Protokoll zum. GvHD-Symposium am

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1 Protokoll zum GvHD-Symposium am Tagungsort: Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel Teilnehmer: Adamcáková Jaroslava Bratislava, BMT Bertz Hartmut Freiburg, Medizin I Bethge Wolfgang Uniklinikum Tübingen, Medizin II Böhm Alexandra Linz, Elisabethinen Braun Silke Dresden, Universitätsklinik Buslau Michael Rheinfelden, Reha Rheinfelden Casper Jochen Oldenburg, Hämatologie Ditz Diana Regensburg, Hämatologie Fazekas Tamás Wien, St. Anna Kinderspital Federmann Birgit Tübingen, Pathologie Fend Falko Tübingen, Pathologie Frey Tiri Brigitte KSBL Frauenklinik, Bruderholz Nair Gayathri Universitätsspital Zürich Greinix Hildegard Wien, AKH Innere Medizin I Güclü Ece Dila Wien, St. Anna Kinderspital Häusermann Peter Basel,Universitätsspital, Dermatopathologie Halter Jörg Basel, Universitätsspital, Hämatologie Harsdorf Stephanie von Ulm, Innere Medizin III Heidenreich Daniela Mannheim, III. Med Klinik Heinzelmann Beatrix Regensburg, Uniklinik Hildebrandt Gerhard C. Salt Lake City, Huntsman Cancer Center, US

2 GvHD-Symposium Hillen Uwe Essen, Universitätshautklinik Holler Ernst Regensburg, Hämatologie Hopfer Olaf Frankfurt/O, Medizinische Klinik I Huber Elisabeth Regensburg, Pathologie Kirsch Monika Basel, Universitätsspital, Hämatologie Klein Stefan A. Mannheim, III. Med Klinik Kreft Andreas Mainz, Pathologie Kühl Anja A. Berlin, Charité Kuzmina Zoya Wien, AKH Innere Medizin I Lawitschka Anita Wien, St. Anna Kinderspital Lindner Beate Innsbruck, GvHDGruppe Sekretariat Longerich Thomas Heidelberg, Pathologie Marks Christiane Freiburg, Medizin I Massi Daniela Florenz, Pathologie Mesteri Ildiko Wien, Pathologie Meyer Ralf G. Mainz, Medizin III Mischak-Weissinger Eva Hannover, Medical School Morgner Anke Klinikum Chemnitz, Innere III Mottok Anja Würzburg, Pathologie Nipken Lars Hendrik Freiburg, Tumorbiologie Ordemann Rainer Dresden, Universitätsklinik Passweg Jakob Basel, Universitätsspital, Hämatologie Pavletic Steven Bethesda, USA, NIH Peceny Rudolf Osnabrück, Medizin III Saccardi Riccardo University Hospital Firenze, Haematology Schwerdtfeger Rainer Wiesbaden, Zentrum PBSZ und KM Tzankov Alexandar Universitätsspital Basel, Pathologie

3 GvHD-Symposium Wagner Eva Maria Mainz, Medizin III Wolff Daniel Regensburg, Innere Medizin I Wood William A. Chapel Hill, University of North Carolina, US Ziemer Mirjana Leipzig, Dermatologie Klinischer Teil (Hämatologen) Uhr Business Meeting Im ersten Teil des Business Meeting wurde zunächst die neue Sekretärin der Arbeitsgruppe Frau Beate Lindner (Innsbruck) vorgestellt. Frau Linder unterstützt seit Juli 2012 die Organisation der Gruppe und der Treffen. In diesem Zusammenhang wurde diskutiert, dass Frau Lindner ausschließlich über Drittmittel des Österreichischen Stammzelltransplantationsregisters bezahlt wird, und daher zukünftige Anträge der Gruppe, welche eine Interaktion der Gruppe via Sekretariat erfordern, eine Mitfinanzierung des Sekretariats beinhalten sollten. Die Treffen der Arbeitsgruppe werden weiterhin von den einladenden Zentren finanziert und organisatorisch betreut. Weiterhin wurde entschieden, dass bei zukünftigen Treffen eine Registrierungsgebühr von 200 /Tag für Teilnehmer eingeführt wird, welche nicht mit Transplantationszentren assoziiert sind und nicht in wissenschaftliche Aktivitäten eingebunden sind. Weiterhin werden zukünftige Treffen in einen offenen Teil (wissenschaftliches Programm) und einen geschlossenen Teil der Veranstaltung (u.a. das Business Meeting) unterteilt werden. Zu letzteren sind nur Mitglieder der Gruppe zugelassen. Als nächster Punkt wurde der aktuelle Stand des EU Antrags besprochen. Der letzte Antrag wurde trotz initial positiver Begutachtung auf Grund des Studiendesigns (observational trial) abgelehnt. Auf der Basis der Kritik der Gutachter wurde daher von H. Greinix im August dieses Jahres ein erneuter Antrag eingereicht, welcher die Erstlinientherapie der Bronchiolitis obliterans im Fokus hat. Teil des Antrags sind auch Entwicklungs- und Wartungskosten des GVHD-Registers. Es wurde in diesem Zusammenhang beschlossen, den zunächst auf Eis gelegten Antrag zur Finanzierung des GVHD Registers parallel weiter zu schreiben, um im Falle einer erneuten Ablehnung des EU Antrags möglichst rasch eine alternative Finanzierung zu erreichen. Als weiterer Punkt berichtete H. Greinix über die aktuellen EBMT-Aktivitäten incl. der Gründung eines Subcommities zur GVHD innerhalb der EBMT Working Party Complications and Quality of Life, welches durch H. Greinix geleitet wird. Anschließend wurde ein kurzer Überblick über den Stand der Publikationen der Arbeitsgruppe gegeben. Das Manuskript zur Umfrage zur Diagnose und Therapie der GVHD wird aktuell bei B&BMT begutachtet. Das Manuskript zum Ringversuch in der Dermatologie Gruppe wird aktuell in der revidierten Version beim British J. of Dermatology be-

