch in Bezug auf die zugrunde liegenden biochemischen und molekularen Abweichungen weniger gut charakterisiert.

2 171/35 Willebrand-Syndrom oder Afibrinogenämie phänotypisch das klinische Bild einer Plättchenfunktionsstörung auf; Ursache ist aber nicht eine Thrombozytopathie, sondern ein plasmatischer Hämostasedefekt, der eine grundsätzlich andere Therapie erfordert und nicht durch Transfusion von Thrombozytenkonzentraten ausgeglichen werden kann. Angeborene (Thrombozytopathien) Angeborene Thrombozytopathien infolge intrinsischer Defekte des Megakaryozyten- Blutplättchensystems lassen sich pathogenetisch in vier Kategorien einteilen: Störungen durch quantitative und/oder qualitative Veränderungen von Membranrezeptoren, die die Plättchenadhäsion bzw. Plättchenaggregation vermitteln, Plättchen-Speichergranuladefekte (storage pool deficiencies), Membrandefekte mit Störungen der prokoagulatorischen Thrombozytenaktivität, Störungen der Signaltransduktion und Plättchensekretion. Als essenzielle Adhäsionsrezeptoren wurden u.a. folgende Glykoprotein(GP)-Komplexe identifiziert: GPIa/IIa (Integrin α 2 β 1 ), ein Rezeptor für Kollagen, GPIb/V/IX, ein Rezeptor für den von- Willebrand-Faktor (vwf) mit Bindungsstellen für Thrombin, GPIIb/IIIa (Integrin α IIb β 3 ), ein multispezifischer Rezeptor für verschiedene Adhäsionsproteine, insbesondere Fibrinogen und vwf (5, 17, 18). Tab. 1 Einteilung der Plättchenfunktionsstörungen (Thrombozytopathien) hereditäre Plättchenfunktionsstörungen Störungen der Adhäsion (Bernard-Soulier-Syndrom) Störungen der Aggregation (Glanzmann-Thrombasthenie) Störungen der Plättchensekretion (Storage-Pool-Erkrankungen) abnorme prokoagulatorische Aktivität erworbene Plättchenfunktionsstörungen Medikamente chronische Niereninsuffizienz antithrombozytäre Antikörper extrakorporale Zirkulation chronische Lebererkrankungen hämatologische Erkrankungen myeloproliferative Erkrankungen (MPD) Myelodysplasien (MDS) und akute Leukämien monoklonale Gammopathien erworbenes von-willebrand-syndrom (vwd) Während verschiedene Rezeptoren an der Adhäsion beteiligt sind, wird die Plättchenaggregation ausschließlich durch den GPI- Ib/IIIa-Komplex vermittelt. GPIIb/IIIa ist somit essenziell und besitzt eine Schlüsselrolle für die primäre Blutstillung (15). Die Bedeutung der Plättchenmembranrezeptoren insbesondere von GPIIb/IIIa und GPIb/V/IX veranschaulichen auch folgende drei gut charakterisierte Blutungsleiden: Bernard-Soulier-Syndrom, Glanzmann-Thrombasthenie, Plättchentyp des von-willebrand-syndroms (=Pseudo-von-Willebrand-Syndrom). 1. Bernard-Soulier-Syndrom (BSS) BSS ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung des Megakaryozyten- Thrombozytensystems. Sie ist durch eine hämorrhagische Diathese vom petechialen Blutungstyp gekennzeichnet. Ursache dieses Defekts ist eine quantitative und/ oder qualitative Störung des Glykoprotein(GP)Ib/V/IX-Komplexes. BSS-Plättchen sind nicht in der Lage, über GPIbα mit dem von-willebrand-faktor in Wechselwirkung zu treten und bei Gefäßwandläsion an subendothelialen Strukturen zu adhärieren. Als Korrelat dieses Defekts lässt sich in vitro keine Plättchenagglutination mit Ristocetin oder Botrocetin induzieren. Klinik Epistaxis und rezidivierende mukokutane Blutungen, vor allem nach Verletzung oder operativem Eingriff, stehen im Vordergrund. Der Schweregrad der hämorrhagischen Diathese kann beim BSS variabel sein und reicht von harmloser Hämatomneigung bis zu schweren, transfusionsbedürftigen Blutungskomplikationen. Diagnostik Konventionelle diagnostische BSS-Kriterien sind: Riesenplättchen-Thrombozytopenie: abnorm große Thrombozyten (Riesenplättchen mit heterogener Volumenverteilung) Riesenplättchen-Thrombozytopathie: verlängerte Blutungszeit fehlende Plättchenagglutination mit Ristocetin (Botrocetin) in Gegenwart von vwf, normale Plättchenaggregation bei Stimulation mit ADP, Kollagen und Adrenalin, herabgesetzte Aggregation bei Stimulation mit niedriger Thrombinkonzentration, normale Plättchenretraktion. Methode der Wahl zur phänotypischen Diagnostik des Glykoproteindefekts beim BSS ist aktuell in gleicher Weise wie bei der Glanzmann-Thrombasthenie die durchflusszytometrische Plättchenanalyse unter Einsatz spezifischer monoklonaler Antikörper (17). Molekulargenetische Untersuchungen haben inzwischen gezeigt, dass einem BSS verschiedene Defekte (Nonsense- oder Punktmutationen, Deletionen und/oder Insertionen einzelner Basenpaare) in vier Genen zugrunde liegen können, die für die einzelnen Komponenten des Rezeptorkomplexes kodieren (4, 5, 15, 17). 2. Glanzmann-Thrombasthenie (GT) GT ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Thrombozytopathie. Sie beruht auf einer quantitativen oder qualitativen

3 172/36 Scharf Störung des GPIIb/IIIa-Komplexes (Integrin αiibβ3), also einer verminderten bzw. fehlenden Membranexpression oder der Expression eines funktionell defekten Rezeptorkomplexes. Folge: gestörte Bildung eines hämostatische Pfropfs, die zu hämorrhagischer Diathese unterschiedlichen Schweregrades führt. Klinik Typische GT-Zeichen sind Purpura, Epistaxis, Schleimhautbluten (vor allem des Zahnfleisches) und Menorrhagien. Seltener treten gastrointestinale Blutungen auf. Wie beim BSS ist das Ausmaß der hämorrhagischen Diathese individuell sehr variabel und reicht von geringer Hämatomneigung bis zu schweren, z.t. transfusionsbedürftigen mucokutanen Blutungen, die sich bereits im Säuglingsalter manifestieren können. Bereits geringfügige Verletzungen oder kleinere operative Eingriffe führen zu ausgedehnten Hämatomen mit z.t. lebensbedrohlichen hämorrhagischen Komplikationen. Aufgrund des schweren Plättchenfunktionsdefekts bei GT unterscheidet sich das klinische Bild dann nicht von dem bei Patienten mit ausgeprägter