Therapie von MDS mit Azactidin

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1 Therapie von MDS mit Azactidin 14 Fälle aus der Praxis Bearbeitet von Aristoteles Giagounidis 1. Auflage 21. Taschenbuch. 48 S. Paperback ISBN Format (B x L): 17 x 24 cm Weitere Fachgebiete > Medizin > Klinische und Innere Medizin > Hämatologie, Transfusionsmedizin Zu Inhaltsverzeichnis schnell und portofrei erhältlich bei Die Online-Fachbuchhandlung beck-shop.de ist spezialisiert auf Fachbücher, insbesondere Recht, Steuern und Wirtschaft. Im Sortiment finden Sie alle Medien (Bücher, Zeitschriften, CDs, ebooks, etc.) aller Verlage. Ergänzt wird das Programm durch Services wie Neuerscheinungsdienst oder Zusammenstellungen von Büchern zu Sonderpreisen. Der Shop führt mehr als 8 Millionen Produkte.

2 81-jähriger Patient mit RAEB-2 25 citidin an. Unter der Therapie konnte eine Transfusionsfreiheit für Thrombozytenkonzentrate erreicht werden, die sowohl aus klinischer als auch aus ökonomischer Sicht einen deutlichen Therapievorteil darstellt. Die Azacitidin-Gabe wird zurzeit fortgesetzt. Blutbild: Hämoglobin: 8,6 g/dl Leukozyten:,8 1 3 /µl Thrombozyten: /µl 81-jähriger Patient mit RAEB-2 Friederike Braulke Klinische Präsentation Bei einem 81-jährigen Patienten wurde im Oktober 26 ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) vom Typ der refraktären Anämie mit Blastenexzess (RAEB-2) im Grenzbefund zur sekundären akuten myeloischen Leukämie (AML) mit 2% Knochenmarkblasten diagnostiziert. Die Genese war vermutlich sekundär nach Strahlenexposition (im Rahmen eines Abbrennversuchs von uranhaltigen Graphitkugeln) vor mehr als 2 Jahren. Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigte das Blutbild eine periphere Panzytopenie. Bei der klassischen Chromosomenbänderungsanalyse an Knochenmarkmetaphasen zeigte sich in 3 von 25 Metaphasen ein komplex aberranter Karyotyp mit 5q-Deletion. Eine isolierte 5q-Deletion war in 11 von 25 Metaphasen nachweisbar. Die restlichen 11 Metaphasen hatten einen normalen Karyotyp (Abb. 3.2): 46,XY,del(5)(q13q33)[11]/45,idem,del(8)(q22), der(12)t(12;2)(p12;q12),der(13)t(13;18) (p11;q?), 18[3]/46,XY[11]. Somit lag nach IPSS (3,5 Punkte) ein Hochrisiko- MDS vor. An nicht onkologischen Vorerkrankungen bestanden ein arterieller Hypertonus, eine koronare Herzerkrankung (KHK) mit Zustand nach 2-fachem ACVB (aortokoronarer Venenbypass), eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk) mit Zustand nach Venenbypass am linken Bein, rezidivierende Gastritiden und kolorektale Polypen ohne Nachweis von Malignität. Abb. 3.2 Klassische Chromosomenbänderungsanalyse: komplex aberranter Karyotyp. Quelle: Zytogenetisches Labor Göttingen,