4 GvHD-Symposium gutachtet. Die Konsensus-Manuskripte der Haut-, Darm- und Lebergruppe werden noch 2012 eingereicht. Als weiterer Punkt wurde die aktuell initiierte oligozentrische Phase IIa Studie zur Evaluation von Everolimus und Prednisolon bei der Ernstlinientherapie der cgvhd vorgestellt (Leitung N. Kröger und F. Ayuk). Es wird erwartet, dass die Studie bis Mitte 2014 ihre Rekrutierung abschließt und damit die Basis für weitere klinische Studien in der Arbeitsgruppe legt. Weitere Projekte, welche diskutiert wurden, sind eine Studie zur Evaluation der Diagnosekriterien Overlap Syndrom versus klassische chronische GVHD sowie die Beteiligung an der Umfrage zu aktuellen Problemen beim NIH-Grading, welche durch Stephanie Lee (Seattle) durchgeführt wird. Diesbezüglich wurde vereinbart, innerhalb der nächsten Woche den Fragenkatalog zu ergänzen und anschließend als Gruppe eine gemeinsame Stellungnahme zu dem Fragenkatalog zu verfassen und Stephanie Lee um ein Nachfolgetreffen der NIH Consensus Development Gruppe zu ersuchen, um offene Punkte anhand der neuen Datenlage und Erfahrungen gemeinsam diskutieren zu können. Anschließend wurden Zeitpunkt, Ort und Themen der nächsten Treffen diskutiert. Es wurde vereinbart, dass das nächste Treffen erneut in Wiesbaden und Mainz im Mai 2013 stattfinden soll. Die Themen werden noch definiert. Ein wichtiges Thema wird die weitere Diskussion zur Präzisierung der NIH-Kriterien sein. Weitere Themen werden ein erster Arbeitsbericht der einzelnen Subgruppen innerhalb der Arbeitsgruppe GVHD sein. Das zweite Treffen der Arbeitsgruppe wird vom in Regensburg stattfinden. Themenschwerpunkte werden ein von Falk-Pharma unterstützter Workshop zur oralen GVHD sowie neben einem Educational Fallseminare zur chronischen GVHD incl. Assessment und Behandlungsplan sein. Als letzter Punkt wurde die Benennung der Leitung der Subgruppen innerhalb der Arbeitsgruppe diskutiert, die auf der Basis von Interessenbekundungen bei der letzten Umfrage entstand. Der aktuelle Stand ist wie folgt: H. Greinix, R.G. Meyer, U. Hillen und M. Ziemer Haut R. Schwerdtfeger, P. Longerich, J. Stift Leber E. Holler, E. Huber, A. Kreft Darm A. Nogai, E. Ullrich murine GVHD G. Hildebrandt, J. Halter, F. Länger - Lunge Wolfgang Bethge klinische Studien Hartmut Bertz supportive Therapie Inken Hilgendorf / Jörg Halter Late effects Anita Lawitschka Pädiatrie Ernst Holler / K. Schäfer-Eckhardt akute GVHD