Thrombozytopenie. Diagnostik Konventionelle diagnostische GT-Kriterien sind: normale Plättchenzahl und Plättchenmorphologie, verlängerte Blutungszeit, fehlende oder stark herabgesetzte Plättchenaggregation bei Stimulation mit ADP, Kollagen, Thrombin oder Adrenalin, normale Plättchenagglutination durch Ristocetin (Botrocetin) in Gegenwart des vwf, fehlende oder stark herabgesetzte Plättchenretraktion. Differenzialdiagnostisch und -therapeutisch abzugrenzen ist die GT von der kongenitalen Afibrinogenämie, die gleichfalls zu einer verlängerten Blutungszeit und herabgesetzten oder fehlenden Plättchenaggregation führt, aber im Gegensatz zur GT eine Hämotherapie mit Fibrinogen (Haemocomplettan HS, Aventis Behring, Marburg) erfordert. Methode der Wahl zur phänotypischen Analyse des thrombozytären GT-Glykoproteindefekts ist wie beim BSS die Durchflusszytometrie (17). Der Grad der thrombozytären GPIIb/IIIa-Expression und der Gehalt an Plättchenfibrinogen in den α-granula können bei GT individuell variieren. Nach traditioneller Klassifikation werden drei Formen unterschieden: Typ I: Membranexpression von GPIIb/IIIa <5%, kein Fibrinogen in den α-granula nachweisbar, Typ II: ca % der normalen GPI- Ib/IIIa-Expressionen, 30-60% des normalen intrathrombozytären Fibrinogengehalts, Typ III (GT-Varianten): nahezu normale Membranexpression von GPIIb/ IIIa (60-100%), der Rezeptorkomplex ist aber funktionell defekt, der Gehalt an Plättchenfibrinogen variabel. Patienten mit so genannten Glanzmann- Varianten können differenzialdiagnostische Probleme bereiten und erfordern eine spezifische Laboranalytik mit funktionellen Antikörpern. Ihre Behandlung unterscheidet sich aber nicht von der bei Patienten mit klassischer GT (Typ I, Typ II). Als Ursache einer GT wurden molekularbiologisch Punktmutationen, Nonsense- Mutationen, Deletionen, Deletionen mit Insertionen, vereinzelt auch Leserastermutationen in den beiden kodierenden Genen des GPIIb/IIIa-Komplexes identifiziert (5, 15, 17). 3. Therapeutisches Management bei BSS und GT Eine kausale Behandlung des BSS und der GT existiert nicht, sieht man von der im Einzelfall in Betracht zu ziehenden allogenen Knochenmarktransplantation und der Perspektive ab, die sich aus gentherapeutischen Verfahren ergeben könnten (4, 5). Die konventionelle, symptomatische Behandlung dieser beiden Thrombozytopathien ist nahezu identisch und darauf gerichtet, Blutungen vorzubeugen und im Falle hämorrhagischer Komplikationen gezielt zu therapieren. Im Einzelfällen wurde erfolgreich rekombinanter Faktor VIIa (NovoSeven, Novonordisk, Mainz) eingesetzt. 3.1 Prävention hämorrhagischer, infektiöser und immunologischer Komplikationen Zu den vorbeugenden Maßnahmen von Blutungsepisoden gehören peinliche Mund- und Zahnpflege zur Vermeidung von Gingivablutungen, striktes Einnahmeverbot plättchenfunktionshemmender Substanzen (Tab. 2), als Antipyretikum und Analgetikum ist nur Parazetamol erlaubt, Hormontherapie zur Ovulationshemmung bei (in Einzelfällen sogar vor) einsetzender Menarche bzw. zur Einschränkung von Menorrhagien. Wie bei allen Patienten mit angeborenen Hämostasedefekten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit im Laufe ihres Lebens mit Blut oder Blutprodukten behandelt werden müssen, gehört zu den vorbeugenden Maßnahmen möglichst schon in frühster Kindheit zur Minimierung des Infektionsrisikos einer späteren Hämotherapie eine Impfung gegen Hepatitis B oder kombiniert gegen Hepatitis A und B (Twinrix i.m., GlaxoSmithKline, München); cave: dünne Injektionsnadel verwenden, Injektionsstelle nach Impfung gut und ausreichend lang komprimieren, bei ausgeprägter hämorrhagischer Diathese ggf. intrakutane Impfung. Um im Falle der erforderlichen Hämotherapie mit Thrombozytenkonzentraten HLA-angepasste Präparate entsprechender Einzelspender transfundieren zu können und einer Alloimmunisierung vorzubeugen (4, 5, 19, 20) zählt ferner zu den präventiven Maßnahmen bei Patienten mit BSS oder GT, eine möglichst frühzeitige Bestimmung des HLA-Musters.

4 173/37 Tab. 2 Medikamentös induzierte Plättchenfunktionsstörungen (*Nachweis einer signifikanten Verlängerung der Blutungszeit nur bei: Azetylsalizylsäure, Ticlopedin, Clopidogrel, Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten) I. Inhibitoren der Arachidonsäurestoffwechsel A Inhibitoren der Zyklooxygenase Azetylsalizylsäure* andere nicht steroide entzündungshemmende Medikamente (Diclofenac, Indomethacin, Phenylbutazon, Ibuprofen, Phenprofen, Sulfinpyrazon) B Inhibitoren der Thromboxansynthese C Inhibitoren der Arachidonsäurefreisetzung (Glukokortikoide) II. Rezeptorantagonisten A ADP-Rezeptorantagonisten Ticlopedin* Clopidogrel* B Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten monoklonale Antikörper gegen Glykoprotein IIb/IIIa (ReoPro, MoAb 7E3)* synthetische Peptide* III. Medikamente, die die intrathrombozytäre camp-konzentration anheben A Aktivatoren der Adenylatzyklase Prostanoide (Prostaglandin E, Prostazyklin) Isoprenalin, Adenosin B Inhibitoren der Phosphodiesterase Dipyridamol Theophyllin,Aminophyllin IV. antimikrobielle Medikamente Penizilline und Cephalosporine Nitrofurantoin Miconazol V. Antikoagulanzien, Fibrinolytika und Antifibrinolytika Heparine (unfraktioniertes Heparin, niedermolekulares Heparin) Streptokinase, Urokinase, Gewebetyp-Plasminogenaktivator Epsilon-Aminokapronsäure VI. Volumenexpander Dextran Hydroxyethylstärke VII. Medikamente zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen Quinidin Kalziumantagonisten Propanolol Natriumnitroprussid Nitroglyzerin VIII. Psychopharmaka trizyklische Antidepressiva (Imipramin, Nortriptylin) Phenothiazine Halothan IX. Zytostatika Mithramyzin BCNU Daunorubicin X. weitere Substanzen Antihistaminika Röntgenkontrastmittel