Der Bias- systematische Fehler bei wissenschaftlichen Studien G. Kamenski Medizinische Universität Wien

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1 Der Bias- systematische Fehler bei wissenschaftlichen Studien G. Kamenski Medizinische Universität Wien n i= 1 ( X X ) i 2 Kamenski G. Medizinische Universität Wien 1

2 Zum Begriff des Bias Schief, schräg, befangen, voreingenommen Etwas ungünstig beeinflussen Neigung, Hang, Vorurteil, Vorliebe, Befangenheit Verzerrung Kamenski G. Medizinische Universität Wien 2

3 BIAS: Systematische, nicht zufällige Abweichung vom wahren Wert Grundsätzlich vermeidbar Bedroht alle Stufen einer wissenschaftlichen Untersuchung Studiendesign Untersuchungseinheiten Durchführung der Beobachtungen/Experimente Datenanalyse Interpretation der Ergebnisse Der Bias- Donausymposium Allgemeinmedizin- Kamenski G. Medizinische Universität Wien 3

4 Die Spielarten des Bias Selektions- Informations- Confounding- Bias Publikations- Kamenski G. Medizinische Universität Wien 4

5 Validität und Bias: Antagonisten im Streben nach korrekten Daten von Studien Gibt es methodische Fehler, die zu Fehlschlüssen über eine Expositions- Krankheitsbeziehung führen können? Kamenski G. Medizinische Universität Wien 5

6 Selektionsbias Stochastische Unabhängigkeit zweier Krankheiten Unterschiedliche Wahrscheinlichkeit der Aufnahme in ein Krankenhaus =>Künstliche Abhängigkeiten => Selektionskorrellation Berkson 1946 Fall- Kontrollstudien, Berkson`s Bias =höhere Wahrscheinlichkeit der Krankenhausaufnahme von Patienten mit 2 Krankheitsbildern oder einem Hochrisikoverhalten Kamenski G. Medizinische Universität Wien 6

7 Präzision, systematischer und Zufallsirrtum? Kamenski G. Medizinische Universität Wien 7

8 Selektionsbias Studienpopulation repräsentativ für die Gesamtbevölkerung? Probe repräsentativ für Studienpopulation? Ausschlüsse? Einwilligungsrücknahme? Non Response? Verlust während des Follow up? Kamenski G. Medizinische Universität Wien 8

9 Bias Ein Bias liegt dann vor, wenn ein geschätzter Parameter für eine Studienpopulation sich systematisch vom wahren Parameter bedeutungsvoll (von Null) unterscheidet. Ein Bias kann nur selten genau bestimmt werden, da der wahre Wert des Zielparameters in der Gesamtbevölkerung immer unbekannt ist. Kamenski G. Medizinische Universität Wien 9

10 Größe und Richtung des Bias I Überschätzung des Effektes => weg von Null: RR 0 = 0.25 < RR = 0.70 < 1 mehr schützend schützend Unterschätzung des Effektes => zur Null: 0 1 < RR = 1.5 < RR = 4 Studieneffekt scheint schwächer zu sein als er wirklich ist Kamenski G. Medizinische Universität Wien 10

11 Größe und Richtung des Bias II Sonderfall: der Switchover Bias, der auftritt, wenn die geschätzte und die tatsächliche RR auf den entgegen gesetzten Seiten des Nullwertes liegen. Exposition scheint schädlich zu sein, obwohl sie in Wahrheit schützt RR 0 = 2 > 1 > RR = 0.5 Die Exposition scheint zu schützen, obwohl sie in Wahrheit schädlich ist RR 0 = 0.7 < 1< RR = 1.5 Kamenski G. Medizinische Universität Wien 11

12 Bias- Prävention A priori Studiendesign (Selektionsbias!) Analysestadium (Studienmethodik, stratifizierte Analyse, mathematisches Modellieren) Diskussion im Rahmen der Publikation Kamenski G. Medizinische Universität Wien 12

13 Selektionsbias Kohortenstudien: Verlust während des Follow up Querschnittsstudien: Selektives Überleben Fall- Kontrollstudien: Unterschiedliche Selektion der Kontrollen und Fälle Kamenski G. Medizinische Universität Wien 13

14 Quantitative Berücksichtigung des Selektionsbias Gibt es verlässliche Schätzungen der Selektionswahrscheinlichkeiten? Korrektur z. B. der OR: α β = = A A B B 0 0 γ = δ = C C 0 0 D D. OR adj ÔR = αδ βγ Kamenski G. Medizinische Universität Wien 14

15 Selektionsbias- Szenario des schlimmsten Falls Szene I Beginn: 1000 Raucher 1000 Nichtraucher Verlust während Follow up: 200 Raucher 100 Nichtraucher Raucher Nichtraucher Lungenkrebs Kein Lungenkrebs Gesamt Geschätztes Risiko (RR): (80/800) /(10/900)=9 (=Starker Zusammenhang zwischen Lungenkrebs und Rauchen) Kamenski G. Medizinische Universität Wien 15

