1. Inhaltsverzeichnis
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- Mathilde Acker
- vor 6 Jahren
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1 1. Inhaltsverzeichnis Vorwort der Verfasser 5 1. Inhaltsverzeichnis 9 2. Einleitung: Wichtige Begriffe und Definitionen 17 Was ist Biopharmazie? Was ist Pharmakokinetik? 17 Position von Biopharmazie und Pharmakokinetik 19 Das»LADME«-Prinzip 20 Pharmazeutische und biologische Verfügbarkeit 23 Äquivalenz verschiedener Arzneimittel Anatomische und physiologische Grundlagen 29 Organe, Gewebe, Zellen, Organellen 29 Die biologischen Membranen 33 Herz und Kreislaufsystem 34 Der Gastrointestinaltrakt 38 Die Niere 43 Die Leber 45 Nervensystem und Sinnesorgane 47 Erregungsablauf und -Überleitung 48 Gehirn und Rückenmark 49 Das autonome (vegetative) Nervensystem 50 Die Blut-Hirn-Schranke 51 Das Auge 52 Das Ohr 54 Die Atmungsorgane 55 Die Nasenhöhle 56 Das Hautorgan 57 Die Geschlechtsorgane 60 Die Placentarschranke
2 4. Rezeptortheorie 65 Die Einführung des Rezeptorbegriffs 66 Affinität und Wirksamkeit 67 Dynamik der Arzneistoff-Rezeptor-Wechselwirkung 68 Die Theorie von Clark 68 Die Theorie von Ariens und Stephenson 68 Die Theorie von Paton 69 Bindungskräfte zwischen Wirkstoff und Rezeptor 70 Kinetik der Wirkstoff-Rezeptor-Beziehung 72 Die mathematische Beschreibung 72 Dosis-Wirkungs-Kurven 74 Agonisten und Antagonisten 77 Partielle Agonisten 78 Kompetitive Antagonisten 78 Nicht-kompetitive Antagonisten 79 Kombination mehrerer agonistischer Wirkstoffe Synergismus und Antagonismus 79 Kombinationen antagonistischer Wirkstoffe 80 Chemische Antagonisten Physiko-chemische Grundlagen 83 Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit 83 Ionisationsgrad 85 Verteilungsverhältnis 88 Donnan-Gleichgewicht 90 Lipid/Wasser-Verteilungskoeffizient 92 Scheinbarer Verteilungskoeffizient 93 Diffusion Liberation 99 Desintegration (Zerfall) 100 Dissolution (Auflösung) 101 Offizielle Dissolutionstester 102 Nicht-offizielle Dissolutionstester 104 Auflösungsgesetze 106 Auflösungsgesetz von Noyes und Whitney 106 Kubikwurzelgesetz von Hixson und Crowell 107 Quadratwurzelgesetz von Higuchi 107 Auflösungsprofile 108 Sigma-minus-Plot
3 Inh altsverzeichnis Biphasische Auflösungskurven 110 Kenngrößen der Dissolution 114 Dissolutionszeiten 114 Fraktion in Lösung 114 Dissolutionskonstanten 114 Dissolutionseffizienz 115 Mittlere Verweildauer 116 Die»wahre«Auflösungsgeschwindigkeit 118 In-vitro-Resorptionsmodelle 119 Äußere Einflußfaktoren auf die Liberation 122 Volumen 122 ph-wert 123 Nicht-wässerige Lösungsmittel 123 Netzmittel, Enzyme 123 Temperatur 124 Agitation 124 Innere Einflußfaktoren auf die Liberation 124 Kristallzustand, Polymorphie 125 Partikelgröße und Korngrößenverteilung 125 Salzbildung, Komplexbildung, Kosolute 126 Feste Lösungen, Einschlußverbindungen 126 Hilfsstoffe der Arzneiformung 127 Füllstoffe 127 Bindemittel 127 Gleitmittel 127 Sprengmittel 128 Tenside, Sorptionsvermittler 128 Herstellungsverfahren Resorption (Absorption) 133 Gastrointestinale Resorption 134 Transportmechanismen 135 Passive Diffusion 135 Konvektiver Transport 136 Aktiver Transport 138 Austauschdiffusion (Ionenpumpe) 139 Experimenteller Nachweis des aktiven Transports 140 Erleichterte Diffusion 142 Ionenpaar-Diffusion 143 Korpuskulärer (vesikulärer) Transport 144 Die Resorption der Arzneistoffe 145 Bukkale und linguale Resorption