Alkohol Nahrungsmittelbestandteile oder -zusätze (hochungesättigte Fettsäuren und Fischöle vom Omega-3-Typ, Knoblauch, Zwiebelextrakte) 3.2 Therapie bei Gingivablutungen, Zahnextraktionen oder Epistaxis Folgende lokale Maßnahmen zur Blutstillung sind möglich: so genannter Fibrinkleber, der u. a. Fibrinogen, Thrombin, Faktor XIII und Aprotinin enthält: Tissucol Immuno (Baxter BioScience, Heidelberg), anwendbar als Fertigspritze (Tissucol Duo Immuno) oder individuell dosiert in Form von Einzelsubstanzen, Kollagen-beschichtete Kegel, Mundspülung mit Tranexamsäure: Eine Ampulle mit etwas Wasser (wie aus der Hämophiliebehandlung bekannt) kann auch bei Patienten mit BSS oder GT erfolgreich angewandt werden. Cave: Aggressives Spülen vermeiden, damit nicht das lokal gebildete Plättchen/Fibringerinnsel entfernt wird. Pharmakotherapeutisch einsetzbar ist die antifibrinolytisch wirksame Tranexamsäure: Cyklokapron (Pharmacia, Erlangen), Ampullen zu 500 mg, Filmtablette 500 mg (Dosierung: Erwachsene 2-3 Tabletten 2- bis 3-mal täglich; Details, unerwünschte Arzneimittelwirkungen vgl. Gebrauchsinformation). Auf Grund publizierter Kasuistiken (4, 5) ist im Einzelfall bei leichten Blutungskomplikationen auch ein Therapieversuch mit dem Vasopressin-Analogon 1-Desamino-8-D-arginin-vasopressin (DDAVP, Desmopressin): Minirin (Ferring Arzneimittel, Kiel), Dosierung: 0,3-0,4 µg/kg Körpergewicht als Kurzinfusion in physiologischer NaCl über 30 min angezeigt. Durch die DDAVP-Gabe wird häufig zwar keine Normalisierung der verlängerten Blutungszeit, aber ein Sistieren der Blutung erreicht (5). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von DDAVP sind (11, 12): Flush-Phänomen, Blutdruckänderung, sehr selten Überempfindlichkeitsreaktionen (Exanthem, Fieber, Bronchospasmus),

5 174/38 Scharf Flüssigkeitsretention, Hyponatriämie. DDAVP-Wechselwirkungen mit Clofibrat, Indometacin und Carbamazepin verstärken den antidiuretischen Effekt von DDAVP. Glibenclamid verhindert ihn. Interaktionen mit Chlorpromazin und trizyklischen Antidepressiva können wiederum das Risiko einer Flüssigkeitsretention erhöhen. Behandlungsversuche mit DDAVP sind bei Epistaxis, ggf. auch zur Operations- und Geburtsvorbereitung, zumindest bei BSS- Patienten gerechtfertigt. Wird keine signifikante Verkürzung der Blutungszeit erreicht oder bleibt die Blutung unstillbar, wird eine Hämotherapie mit Thrombozytenkonzentraten erforderlich. Als flankierende Maßnahme bei rezidivierenden Blutungen und zur Prävention einer Anämie ist Patienten mit BSS und GT eine orale Eisensubstitution zu empfehlen. 3.3 Hämotherapie mit Thrombozytenund Erythrozytenkonzentraten Die Transfusion funktionsfähiger Blutplättchen ist zurzeit die wirksamste Methode zur Behandlung hämorrhagischer Komplikationen bzw. ihrer Prophylaxe vor operativen Eingriffen bei Patienten mit hereditären Thrombozytopathien (20). Grundsätze zur Wahl der Thrombozytenpräparate: Thrombozytapherese-Thrombozytenkonzentrate (Plättchengehalt/Präparat: 3 bis ) wurden mittels Zellseparator von HLA-typisierten Einzelspendern gewonnen. Präparations- und Therapiestandard: Diese Präparate sind leukozytendepletiert. Rhesus-negative Patientinnen im geburtsfähigen Alter und Mädchen dürfen keine Rhesus-positiven Thrombozytenkonzentrate erhalten. Zur Prävention einer Alloimmunisierung mit der Gefahr refraktärer Thrombozytentransfusionen sollte Patienten, die lebenslang auf eine Hämotherapie angewiesen sein könnten, stets nur HLA-angepasste Pättchenpräparate verabreicht werden (4, 5, 19, 20). Dieses Therapiemanagement erfordert logistische Vorkehrungen: frühzeitige Bestimmung des HLA- Musters, am besten bereits im Kleinkindalter, Auswahl entsprechend HLA-typisierter Einzelspender (matching), Koordination zwischen Blutspendezentrale und Klinik bei absehbarem Transfusionsbedarf. Der Transfusionserfolg wird durch Sistieren der Blutung evident und ist durch Anstieg (Inkrement) der peripheren Thrombozytenkonzentration 1 h oder h nach Transfusion weiter objektivierbar. Messung der prä- und posttransfusionellen Thrombozytenwerte. Zielgröße des Inkrements ca /l bei übertragenen Thrombozyten. Zur besseren Vergleichbarkeit dient die Bestimmung des korrigierten Inkrements (ki) KI = gemessenes Inkrement (10 9 /l) multipliziert mit der Körperoberfläche (m 2 ) dividiert durch die Anzahl der transfundierten Thrombozyten. Als Refraktärzustand wird das wiederholte Ausbleiben eines adäquaten Therapieerfolgs nach Thrombozytentransfusion trotz Übertragung einer ausreichenden Menge funktionsfähiger Plättchen verstanden. Vor allem Patienten mit Glanzmann- Thrombasthenie weisen nach Hämotherapie mit Thrombozytenpräparaten ein hohes Alloimmunisierungsrisiko auf und sind deshalb besonders gefährdet, refraktär gegenüber Transfusionen von Spenderplättchen zu werden. Neben der Entwicklung von HLA-Antikörpern spielen hierbei antithrombozytäre Antikörper eine Rolle, die gegen humane Plättchenantigene (HPA) auf spezifischen Membranglykoproteinen der Plättchenoberfläche (u. a. gegen Komponenten des GPIIb/IIIa-Komplexes) gerichtet sind (5). Die Kenntnis dieser Alloimmunisierungsphänomene erfordert deshalb eine strenge Indikationsstellung zur Hämotherapie mit Thrombozytenkonzentraten und rechtfertigt zugleich primäre Behandlungsversuche mit antifibrinolytischen Substanzen bzw. mit Desmopressin (vgl. 3.2). Wird bei Blutungsanämie die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten erforderlich, gelten in Bezug auf Leukozytendepletion und Rhesuskompatibilität die gleichen Behandlungsstandards wie für Thrombozytenkonzentrate. 