5 GvHD-Symposium Francis Ayuk / nn / nn - immunsuppressive Therapie T. Dietrich / D. Goldblum / nn Augen J. Meier / E. Wagner / nn MKG B. Frey Tirri / R. Moffat Eckert - Gynäkologie Thomas Daikeler / M. Kramer / S. Meier Physiotherapie D. Wolff - Lebensqualität Weitere Interessenten für die Mitarbeit sind jederzeit willkommen. Insbesondere im Bereich immunsuppressive Therapie der akuten und chronischen GVHD ist auf Grund des Umfangs der Thematik eine Aufteilung anzustreben. Begrüßung Uhr J.Halter, J. Passweg (Basel) Klinischer Teil Arbeitsgruppe chronische GVHD: Praxistauglichkeit aktueller Definitionen Vorsitz: R.G. Meyer (Mainz), J. Halter (Basel) Uhr Diagnosis of chronic GVHD according to the NIH-Consensus (S. Pavletic, Bethesda, NCI) In his talk S. Pavletic provided an overview on the development of the NIH consensus and the current challenges associated with the implementation of the NIH consensus into trials and clinical routine. Some of the issues involve the differentiation of damage versus active disease in eye manifestations of cgvhd, the allocation of GI-manifestations and liver manifestations into acute versus chronic GVHD. Moreover, definition of non-bo lung involvement remains to be defined. Additionally, other features, like diagnosis of early fasciitis, or hepatitis-like cgvhd are challenging. With regard to BO a revised definition of BO has been published. An unsolved issue remains the definition of overlap syndrome due to the lack of prospective data evaluating the impact of specific types of organ manifestations. An additional issue remains the differentiation between comorbidity and organ damage due to GVHD since the staging is currently performed independently of the cause of the lesion.

6 GvHD-Symposium Uhr Problematik von aktuellen NIH-Definitionen und mögliche Studienvorschläge (overlap vs. late acute, isolierte Leber GVHD, hepatitis-like GVHD, lung function score im klinischen Alltag) (H. Greinix, Wien) H. Greinix provided in her talk an overview on the current publications on the clinical relevance of the NIH grading including the publications from Pidala et al and continued the discussion of definition of overlap syndrome. The currently available publications provide conflicting data. While a prospective cohort study recently published by Kuzmina et al did not reveal an inferior outcome of patients with overlap syndrome, the Pidala publication reported an inferior survival within the natural history cgvhd trial of the US consortium. The results need to be interpreted with caution due to the fact that the trial represented a cross-sectional patient selection and may have contained patients with progressive onset of cgvhd as well as patients with late acute GVHD. Moreover, patients were graded retrospectively by chart review by the study team. In addition a broad definition of overlap syndrome was applied and all patients presenting either with liver or gut involvement or maculopapular rash were classified as overlap syndrome resulting in a total of 85% of overlap syndrome. Komorbidität Vorsitz: R. Schwerdtfeger (Wiesbaden), J. Passweg (Basel) Uhr Posttransplant comorbidity and outcome research in the US: results from the natural history trial (B. W. Wood, University of North Carolina) In seinem Vortrag stellte B. Wood die aktuellen Aktivitäten des Chronic GVHD Consortiums in den USA vor. In diesem Zusammenhang wurde ein kurzer Überblick zur Validierung des Sorror Scores für die Einschätzung der frühen transplantationsassoziierten Mortalität vermittelt. Im zweiten Teil des Vortrags wurde der Einfluss des Sorror Scores auf die Langzeitmortalität nach Transplantation beschrieben. Dabei wurde insbesondere gezeigt, dass eine Anwendung des Sorror Scores auch nach Transplantation mit Einschränkung möglich ist, dass funktionelle Parameter (2 Minuten-gehtest) ebenfalls geeignet sind, das Mortalitätsrisiko einzuschätzen und das Comorbiditäten insbesondere bei gleichzeitigem Nachweis einer Thrombozytopenie mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert sind.

7 GvHD-Symposium Uhr Prävalenz von Comorbiditäten und deren Einfluss auf Lebensqualität und Leistungsfähigkeit im Langzeitverlauf nach allohsct (D. Wolff, Regensburg) In dem Vortrag wurden die Ergebnisse der im letzten Jahr abgeschlossenen multizentrischen Validierungsstudie zu den NIH-Kriterien vorgestellt, wobei gezeigt werden konnte, dass Comorbiditäten (Diabetes mell., Osteoporose, Polyneuropathie) insbesondere die Leistungsfähigkeit nach allohsct beeinflussen. Weiterhin wurde gezeigt, dass die aktuell validierten Comorbiditäts-Assessments sich nur eingeschränkt für die Beurteilung des Effekts von Comorbiditäten im Langzeitverlauf nach Transplantation eignen. Zum Schluss wurde eine aktuell in der Gruppe rekrutierende Studie zur Validierung eines transplantationsspezifischen Comorbiditäts-Index vorgestellt Uhr PROVIVO-Projekt Basel (M. Kirsch, Basel) In ihrem Vortrag stellte Frau Kirsch die ersten Ergebnisse zur Studie PROVIVO zum Gesundheitsverhalten von langzeitüberlebenden Patienten nach allohsct in der Schweiz vor. Wesentliche Ergebnisse sind der Nachweis der weitgehenden Medikamentencompliance nach allohsct aber auch der Nachweis, dass Nikotinabusus gerade bei jungen Patienten häufiger als erwartet ist Uhr Kaffeepause Lunge und GvHD Vorsitz: S. Pavletic (Bethesda), E. Holler (Regensburg) Uhr Neue Aspekte zur Diagnose, Pathophysiologie und Therapie der GVHD der Lunge (G. Hildebrandt, Salt Lake City, Huntsman Cancer Center) G. Hildebrandt stellte in seinem Vortrag aktuelle Modelle zur Pathophysiologie der BO vor, stellte Tiermodelle und klinische Daten gegenüber und präsentierte aktuelle Daten zur Wirkung von Azithromycin bei der Prophylaxe der BO. Weiterhin erfolgte eine vergleichende Betrachtung zwischen der BO nach allohsct und nach Lungentransplantation. Ein weiterer Abschnitt des Vortrags war restriktiven Veränderungen der Lunge im Rahmen einer Abstoßungsreaktion gewidmet.