4 Rektale Resorption 147 Vaginale Resorption 147 Resorption durch die Haut 148 Subcutane und intramuskuläre Resorption 150 Resorption aus Pleura- und Peritonealhöhle 151 Resorption am Auge 152 Resorption durch die Atemwege 152 Resorption bei Krankheit und im Alter 153 Resorption und Nahrungsaufnahme Distribution 157 Die Körperflüssigkeiten 157 Plasmaproteinbindung (PPB) 161 Art der Bindung 162 Experimentelle Bestimmung der PPB 163 Berechnung der PPB und Auftragungsmethoden 163 Bindung an andere Biopolymere 171 Krankhafte Veränderungen der PPB 171 Autoradiographie Arzneistoffmetabolismus 173 Phase I-Reaktionen (Funktionalisierung) 174 Phase II-Reaktionen (Konjugationen) 176 Das arzneistoffmetabolisierende Enzymsystem 177 Oxidationen an Arzneistoffen 178 Aliphatische Hydroxylierung 178 Aromatische Hydroxylierung 179 Epoxidierung 179 Oxidationen an Heteroatomen 180 Oxidative Dealkylierung 181 Oxidative Deaminierung 182 Oxidative Desulfurierung 182 Aromatisierung alicyclischer Verbindungen 183 Oxidationen von Alkoholen und Aldehyden 184 Oxidation von Phenolen zu Chinonen 184 Reduktionen von Arzneistoffen 184 Reduktion von Aldehyden, Ketonen und Chinonen 185 Dehydroxylierung von Alkoholen und Phenolen 185 Reduktion von Kohlenstoff-Mehrfachbindungen 185 Reduktion von Nitrogruppen 185 Reduktion von Azogruppen
5 Reduktion von N-Oxiden 186 Reduktive Dehalogenierung 186 Reduktion von Disulfiden und Sulfoxiden 187 Reduktion von Arsen-Y- zu Arsen-III-Verbindungen 187 Hydrolytische Spaltungen 187 Hydrolyse von Carbonsäureestern und Carbamaten 188 Hydrolyse von Amiden, Imiden und Nitrilen 188 Hydrolyse von Epoxiden und Aziridinen 188 Hydrolyse von Glykosiden 189 Hydrolytische Dehalogenierung 189 Konjugation von Arzneistoffen und Primärmetaboliten Glucuronsäure-Konjugation 189 Aminosäure-Konjugationen 190 Glycin-Konjugation (Hippursäure-Synthese) 190 Ornithursäure-Synthese 191 Glutamin-Konjugation 191 Mercaptursäure-Synthese (Glutathion-Konjugation) 192 Arginin-Konjugation 193 Serin-Konjugation 194 Taurin-Konjugation 194 Peptid-Konjugation 194 Schwefelsäure-Konjugation (Sulfatierung) 195 Methylierung 196 Hydroxymethylierung. 197 Methylthiolierung 197 Essigsäure-Konjugation (Acetylierung) 198 Thiocyanat-Bildung (Cyanid-Entgiftung) 198 Konsequenzen der Biotransformation 199»First-pass«-Effekt 201 Enzyminduktion und Enzyminhibition 201 Einflüsse auf die Biotransformation Elimination und Clearance 205 Renale (urinäre) Elimination 205 Glomeruläre Filtration 206 Renale Clearance 207 Tubuläre passive Sekretion und Rückresorption 209 Tubuläre aktive Sekretion und Rückresorption 210 Beeinflussung der renalen Clearance 211 Hepatische (biliäre) Elimination 212 Hepatische Clearance 213 Elimination mit dem Speichel