4. Plättchentyp des von-willebrand-syndroms (Pseudo-von-Willebrand-Syndrom) Diese seltene autosomal-dominant vererbte Störung beruht auf einer abnormen Funktion von GPIbα (vgl. 1; BBS) und geht mit variabler Thrombozytopenie infolge einer Plättchenumsatzstörung einher. Pathogenetisch liegt eine abnorm gesteigerte Interaktion der Plättchen mit dem von- Willebrand-Faktor zugrunde. Hieraus resultiert eine Erniedrigung des Gehalts an hochmolekularen vwf-multimeren. Laboranalytisch ergibt sich die für diese Störung charakteristische Konstellation einer verminderten Ristocetin-Kofaktoraktivität und einer ungewöhnlich gesteigerten Aggregationsantwort bei niedrigen Dosen an Ristocetin ( 0,5 mg/ml). Hervorgerufen wird dieses Phänomen durch eine Mutation von GPIbα, die zu pathologisch gesteigerter Affinität des Rezeptors gegenüber dem normalen vwf im Plasma insbesondere seiner hochmolekularen Multimere (Pseudo-von-Willebrand-Syndrom) führt. Therapie Die Kenntnis dieser seltenen Subentität ist von praktischer Bedeutung für die adäquate Behandlung. Therapie der Wahl bei Blutungen ist die Transfusion von Thrombozytenkonzentraten. Kontraindiziert sind hingegen Desmopressin (DDAVP) oder die Substitution vwf-haltiger Konzentrate, da es unter dieser Therapie zu einer

6 175/39 Zunahme der Thrombozytopenie und damit der Blutungssymptomatik kommen kann. Differenzialdiagnostisch muss eine Abgrenzung gegenüber dem Typ 2B des von-willebrand-syndroms vorgenommen werden (hier qualitativer Defekt des vwf- Moleküls; keine Aggregation der Plättchen bei Typ 2B mit normalem vwf). 5. Hereditäre Storage-Pool-Erkrankungen (Störungen der Plättchensekretion) Die Bedeutung bestimmter thrombozytärer Granulainhaltsstoffe für den normalen Ablauf der primären Hämostase wird dadurch evident, dass angeborene, aber auch erworbene Defekte der Speicherung und Sekretion mit einer Blutungsneigung einhergehen. Diese Störungen können die α-granula, δ-granula oder als kombinierter Defekt beide Granulatypen betreffen. 5.1 Alpha-Storage-Pool-Erkrankung (Grey-platelet-Syndrom) Diese sehr seltene Erkrankung, wahrscheinlich mit autosomal-dominanter Vererbung ist gekennzeichnet durch eine milde Blutungsneigung. Stärkere Blutungen treten z. B. bei Zahnextraktion auf. Granulamembran (P-Selektin = CD62 normal) und megakaryozytäre Synthese der α-granulaproteine (vwf, PF4, Proteine der βtg- Familie, PDGF) scheinen intakt, der Defekt betrifft jedoch ihre Speicherung. Zusätzliche Komplikation ist eine früh einsetzende Osteomyelofibrose, die auf die fehlende Kompartimentierung mitogener Plättcheninhaltsstoffe zurückgeführt wird. Therapieversuch mit DDAVP (Dosierung vgl. 3.2), bei akuten lebensbedrohlichen Blutungen Transfusion von Thrombozytenkonzentraten. 5.2 Delta-Storage-Pool-Erkrankungen Im Vergleich zu anderen hereditären Thrombozytopathien relativ häufige Ursache einer verlängerten Blutungszeit bei Plättchenzahl im Referenzbereich; Erbgang autosomal-dominant; relativ milde Blutungsneigung bei isoliertem δ-granulaspeicherdefekt, hingegen ausgeprägte hämorrhagische Diathese bei Kombination mit anderen Anomalien: Hermansky-Pudlak-Syndrom: Trias aus okulokutanem, Tyrosin-positivem Albinismus, massiver Einlagerung einer zeroidähnlichen Substanz in Knochenmark-Makrophagen und Spontanblutungen bei Plättchenzahl im Referenzbereich; Therapieversuch mit DDAVP, sonst Plättchentransfusionen. Chédiak-Higashi-Syndrom: rezessiv vererbte Anomalie mit okulokutanem, Tyrosin-positivem Albinismus; Thrombozytopenie (< /µl); letaler Verlauf wegen ausgeprägter Infektanfälligkeit; Therapie der Wahl Knochenmarktransplantation. Wiskott-Aldrich-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, kongenitale Thrombozytopenie mit Radiusaplasie können gleichfalls mit einem δ-speichergranula- Defekt kombiniert sein. Therapieversuch mit DDAVP (Dosierung vgl. 3.2). 5.3 Kombinierte Storage-Pool-Erkrankung Sehr seltene Störung, die durch den gleichzeitigen Defekt der α- und δ-granula verursacht wird mit deutlich stärkerer Blutungsneigung als bei isoliertem Granuladefekt. Therapieversuch mit DDAVP, bei erfolgloser DDAVP-Behandlung und lebensbedrohlichen Blutungen besteht eine Indikation zur Transfusion von Thrombozyten. 6. Störung der prokoagulatorischen Plättchenaktivität Herabgesetzte Thrombinbildung auf der aktivierten Plättchenoberfläche (22); keine Spontanhämatome, jedoch Blutungskomplikation nach Zahnextraktion; normale Plättchenaggregation, Phospholipidgehalt der Plasmamembran im Referenzbereich, normale Plättchenadhäsion an das Subendothel, jedoch verminderte Plättchenthrombusbildung (reduzierte Faktor-Va- Bindung an die Plättchenoberfläche, verzögerte Fibrinbildung). Therapie Transfusion von Thrombozytenkonzentraten, Hämotherapie mit Prothrombinkomplex-Konzentraten (PPSB) (22), neuerdings mit aktiviertem Faktor-VII-Konzentrat (NovoSeven, Novonordisk, Mainz); cave: thrombogene Nebenwirkungen von PPSB und Faktor VIIa. 7. Störung der Signaltransduktion und Plättchensekretion Die Stoffwechselwege bei der Plättchenaktivierung (5) lassen sich unterteilen in: Bindung eines Mediators an seinen Agonistenrezeptor, Signaltransduktion, Phosphoinositol-Metabolismus, Kalziummobilisation, Phosphorylierung bestimmter Schlüsselenzyme, Arachidonsäurefreisetzung, Eikosanoidstoffwechsel mit Synthese von Thromboxan A 2, Sekretion von Speichersubstanzen aus den Plättchengranula. Defekte eines Stoffwechselweges oder mehrere dieser Phänomene können Ursache eines angeborenen, vor allem aber auch erworbenen Plättchenfunktionsdefekts sein. Unterschieden werden: Störungen des Arachidonsäurestoffwechsels: defekte Arachidonsäurefreisetzung aus Membranphospholipiden, Zyklooxygenasemangel (aspirin like defect), Thromboxansynthetasemangel, fehlende Reaktion auf Thromboxan A 2, Störungen der Kalziumionenmobilisation, fehlende Antwort auf Anstieg der intrathrombozytären Kalzumionenkonzentration, spezifische Defekte α 2 -adrenerger Rezeptoren.