16 Selektionsbias- Szenario des schlimmsten Falls Szene II Scenario 1. Tatsächlich beobachtet /10 der 200 verloren gegangenen Raucher und 1/90 der verloren gegangenen Nichtraucher bekommen Lungenkrebs /10 der 200 verloren gegangenen Raucher und 2/90 der verloren gegangenen Nichtraucher bekommen Lungenkrebs Keiner der 200 verloren gegangenen Raucher und 1/90 der verloren gegangenen Nichtraucher bekommen Lungenkrebs Keiner der 200 verloren gegangenen Raucher und 2/90 der verloren gegangenen Nichtraucher bekommen Lungenkrebs Keiner der 200 verloren gegangenen Raucher und alle 100 verloren gegangenen Nichtraucher bekommen Lungenkrebs (!) 0.7 RR Punkt 6: Hier wechselt Rauchen vom Risikofaktor zum Schutzfaktor- unrealistisch Kamenski G. Medizinische Universität Wien 16

17 Informationsbias Fehlerhafte Information über eine oder mehrere Variablen in einer Studie. Fehlklassifikation (misclassification) von Exposition/ Krankheit Fehlklassifikation Krankheit: Falsche Diagnose, insuffiziente Untersuchungstechniken, Krankheit zum Zeitpunkt der Untersuchung noch nicht nachweisbar, Entdeckungs- (detection) Bias (=genauere Untersuchung der Exponierten als der nicht Exponierten) Fehlklassifikation Exposition: Interviewer Bias, fehlerhafte Anamnese (subject self report) durch falsche Erinnerung- z. B. sind Fälle eher motiviert sich an die Exposition zu erinnern als Kontrollen Kamenski G. Medizinische Universität Wien 17

18 Klassifiziert Informationsbias : Sensitivität und Spezifität bei differenzieller Fehlklassifikation einer Krankheit/(Exposition) bei gegebener Exposition/(Krankheit). Beispiel:Krankheitsfehlklassifikation : D Wahr E Nicht D Klassifiziert D Wahr Nicht E Nicht D D` SeD E 1-SpD E D` SeD ne 1-SpD ne Nicht D` 1-SeD E SpD E Nicht D` 1-SeD ne SpD ne Eine differenzielle Fehlklassifikation einer Krankheit ist gegeben wenn gilt: SeD E SeD ne und SpD E SpD ne (Eine nicht differenzielle Fehlklassifikation einer Krankheit ist gegeben wenn gilt: SeD E = SeD ne und SpD E = SpD ne) Kamenski G. Medizinische Universität Wien 18

19 Informationsbias Allgemeine Regel: Bei nicht differenzieller Fehlklassifikation sowohl von Krankheit als auch von Exposition: OR=3.5 OR^=2.6 0 OR^ OR Bias ist immer in Richtung der 0. Kamenski G. Medizinische Universität Wien 19

20 Confounding Bias =Ein Assoziationsmaß ändert sich in seinem Wert abhängig davon, ob andere Variablen als die Expositionsvariable in der Analyse berücksichtigt (kontrolliert, controlled) werden. Kamenski G. Medizinische Universität Wien 20

21 Confounding Bias Simpson`s Paradoxon Tisch Nummer Passen des Hutes Hutfarbe Tisch 1 Tisch 2 Tisch 3 (kombiniert) grün blau grün blau grün blau passen 5(83%) 8(80%) 2(20%) 1(17%) 7(44%) 9(56%) passen nicht Alle Hüte: passen besser mehr blaue (n=10) als grüne (n= 6) passen schlechter mehr grüne (n=10) als blaue (n=6) Umkehrung! Kamenski G. Medizinische Universität Wien 21

22 Confounding.. Simpson`s Paradoxon Tischnummer: Confounder (C) Passen des Hutes: Outcome (D) Hutfarbe: Exposition (E) Kamenski G. Medizinische Universität Wien 22

23 Confounding Ein Beispiel an Hand einer hypothetischen retrospektiven Kohortenstudie, die die Auswirkung einer Exposition gegenüber einer Chemikalie CC auf die Häufigkeit von Lungenkrebs bei Chemiearbeitern nach 10 Jahren untersucht. Chemiearbeiter Lungenkrebs Kein Lungenkrebs Gesamt 10 Jahresrisiko für Lungenkrebs CC 27/75= 0.36 Kein CC 14/81= 0.17 RR^= 0.36/0.17 = 2.1 CC kein CC Gesamt Kamenski G. Medizinische Universität Wien 23