6 Elimination mit der Milch 216 Elimination mit dem Schweiß 217 Elimination mit der Atemluft 218 Gastrointestinale Elimination 218 Totale Clearance Reaktionskinetik 221 Reaktionen erster Ordnung 222 Reaktionen nullter Ordnung 223 Reaktionen gemäß einer Michaelis-Menten-Kinetik Kompartimentlehre 227 Wichtige Grundbegriffe 227 Ein-Kompartiment-Modell 229 Zwei-Kompartiment-Modell 232 Blutspiegelkurven 236 Entscheidung zwischen Ein- und Zwei-Kompartiment-Modell 241 Terminale Halbwertszeit und Eliminationsgeschwindigkeitskonstante. 242 Schätzung der Invasions- (Resorptions-)geschwindigkeitskonstante Schätzung der hybriden Verteilungsgeschwindigkeitskonstante 245 Abschälverfahren: Koeffizienten und Konstanten 246 Makro- und Mikrokonstanten 250 Fläche unter der Blutspiegelkurve aus Koeffizienten und Konstanten Verteilungsvolumina 252 Distributionskoeffizient Pharmakokinetik bei Einzeldosierung 259 Allgemeine Richtlinien zur Durchführung von pharmakokinetischen Untersuchungen mit Einzeldosierung 260 Funktionsgleichungen für die Blutspiegelkurven 263 Offenes Ein-Kompartiment-Modell 263 Offenes Zwei-Kompartiment-Modell Pharmakokinetik bei Mehrfachdosierung 267 Kumulation 267 Nachweis der Kumulation 271 Intravenöse Infusion 273 Kurzinfusion 274 Dauerinfusion
7 Blutspiegelmaximum und -minimum 276 Intravasale Verabreichung 276 Extravasale Verabreichung 278 Approximierungsmethode 280 Fluktuation im Fließgleichgewicht 281 Dosierungsintervall 282 Unterbrechung der Mehrfachdosierung und unregelmäßige Dosierungsintervalle 283 Besonderheiten beim Zwei-Kompartiment-Modell Renale Eliminationskinetik 287 Gesamturin-Auswertung 288 Kumulative Harnausscheidung Kumulative Harnausscheidungskurve 291 ARE-Graphik 292 Harnausscheidungsrate Nicht-lineare Pharmakokinetik 297 Michaelis-Menten-Kinetik 299 Schätzung von V max und K m nach einer Einzeldosis 301 Bestimmung von V max und K m nach Mehrfachdosierung im Gleichgewicht, aus zwei verschiedenen Dosisgrößen Kurvenanpassung 305 Regression: Methode der kleinsten Abweichungsquadrate 306 Korrelationskoeffizient 308 Bestimmung der Verzögerungszeit 310»Flip-Flop «-Modell Fläche unter der Kurve und Bio Verfügbarkeitsbestimmung 317 Dostsches Gesetz der korrespondierenden Flächen 317 Lineare Trapezmethode 320 Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz 322 Absolute Bioverfügbarkeit 322 Relative Bioverfügbarkeit, Bioäquivalenz
8 19. Andere pharmakokinetische Verfahren 329 Ein-Punkt-Methode 330 Zwei-Punkt-Methode 333 Ermittlung der Invasionskonstante aus Gipfelzeit und Eliminationskonstante 335 Spezifische Nomogramme zur Dosierungsberechnung 336 Universelles Pharmakokinetik-Nomogramm 341 Computeranwendung Korrelationen 345 Korrelationsrechnung 345 Korrelation von Dissolutionsdaten 347 In-vitro/In-vivo-Korrelation Klinische Pharmazie 357 Warum»Drug Monitoring«? 358 Ist ein»monitoring«für alle Arzneimittel sinnvoll und möglich? Wann sollen Blutproben abgenommen werden? 362 Beurteilung und Interpretation von Blutspiegeln 362 Adjustierung und Optimierung von Blutspiegeln 365 Verifizierendes»Monitoring« Glossarium und Repetitorium 369 Anhang I: Verzeichnis der Abkürzungen 378 Anhang II: Verzeichnis der verwendeten Symbole 379 Über die Autoren 381 Sachregister
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