7 176/40 Scharf Therapie Empirischer Behandlungsversuch mit DDAVP (Minirin 0,3-0,4 µg/kg Körpergewicht als Kurzinfusion in physiologischer NaCl über 30 min). Wenn hierdurch kein Effekt auf die verlängerte Blutungszeit zu beobachten ist oder lebensbedrohliche Blutungen bestehen, stellt sich die Indikation zur Transfusion von Thrombozyten (16). Erworbene Thrombozytenfunkionsstörungen (Thrombozytopathien) Weitaus häufiger als klinisch vermutet, lassen sich erworbene Plättchenfunktionsstörungen bei chronischer Niereninsuffizienz, Autoimmunerkrankung mit antithrombozytären Antikörpern, bei Behandlung mit extrakorporalen Zirkulationsverfahren, chronischer Lebererkrankung und malignen hämatologischen Erkrankungen nachweisen (21) (Tab. 2). Vor allem aber sind es zahlreiche Arzneimittel, die in den thrombozytären Stoffwechsel eingreifen und so unerwünschte, zum Teil schwer wiegende Plättchenfunktionsdefekte auslösen. Therapieprinzip bei krankheitsassoziierten Thrombozytopathien ist die kausale Behandlung des Grundleidens, bei medikamentös induzierten Thrombozytopathien das Absetzen und die Karenz der plättchenfunktionshemmenden Substanz. 1. Medikamentös induzierte Plättchenfunktionsstörungen Angesichts des hohen Arzneimittelkonsums in unserer Industriegesellschaft ist es nicht verwunderlich, dass medikamentös induzierte Plättchenfunktionsstörungen die häufigste Ursache erworbener Thrombozytopathien darstellen. Bei der diagnostischen Klärung einer erworbenen Plättchenfunktionsstörung sollte deshalb zu allererst an die Möglichkeit einer unerwünschten Arzneimittelnebenwirkung gedacht werden. Die Liste der Pharmaka, die die Plättchenfunktion hemmen können, ist lang (Tab. 2). Es kann hier lediglich auf die Wirkprinzipien einiger Medikamente bzw. Substanzgruppen eingegangen werden. 1.1 Inhibitoren des Arachidonsäuremetabolismus Azetylsalizylsäure (ASS) hemmt bereits nach einmaliger Einnahme die Prostanoidsynthese der Plättchen und führt zu einer Verlängerung der Blutungszeit. Durch irreversible Azetylierung wird die thrombozytäre Zyklooxygenase inaktiviert und damit die Endoperoxidbildung und Thromboxansynthese ausgeschaltet. Hierdurch wird eine Hemmung der Thrombozytensekretion und Thrombozytenaggregation hervorgerufen. Der plättcheninhibitorische Effekt tritt nach oraler ASS-Gabe innerhalb einer Stunde ein und hält für die Lebensdauer der zirkulierenden Plättchen an (7-10 Tage). Bei Gesunden werden spontane Hämorrhagien unter ASS-Medikation praktisch nicht beobachtet, hingegen ist die präoperative Einnahme mit einem deutlich erhöhten perioperativen Blutungsrisiko verbunden. Bei Patienten mit bereits vorhandenem kompensierten Hämostasedefekt (z. B. bei chronischer Lebererkrankung, Niereninsuffizienz, myeloproliferativer Erkrankung oder chronischem Alkoholabusus) kann ASS schwer wiegende hämorrhagische Komplikationen auslösen. Andere nicht steroidale Antiphlogistika und Analgetika inhibieren gleichfalls den Arachidonsäurestoffwechsel, ihre Wirkung ist jedoch nur kurzfristig und reversibel. 1.2 Rezeptorantagonisten Ticlopedin und Clopidogrel hemmen die ADP-induzierte Plättchenaggregation und führen zu einer Verlängerung der Blutungszeit. In ihrem Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil unterscheiden sich die Substanzen jedoch wesentlich von Azetylsalizylsäure. Ex-vivo-Untersuchungen zeigen, dass Ticlopedin und Clopidogrel eine Hemmung der Fibrinogenbindung an den GPIIb/IIIa-Komplex hervorrufen. Wahrscheinlich beruht der Wirkungsmechanimus beider Substanzen auf einer Inhibition des so genannten Stimulus-responsecoupling zwischen ADP-Rezeptor und GPIIb/IIIa-Rezeptor. Monoklonale Antikörper (Abciximab) und synthetische Peptide, die die Ligandenbindung an GPIIb/IIIa hemmen, lösen eine immunologisch bzw. pharmakologisch induzierte Glanzmann-Thrombasthenie aus. Bei Blockade von 80% der GPIIb/ GPIIIa-Rezeptorkopien auf der Plättchenoberfläche nimmt das Blutungsrisiko signifikant zu (5). 1.3 Modulatoren des thrombozytären camp-gehalts Hohe intrathrombozytäre Konzentrationen an zyklischem Adenosinmonophosphat (camp) stabilisieren die Ruheform zirkulierender Blutplättchen und setzen ihre Aktivierbarkeit herab. Ein Anstieg der camp-konzentration kann über eine Stimulation der Adenylatzyklase (Prostaglandin E 1, Prostazyklin, stabile Prostazyklinanaloga, z. B. Iloprost) oder via Abbauhemmung durch Inhibition von Phosphodiesterasen (Dipyridamol, Theophyllin, Aminophyllin) ausgelöst werden. Während eine Infusion von Prostazyklin oder Prostaglandin E 1 zu deutlicher Verlängerung der Blutungszeit und Hemmung der Thrombozytenaggregation und Thrombozytensekretion führt, haben Phosphodiesteraseinhibitoren nur eine schwache plättchenfunktionshemmende Wirkung. 1.4 Antimikrobielle Medikamente Unter den Betalaktamantibiotika können einige Substanzen, besonders Penizilline, eine dosisabhängige Verlängerung der Blutungszeit sowie eine Hemmung der Aggregation, Sekretion und Ristocetin-induzierten Agglutination der Plättchen hervorrufen. Möglicherweise beruhen diese inhibitorischen Effekte auf einer Störung der Agonist-Rezeptor-Interaktion nach Bindung der Antibiotika an die Plättchenmembran. Unter Therapie mit Carbenicillin, Penicillin G, Ticarcillin und Nafcillin werden

8 177/41 gelegentlich Blutungen beobachtet, jedoch in einem weit geringeren Ausmaß, als dies anhand von Blutungszeitbestimmungen zu erwarten wäre. Auch Cephalosporine können Plättchenfunktionsstörungen auslösen. Blutungen infolge eines ausschließlich Antibiotika-induzierten Plättchenfunktionsdefektes sind ungewöhnlich. Bei Patienten mit einer vorhandenen Hämostasestörung (z. B. Thrombozytopenie, Vitamin-K-Mangel, Urämie) besteht eine erhöhte Blutungsgefahr unter Antibiotikatherapie. Nitrofurantoin in höherer Dosierung kann eine Hemmung der Plättchenaggregation und -sekretion auslösen, die mit einer Verlängerung der Blutungszeit einhergeht. Antimalariamittel (Hydrochloroquin) führen zu einer Beeinträchtigung der Plättchenfunktion, die möglicherweise über membranstabilisierende Effekte zustande kommt. 