3 26 Kasuistiken besonderer Fälle von MDS 1 / l 3 μ PLT ( 1 / μl) Hb (g/dl) 3 ANC ( 1 / μl) EK Aza Abbott GmbH & Company, KG, Wiesbaden, Germany, Abb. 3.5). Initial zeigten 58% der untersuchten Interphasekerne eine 5 q-deletion (Abb. 3.6), nach dem 1. Zyklus waren es 52%, und vor Beginn des 3. Zyklus nur noch 17%. Damit war nach dem 2. Zyklus mit Azacitidin von einer partiellen molekularzytogenetischen Remission mit Reduktion der Klongröße um mehr als 5% auszugehen. Der Patient wurde im Verlauf der ersten 2 Therapiezyklen während des Nadirs transfusionspflichtig für Erythrozytenkonzentrate, Die Werte für Leuko- und Thrombozyten stiegen aber insgesamt kontinuierlich an (Abb. 3.3). Nach dem 4. Zyklus Azacitidin lag nach den modifizierten IWG-Kriterien [2] eine hämatologische Remission vor mit Transfusionsfreiheit, Anstieg der Hämoglobinwerte um mehr als 1,5 g/dl auf mehr als 1 g/dl, Anstieg der Zahl der Neutrophilen um mehr als 1% mit normalen Werten für die Leukozyten insgesamt und Anstieg der Zahl der Thrombozyten auf über 1 /μl. Zu diesem Zeitpunkt zeigten nur noch 5% der untersuchten Interphasekerne mittels FISH die bekannte 5q-Deletion. Nach dem 7. Zyklus mit Azacitidin war der Patient immer noch in hämatologischer Remission, im FISH waren jedoch wieder 34% Zellen mit 5q- Deletion nachweisbar. In der daraufhin durchgeführten Knochenmarkpunktion zeigte sich zytog/dl Zeit (Wochen) Abb. 3.3 Blutbildverlauf unter der Therapie mit Azacitidin (PLT = Thrombozyten, ANC = neutrophile Granulozyten). Therapie und Verlauf Aufgrund des hohen Lebensalters des Patienten, des reduzierten Allgemeinzustands, der Komorbiditäten und des Grenzbefunds des Hochrisiko- MDS zur AML wurde die Indikation zur Therapie mit Azacitidin gestellt (75 mg/m²/d subkutan, 7 Tage, Wiederholung des Zyklus alle 28 Tage). Der Patient erhielt zwischen November 26 und Dezember 27 insgesamt 1 Zyklen Azacitidin (Abb. 3.3): Initial konnte die Therapie zeitgerecht alle 28 Tage appliziert werden, nach 8 Zyklen wurde bei sehr gutem Ansprechen und auf Wunsch des Patienten eine 3-monatige Therapiepause eingelegt, der 9. Zyklus musste bei schwerer Pneumonie und stationärem Krankenhausaufenthalt vorzeitig abgebrochen werden. Zusätzlich zu engmaschigen Blutbildkontrollen und regelmäßigen, leitliniengerechten Knochenmarkpunktionen erfolgte während der Therapie eine Verlaufsdiagnostik mittels FISH an immunomagnetisch angereicherten CD34+-Zellen aus dem peripheren Blut [1]. Dabei wurden einmal monatlich jeweils vor Beginn eines neuen Therapiezyklus mit Azacitidin CD34+-Zellen aus dem peripheren Blut durch immunomagnetische Zellseparierung (MACS ) angereichert (Abb. 3.4) und nachfolgend bei bekannter 5q-Deletion mit FISH untersucht (EGR1-Sonde, Abbott Products,