24 Chemiearbeiter Lungenkrebs CC kein CC Gesamt 41 Kein Lungenkrebs Gesamt RR^=2.1 Chemiearbeiter Nichtraucher CC kein CC Gesamt Chemiearbeiter Raucher CC kein CC Gesamt Lungenkrebs Kein Lungenkrebs Gesamt Lungenkrebs Kein Lungenkrebs Gesamt RR^=1.0 Keine Assoziation RR^=1.3 Kamenski G. Medizinische Universität Wien 24

25 Confounding. Kriterien für Confounding: Risikofaktor für das Health Outcome z.b. Alter, Geschlecht, Rauchen, Rasse Keine intervenierende Variable Verbindung mit der Exposition des Risikofaktors in der Quellbevölkerung verbunden Data based criterion: adjustierte RR oder OR adjustierter (crude) RR oder OR nicht Kamenski G. Medizinische Universität Wien 25

26 Publikationsbias Negative Befunde werden seltener veröffentlicht File drawer problem : nicht signifikante Befunde wandern in die Schublade, bei einem 5% Signifikanzniveau sind das bis zu 95%! Erstaunliche und positive Befunde müssen nicht stimmen Kamenski G. Medizinische Universität Wien 26

27 Publikationsbias Betrifft vor allem Metaanalysen Nullhypothese : H 0 :T1= T2 Annahme: 100 kontrollierte klinische Studien publiziert Fehler der ersten Art ( - Fehler)= fälschliches Verwerfen der 0- Hypothese Wahrscheinlichkeit des - Fehlers üblicherweise 5% Wahrscheinlichkeit zumindest eine signifikante Studie zu finden: nahezu ( ) = 0.92 α α Kamenski G. Medizinische Universität Wien 27

28 Publikationsbias. Berücksichtigung aller kontrollierten Studien! Zusammenfassung und Auswertung mehrer Studien= Übersichtsarbeit (Review oder Overview) in systematischer Weise. Klassische Übersichtsarbeiten, in denen oft nur selektiv über einzelne Studien berichtet wird und andere ignoriert werden. Metaanalyse: Zusammenfassung der Studienergebnisse mit statistischen Methoden innerhalb einer Übersichtsarbeit Kamenski G. Medizinische Universität Wien 28

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32 Publikationsbias weitere Möglichkeiten: Language Bias Unterschiedliche Zusammensetzung der Studienkollektive Heterogenität des Therapieeffektes Kamenski G. Medizinische Universität Wien 32

33 Publikationsbias Gegenstrategien? Vorreiter der Metaanalysen: EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist`s Collaborative Group): Originaldaten in einheitlicher Form Vorteil gegenüber Metaanalysen (beruhen auf bereits publizierten Daten!): Auswertung noch nicht aggregierter Daten Kamenski G. Medizinische Universität Wien 33

34 Publikationbias und EBM Archie Cochrane, GB 1972) 1992 Cochrane Centre Oxford 1993 Cochrane Collaboration (CC) Non Profit Organisation Kamenski G. Medizinische Universität Wien 34

35 Publikationsbias und EBM Cochrane Collaboration CC Cochrane Centres (ca. 15) Collaborative Review Groups (ca. 50) Method Groups Fields Consumer Network Cochrane Steering Group: politische Aktivität The Cochrane Library Kamenski G. Medizinische Universität Wien 35

36 Cochrane Library 1. CDSR (Cochrane Database of Systematic Reviews) mit ca vollständigen Cochrane Reviews und etwa 950 Protokollen begonnener Übersichtsarbeiten. 2. Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE) mit ca Abstracts von Übersichtsarbeiten. 3. Cochrane Controlled Trials Register (CCTR) mit über Einträgen zu kontrollierten Studien. 4. Cochrane Review Methodology Database (CRMD): medizin. Literatur zum Thema systemat. Übersichtsarbeiten und Literatursuche. 5. Datenbank von über 2200 Abstracts von Übersichtsarbeiten im Rahmen des internationalen Health Technology Assessments. 6. Reviewerhandbuch mit Infos zur Cochranearbeit, Kontaktadressen aller Reviewgroups und Cochranezentren und ein Glossar mit Begriffen der Methodik klinischer Forschung. Kamenski G. Medizinische Universität Wien 36

37 Literatur zum Bias Primer of Epidemiology Fifth Edition, Gary D. Friedman, The McGraw-Hill ActivEpi CD and Companion Textbook, D. Kleinbaum et al., Springer Statistik f. Psychologen, Pädagogen u. Mediziner, Thomas Köhler, Kohlhammer Medizinische Statistik, Trampisch u. Windeler, Springer Methodik klinischer Studien, Martin Schumacher u. Gabi Schulgen, Springer Angewandte Statistik, 11. Auflage, Lothar Sachs, Springer Statistik, 6.Auflage, Jürgen Bortz, Springer Kamenski G. Medizinische Universität Wien 37

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