1.5 Antikoagulanzien, Fibrinolytika und Antifibrinolytika Neben seiner antikoagulatorischen Aktivität hat unfraktioniertes Heparin auch einen direkten Einfluss auf die Plättchenfunktion. Heparin hemmt die kollageninduzierte Aggregation und Sekretion. Ein Teil der inhibitorischen Heparineffekte auf die Thrombozytenfunktion wird durch die verminderte prokoagulatorische Aktivität und die dadurch herabgesetzte Thrombinbildung auf der Plättchenoberfläche erklärt. Außerdem kann Heparin von-willebrand-faktor-abhängige thrombozytäre Funktionen hemmen, vermutlich durch Bindung des Antikoagulans an seine Bindungsdomäne im vwf-molekül. Daneben gibt es Hinweise für eine heparininduzierte Aktivierung der Plättchen, insbesondere durch die hochmolekularen Fraktionen des Heparins. Durch die unter fibrinolytischer Therapie vermehrt anfallenden Fibrin- und Fibrinogen-Spaltprodukte kann eine Störung der Plättchenaggregation induziert werden. 1.6 Volumenexpander Nach Infusion von Dextranen oder Hydroxyethylstärke lässt sich eine Verlängerung der Blutungszeit beobachten. Dieser Effekt ist dosisabhängig und tritt bei Dextranen mit einer Latenz von 4 bis 8 Stunden auf. Neben einer Hemmung der Aggregation und Sekretion sowie einer Verminderung der prokoagulatorischen Aktivität der Plättchen rufen Dextrane eine Fibrinpolymerisationsstörung hervor. Ein erhöhtes Blutungsrisiko unter Dextrangabe dürfte nur bei gleichzeitiger Gabe von Heparin oder bei einem bereits vorhandenen Hämostasedefekt bestehen. 1.7 Kardiovaskulär wirksame Substanzen Nitroprussid, Nitroglyzerin und Propranolol bewirken eine Herabsetzung der Plättchenaggregation und -sekretion. Kalziumantagonisten (z. B. Verapamil, Nifedipin, Diltiazem) rufen in hoher Dosierung gleichfalls eine Hemmung der Plättchenaggregation hervor. Keine dieser Substanzen bewirkt jedoch eine Verlängerung der Blutungszeit. Das Antiarythmikum Quinidin hat eine antagonistische Wirkung auf die α 2 -adrenergen Rezeptoren der Thrombozyten. 1.8 Psychopharmaka, Anästhetika Bei Einnahme trizyklischer Antidepressiva oder Phenothiazine kann eine Verminderung der Plättchenaggregation auftreten, die aber nicht mit einer erhöhten Blutungsneigung assoziiert ist. Halothan kann zu einer Verlängerung der Blutungszeit führen. Dieser Effekt dürfte jedoch ohne klinische Relevanz sein. 1.9 Zytostatika Unter Therapie mit Mithramycin können bei erhöhten kumulativen Dosen plättcheninhibitorische Effekte auftreten, die mit einem Anstieg der Blutungszeit einhergehen und mit Schleimhautblutungen assoziiert sein können. Demgegenüber dürften Plättchenfunktionsstörungen, die durch Daunorubicin und BCNU in vitro hervorgerufen werden, klinisch bedeutungslos sein Weitere Substanzen Antihistaminika und bestimmte Röntgenkontrastmittel können eine Hemmung der Plättchenaggregation ex vivo hervorrufen. Alkohol besitzt neben seiner myelotoxischen Wirkung (Hemmung der Megakaryo- und Thrombozytopoese) auch inhibitorische Effekte auf zirkulierende Plättchen (reduzierte Aggregation und Sekretion ex vivo). Unter den Nahrungsmittelinhaltsstoffen bzw. -zusätzen sind Omega-3-Fettsäuren von Bedeutung, die in fischhaltigen Mahlzeiten (so genannte Eskimodiät) reichlich enthalten sind. Bei alimentärer Aufnahme von Fischöl werden dem Organismus hoch ungesättigte Fettsäuren vom Omega-3-Typ (Eikosapentansäure: C20:5 omega-3) zugeführt, die in den Phospholipiden der Plasmamembran akkumulieren. Hieraus resultiert eine Änderung der von Thrombozyten und Gefäßwand gebildeten Eikosanoide, die zu einer Verschiebung des Thromboxan-A 2 -Prostazyklin-Gleichgewichtes führt: Anstelle des aggregatorisch und vasokonstritorisch wirkenden Thromboxan A 2 wird von den Plättchen nun ein vergleichsweise inaktives Thromboxan A 3 synthetisiert, während das von der Gefäßwand produzierte PGI 3 gleiche biochemische Eigenschaften wie Prostazyklin (PGI 2 ) aufweist. Diese Umstellung im Eikosanoidstoffwechsel führt zu einer Modulation der Plättchenfunktion, die sich anhand einer geringgradigen Verlängerung der Blutungszeit und einer Beeinträchtigung des Aggregationsverhaltens abschätzen lässt. 2. Plättchenfunktionsstörungen bei Niereninsuffizienz Ursache des Hämostasedefekts bei Niereninsuffizienz sind mannigfache Plättchenfunktionsstörungen, deren Pathogenese trotz zahlreicher Untersuchungen noch unzureichend verstanden wird (9). Eine Verlängerung der Blutungszeit ist bei etwa zwei Dritteln der niereninsuffizienten Pa-

9 178/42 Scharf tienten mit hämorrhagischen Komplikationen assoziiert. Allerdings lassen sich anhand dieses Tests keine prädiktiven Aussagen über das individuelle Blutungsrisiko gerade bei urämischen Patienten machen. Als Ausdruck der defizitären Plättchenfunktion finden sich laboratoranalytisch Defekte der Adhäsion, Aggregation und Sekretion bei Stimulation mit zahlreichen Agonisten. Diesen Störungen im Funktionsverhalten liegt wahrscheinlich ein Aktivierungsdefekt zugrunde, der auch die Ursache für die verminderte prokoagulatorische Aktivität urämischer Plättchen sein dürfte. Darüber hinaus können bei urämischen Patienten qualitative oder quantitative Abweichungen des von-willebrand- Faktors (z. T. mit Störungen der Interaktion zwischen vwf und dem GPIb/V/IX- Komplex) nachgewiesen werden. Für die herabgesetzte Plättchenadhäsion an subendotheliale Strukturen werden u. a. eine verminderte Aktivierbarkeit des GPIIb/ IIIa-Rezeptors und ein daraus resultierender Bindungsdefekt für vwf diskutiert. Die bei Niereninsuffizienz ohnehin vorhandene thrombozytär bedingte Blutungsneigung führt zu schweren hämorrhagischen Komplikationen, wenn medikamentös induzierte Plättchenfunktionsstörungen (Azetylsalizylsäure, Antibiotika, Heparin) oder eine Thrombozytopenie hinzutreten. Unter Dialysetherapie wird im Allgemeinen eine Besserung des Hämostasedefekts beobachtet. Allerdings ist zu bedenken, dass extrakorporale Behandlungsverfahren einen vorübergehenden thrombozytären Hämostasedefekt induzieren können (vgl. 4). Therapie Bemerkenswerterweise kann eine urämisch bedingte Blutungsneigung erfolgreich mit DDAVP (Dosierung vgl. 3.2) behandelt werden. DDAVP bewirkt die Freisetzung des vwf aus endothelialen Speicherorganellen und führt bei 50 bis 75% aller Patienten mit Urämie zu einer Verkürzung der Blutungszeit. 