4 81-jähriger Patient mit RAEB-2 27 Abb. 3.4 Zytospin-Präparat von CD34+ Blutzellen nach immunomagnetischer Anreicherung, MGG (May-Grünwald-Giemsa bzw. sog. Pappenheim)-Färbung, Vergrößerung 1. Quelle: Zytogenetisches Labor Göttingen, Abb. 3.5 FISH von immunomagnetisch angereicherten CD34+-Blutzellen, EGR1-Sonde, 5q-Deletion: 2 grüne, 1 rotes Signal (normal: 2 grüne und 2 rote Signale). Quelle: Zytogenetisches Labor Göttingen, Prof. Dr. D. Haase. Prozent zytogenetischer Verlauf unter Azacitidin: 5q-Deletion (%) in CD34+-Blutzellen RAEB-2, komplex aberrant 4 8 5q-Deletion (% aberranter Interphasekerne) Aza RCMD, 5q-Syndrom RAEB-2, komplex aberrant Zeit (Wochen) Abb. 3.6 Zytogenetischer Verlauf: Anteil aberranter Interphasekerne mit 5q-Deletion im FISH an immunomagnetisch angereicherten CD34+-Blutzellen. morphologisch ein MDS vom Typ einer refraktären Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) mit < 5% Knochenmarkblasten. Die klassische Chromosomenbänderungsanalyse an Knochenmarkmetaphasen ergab folgenden Karyotyp: 46,XY[21]/46,XY,del(5)(q13q33)[4] (Abb. 3.7). Somit war unter der Therapie ein Down-Staging erzielt worden von einem Hochrisiko-MDS im Übergang zur AML mit komplex aberrantem Karyotyp hin zu einem Niedrigrisiko-MDS RCMD mit isolierter 5 q-deletion. Die Therapie wurde mit dem 8. Zyklus fortgesetzt. Danach erfolgte bei weiterhin sehr guter partieller Remission und auf Wunsch des Patienten eine Therapiepause von 3 Monaten.

5 28 Kasuistiken besonderer Fälle von MDS Abb. 3.7 Klassische Chromosomenbänderungsanalyse: isolierte 5q-Deletion nach 7 Zyklen Azacitidin. Quelle: Zytogenetisches Labor Göttingen, Bei erneuter peripherer Panzytopenie und Anstieg der Klongröße im peripheren Blut auf 63% der Interphasekerne mit 5q-Deletion wurde im November 27 erneut eine Knochenmarkpunktion durchgeführt. Hierbei zeigte sich zytomorphologisch ein Progress zu einem MDS RAEB-2 und zytogenetisch wieder ein komplex aberranter Karyotyp mit den bekannten Aberrationen wie vor Beginn der Therapie: 46,XY,del(5)(q13 q33) [11] / 46,idem,del(8)(q22),der(12)t(12;2) (p12;?),der(13)t(13;18)(p11;q?),del(18)(q12),-2 [3] / 46,XY [11]. Nach 2 weiteren Zyklen Azacitidin verstarb der Patient im Rahmen des Progresses in eine sekundäre akute Leukämie (AML). Die Azacitidin-Therapie wurde von dem Patienten sehr gut vertragen und führte nach 4 Zyklen zu einer hämatologischen Remission. Nach 7 Zyklen konnte sogar eine zytogenetische und zytomorphologische Partialremission trotz der Hochrisiko-Konstellation mit komplexen Anomalien erzielt werden. Aufgrund des Alters und der Komorbiditäten wäre dieser Patient nicht für eine primäre AML-ähnliche Chemotherapie geeignet gewesen. Längere Therapiepausen. Dieser Fall zeigt, dass die Behandlung mit Azacitidin alleine nicht kurativ ist. Offenbar wird auch bei Erreichen eines hämatologischen und/oder zytogenetischen Ansprechens langfristig keine stabile Remission induziert. Daraus ließe sich die Vermutung ableiten, dass längere Therapiepausen, wie in diesem Fall, vermieden werden sollten. Zur Erhaltung einer Remission sollte die Therapie fortgeführt werden. Möglicherweise kann nach Erreichen einer Remission die Zyklusdauer verlängert werden (z. B. alle 6 statt 4 Wochen). Hierzu sind jedoch größere (Beobachtungs-)Studien nötig. Die Lebenserwartung unseres Patienten konnte aber unter der Azacitidin-Therapie mehr als verdoppelt werden bei gleichzeitiger Besserung der Lebensqualität. n Literatur 1 Braulke F et al. FISH analysis of circulating CD34+ cells as a new tool for genetic monitoring in MDS: Verification of the method and application to 27 MDS patients. Leuk Res 21, doi:1,116/jleukres,