3. Plättchenfunktionsstörungen durch antithrombozytäre Antikörper Blutplättchen von Patienten mit idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) weisen in der Regel eine erhöhte hämostatische Kapazität auf (14). Diese Eigenschaft wird als Erklärung dafür gesehen, dass bei ITP die Blutungszeit kürzer ausfällt, als nach dem Schweregrad der Thrombozytopenie zu erwarten wäre. Besteht hingegen bei ITP diese disproportionale Verkürzung der Blutungszeit nicht oder treten bei Thrombozytenwerten >50 000/µl mukokutane Blutungen auf, so ergibt sich bereits klinisch der Verdacht einer Plättchenfunktionsstörung. Ähnliches gilt für andere Autoimmunerkrankungen, die mit Thrombozytopenie und gesteigertem Plättchenumsatz einhergehen (z. B. systemischer Lupus erythematodes). Neben erworbenen Storage-Pool- Defekten kommen bei ITP oder systemischem Lupus erythematodes antithrombozytäre Auto- oder Alloantikörper als Ursache der zur Thrombozytopenie hinzugetretenen Plättchenfunktionsstörung in Betracht. Therapieprinzip hierbei ist: Intensivierung der immunsuppressiven Behandlung unbedingte Vermeidung von Thrombozytentransfusionen, da diese nicht nur wirkungslos sind, sondern eine weitere Alloimmunisierung induzieren können. 4. Plättchenfunktionsstörungen bei extrakorporaler Zirkulation Der Einsatz kardiopulmonaler Bypass- Verfahren führt zu erheblichen Veränderungen im Hämostasesystem. Neben einer Fibrinolyseaktivierung und der durch Hämodilution bedingten Herabsetzung von Gerinnungsfaktoren werden durch den Kontakt des Blutes mit künstlichen Oberflächen während der extrakorporalen Zirkulation vor allem qualitative und quantitative Störungen der Plättchen ausgelöst. Allerdings verursachen die Thrombozytopenie und Thrombozytopathie hierbei nur in etwa 10% aller Patienten eine ausgedehnte postoperative Blutung. Der Schweregrad des Plättchendefekts korreliert mit der Dauer der extrakorporalen Zirkulation und manifestiert sich in einer Verlängerung der Blutungszeit, einer herabgesetzten Aggregationsantwort in vitro sowie Storage-Pool-Defekten (selektiver α-granuladefekt oder kombinierter α- und δ-granuladefekt). Außerdem lassen sich quantitative und qualitative Veränderungen des Glykoproteinmusters auf der Plättchenmembran nach kardiopulmonalen Bypassoperationen nachweisen. Therapie Transfusion von Thrombozyten bei Blutungen infolge schwerer Thrombozytopenie und/oder Thrombozytopathie postoperativ; prophylaktische intra- oder postoperative Plättchentransfusionen sind hingegen nicht indiziert. Bei einem Teil der Patienten kann der Plättchenfunktionsdefekt und die daraus resultierende Blutungsneigung durch Infusion von DDAVP oder von Aprotinin (Trasylol, Bayer Vital) korrigiert werden. Untersuchungen über den Nutzen von Prostazyklin oder stabiler Prostazyklinderivate, die zur Verhinderung einer Plättchenaktivierung während der extrakorporalen Zirkulation verabreicht werden, lassen trotz des schon lang in Erprobung befindlichen Therapieansatzes bisher noch keine eindeutige Beurteilung zu. Gleiches gilt für Untersuchungen an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, bei denen während der Hämodialyse ebenfalls ein Granulaspeicherdefekt induziert wird (14). 5. Plättchenfunktionsstörungen bei chronischen Lebererkrankung Die bei Leberzirrhose auftretenden hämorrhagischen Episoden stellen primär Komplikationen der portalen Hypertension dar. Häufig werden derartige Blutungen zusätzlich durch Hämostasedefekte kompliziert. Sie sind komplexer Natur (verminderte Synthese von Gerinnungs-

10 179/43 faktoren, abnorme fibrinolytische Aktivität, Thrombozytopenie und Thrombozytopathie sowie gestörte Clearance- Kapazität des Monozyten-Makrophagen- Systems). Mit zunehmendem Schweregrad der Lebererkrankung lassen sich Reifungsstörungen der Megakaryozytopoese nachweisen, die Ausdruck einer ineffektiven Thrombozytopoese sein können. Demnach ist die Thrombozytopenie bei Leberzirrhose durch die Kombination einer Bildungs-, Umsatz- und Verteilungsstörung (lienale Sequestration) der Plättchen bedingt. Die bei chronischen Lebererkrankungen zusätzlich vorhandene Thrombozytopathie dürfte aus Aggregations- und Sekretionsdefekten sowie Störungen im Arachidonsäurestoffwechsel resultieren (9). Da die Häufigkeit von Blutungskomplikationen bei Leberzirrhose nicht mit dem Schweregrad von Thrombozytopenie oder Gerinnungsstörungen korreliert, ist davon auszugehen, dass dem verminderten Hämostasepotenzial primär keine ätiologische Bedeutung für das Auftreten von Blutungen zukommt. Cave: keine plättchenfunktionshemmenden Medikamente, Alkoholkarenz. 6. Plättchenfunktionsstörungen bei hämatologischen Erkrankungen 6.1 Myeloproliferative Erkrankungen (MPD) Abweichungen der Thrombozytenfunktion bei Polycythaemia rubra vera, chronischer myeloischer Leukämie, essenzieller Thrombozythämie, Osteomyelofibrose und Osteomyelosklerose resultieren aus einem abnorm gesteigerten oder defizitären Reaktionsmuster. Bei Polycythaemia rubra vera dominieren thrombotische Komplikationen, während bei essenzieller Thrombozythämie Thrombosen und Blutungen mit gleicher Häufigkeit, bei einzelnen Patienten sogar nebeneinander auftreten können. Diese Komplikationen mit überschießenden und defizitären Plättchenfunktionen dürften aus einer in die maligne Transformation einbezogenen Megakaryozytopoese herrühren (14). Therapie: Patienten mit hämorrhagischen oder thromboembolischen Komplikationen bei essenzieller Thrombozythämie sollten ebenso wie Patienten mit rasch ansteigenden oder sehr hohen Thrombozytenwerten (>1 Mio./µl) möglichst zügig einer myelosuppressiven Therapie zugeführt werden. Zur medikamentösen Reduktion der erhöhten Plättchenkonzentrationen werden eingesetzt: Hydroxycarbamid (Initialdosierung/Tag: 40 mg/kg Körpergewicht per os) Busulfan (Reservemedikament bei Unverträglichkeit oder Resistenz gegenüber Hydroxycarbamid) Interferon-α (Initialdosierung: 3 Mio. IE pro Tag) Anagrelide. Bei akuten Blutungen im Rahmen einer myeloproliferativen Erkrankung kann DDAVP wirksam sein. Cave: Wegen der Blutungsgefahr ist dringend davon abzuraten, gerade Patienten mit essenzieller Thrombozythämie prophylaktisch mit plättchenfunktionshemmenden Substanzen zu behandeln, auch dann, wenn Thrombozytenkonzentrationen von >1 Mio./µl bestehen. Eine Indikation zur Therapie mit Azetylsalizylsäure ergibt sich unter strenger Risikoabwägung erst, wenn bei diesen Patienten akrale Schmerzen infolge peripherer Mikrozirkulationsstörungen auftreten. Die hierbei mit niedriger Dosierung (100 mg/d) erreichte Schmerzlinderung dürfte nicht auf der analgetischen, sondern der plättchenfunktionshemmenden Wirkung beruhen. Auch bei transitorischen neurologischen Symptomen infolge einer zerbrovaskulären Mikrozirkulationsstörung können Azetylsalizylsäure, Ticlopedin oder Clopidogrel eine symptomatische Besserung bewirken. 6.2 Akute Leukämien und myelodysplastische Syndrome (MDS) Blutungskomplikationen bei akuten Leukämien und MDS sind in den meisten Fällen thrombozytopenisch bedingt, können manchmal aber auch Ausdruck eines Plättchenfunktionsdefekts sein. Dies macht plausibel, weshalb einzelne Patienten Blutungen bei Thrombozytenwerten zwischen und /µl erleiden, Konzentrationen also, bei denen in der Regel nicht mit hämorrhagischen Komplikationen gerechnet werden muss. Die Ursachen eines Plättchenfunktionsdefekts bei akuten myeloischen Leukämien und MDS sind vielfältig (Aggregations- oder Sekretionsdefekte, verminderte prokoagulatorische Aktivität, erworbener Storage-Pool-Defekt). Diese Störungen werden als Ausdruck einer in die leukämische Transformation einbezogenen Megakaryozytopoese aufgefasst. Therapie der Wahl: adäquate Transfusion von Thrombozytenkonzentraten. 6.3 Monoklonale Gammopathien Bei Paraproteinämie werden Plättchenfunktionsstörungen in etwa 30% aller Patienten mit IgA-Myelom oder Immunozytom (Morbus Waldenström) und in 15% aller Patienten mit IgG-Myelom beobachtet. Dabei scheint in den meisten Fällen zwischen dem Ausmaß der hämorrhagischen Diathese und der Paraproteinkonzentration eine Korrelation zu bestehen. Neben Plättchendefekten kann auch eine Interaktion zwischen Paraproteinen (Hemmkörpern) und verschiedenen Gerinnungsfaktoren Ursache einer Blutung sein. Plättchenfunktionsstörungen bei monoklonalen Gammopathien dürften durch eine unspezifische Bindung des Paraproteins an die Plättchenmembran bedingt sein (coating), die zu Aktivierungsdefekten, Adhäsions- oder Aggregationsdefekten (Phänotyp einer erworbenen Thrombasthenie) führt. Therapie: Behandlung der Grundkrankheit, im Akutfall mittels Plasmapherese, dadurch Korrektur der gestörten Thrombozytenfunktion und Besserung der hämorrhagischen Diathese. 6.4 Erworbenes von-willebrand-syndrom Systematische gerinnungsphysiologische und proteinchemische Analysen belegen, dass bei bis zu 50% aller Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen (vgl. 6.1) quantitative und/oder qualitative Veränderungen des von-willebrand-faktors nach-

11 180/44 Scharf weisbar sind. Ähnlich wie bei Typ 2A der angeborenen Form fehlen hier die hochmolekularen und intermediären Multimere des plasmatischen von-willebrand-faktors. Eigene Untersuchungen zeigen, dass erworbene qualitative Veränderungen des von-willebrand-faktors allein durch erhöhte Thrombozytenkonzentrationen bedingt sind und nicht aus abnormen Plättchenpopulationen resultieren, wie sie bei myeloproliferativen Erkrankungen auftreten (2). Therapie: Medikamentöse Reduktion erhöhter Plättchenwerte (vgl. 6.1). Literatur 1. Anderson JC. Response of resistant idiopathic thrombocytopenic purpura to pulsed high-dose dexamethasone therapy. N Engl J Med 1994; 330: Budde U, Scharf RE, Franke P et al. Elevated platelet count as a cause of abnormal von Willebrand factor multimer distribution in plasma. Blood 1993; 82: Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346: Clemetson KJ, Scharf RE. Bernard-Soulier- Syndrom. In: Müller-Berghaus G, Pötzsch B (Hrsg). Hämostaseologie: Molekulare und zelluläre Mechanismen, Pathophysiologie und Klinik. Berlin, Heidelberg: Springer 1999; Coller BS. Hereditary qualitative platelet disorders. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS et al (eds). Hematology. New York: McGraw-Hill 1995; George JN, Shattil SJ. The clinical importance of acquired abnormalities of platelet function. N Engl J Med 1991; 324: George JN, El-Harake MA, Raskob GE. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1994; 331: George JN, Woolf SH, Raskob GE et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: Joist JH, George JN. Acquired hemostatic abnormalities in liver and renal disease. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ et al (eds). Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins 2001; Law C, Marcaccio M, Tam P et al. High-dose intravenous immune and the response to splenectomy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1997; 336: Lusher JM. Response to 1-deamino-8-D-arginine vasopressin in von Willebrand disease. Haemostasis 1994; 24: Mannucci PM. Treatment of von Willebrand disease. Thromb Haemost 2001; 86: McMillan R. Therapy for adults with refractory chronic immune thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1997; 126: Mueller-Eckhardt C, Scharf RE. Thrombozytäre hämorrhagische Diathesen. In: Begemann H, Rastetter J (Hrsg). Klinische Hämatologie. Stuttgart: Thieme 1993; Nurden AT, George JN. Inherited abnormalities of the platelet membrane: Glanzmann thrombasthenia, Bernard-Soulier syndrome, and other disorders. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ et al (eds). Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins 2001; Rao AK. Congenital disorders of platelet secretion and signal transduction. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ et al (eds). Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins 2001; Scharf RE. Molecular basis and clinical aspects of hereditary megakaryocyte and platelet membrane glycoprotein disorders. Hämostaseologie 1996; 16: Scharf RE. Thrombozytäres System. In: Ostendorf PC, Seeger S (Hrsg). Hämatologie- Onkologie. München: Urban Schwarzenberg 1997; Scharf RE, Giers G. Behandlung mit Blutkomponenten und Gerinnungsfaktorenkonzentraten: Moderne Konzepte zur Hämotherapie. Schweiz Rundsch Med 1998; 87: Scharf RE, Hoffmann T, Zotz RB. Moderne Konzepte zur Hämotherapie. In: Scharf RE (Hrsg). Transfusionsmedizin, Hämotherapie, Hämostaseologie. Duisburg: Basis 1999; Shattil SJ, Bennett JS. Acquired qualitative platelet disorders to diseases, drugs, and foods. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS et al (eds). Hematology. New York: McGraw-Hill 1995; Weiss HJ. Inherited disorders of platelet granules and signal transduction. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ et al (eds). Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia: Lippincott 1993; Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Rüdiger E. Scharf, F.A.H.A. Direktor des Instituts für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin Universitätsklinikum Düsseldorf Heinrich-Heine-Universität Moorenstraße Düsseldorf Tel / , 02 11/ Fax 02 11/ Sekretariat-IHTM@med.uni-duesseldorf.de