8 GvHD-Symposium Uhr Validierung des Lungenfunktions-Scores nach allohsct (D. Ditz, Regensburg) D. Ditz stellte in ihrem Vortrag eine retrospektive Analyse zur Validierung des Lungenfunktions-Scores vor. Hierbei wurde insbesondere auf die unterschiedliche prognostische Gewichtung der Obstruktion und von Störungen der Diffusionskapazität eingegangen. Während die Obstruktion bereits relativ früh mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist, führen Diffussionsstörungen erst ab einer Reduktion unter 50% des Normwertes zu einem Anstieg der Mortalität. Es wurde diskutiert, ob das pulmonale Grading in Zukunft nicht ausschließlich auf der Basis der FEV1 erfolgen sollte Uhr Pädiatrische Aspekte: Unterschiede in Präsentation und Diagnostik bei GvHD der Lunge im Vergleich zum Erwachsenen (T. Fazekas, Wien) T. Fazekas beschrieb in seinem Vortrag die pädiatrischen Besonderheiten von Lungenmanifestationen der cgvhd. So besteht beispielsweise bei Kleinkindern eine physiologische Obstruktion auf Grund der Atemwegsmechanik sowie eine Residualkapazität. Auch ist die FEV1 als Marker der Obstruktion nur eingeschränkt einsetzbar. Stattdessen wird die MEV25 bevorzugt zur Beurteilung der kindlichen BO eingesetzt. Weiterhin wurden kurz Daten zum FeNO in der Atemluft als Parameter pulmonaler Komplikationen sowie Daten zum eosinophil cationic Protein bei der BO vorgestellt. Zum Schluss wurde kurz auf den Einsatz von Dornase alpha bei der supportiven Therapie der BO eingegangen Uhr Biomarker bei Bronchiolitis obliterans (H. Greinix, Wien) H. Greinix stellte in ihrem Vortrag Ergebnisse zu Biomarkern der BOS vor. Dabei konnte im Rahmen einer prospektiven Studie gezeigt werden, dass die BOS mit einem hohen Anteil von CD19+CD21- B-Zellen und mit hohen BAFF Spiegeln assoziiert ist, während beide Parameter bei anderen Manifestationen der cgvhd wie auch der kutanen Form signifikant niedriger sind. Auch kann mittels der Höhe der CD19+CD21- B-Zellen und BAFF Spiegel eine BOS von Infekten im Bereich der tiefen Atemwege unterschieden werden. Bereits bei frühzeitiger Diagnose einer BOS sind CD19+CD21- B Zellen und BAFF Spiegel signifikant höher als bei Patienten ohne BOS oder mit anderen Organmanifestationen der cgvhd Uhr Histopathologie und klinischer Verlauf bei BOS (J. Halter, Basel)

9 GvHD-Symposium Jörg Halter stellte die Ergebnisse einer Gegenüberstellung der Histopathologie von BO-Patienten mit dem klinischen Verlauf vor. Dabei konnte gezeigt werden, dass die lymphozytenreiche BO mit einer deutlich besseren Prognose assoziiert ist als die lymphozytenarme sklerosierende BO, die im Allgemeinen irreversibel ist und kaum auf Steroide anspricht. Weiterhin wurde diskutiert, dass die lymphozytäre BO wahrscheinlich die Frühform der BO darstellt, die im weiteren Verlauf zur atrophen Sklerose führt und damit irreversibel wird. Weiterhin zeigen die Daten, dass zum Zeitpunkt der histologischen BO-Diagnose nicht alle Patienten die NIH BOS consensus Definitonen erfüllen und dass es neben der Histologie keinen sicheren Parameter gibt, welcher beide Verlaufsformen differenziert, was ein Argument für die histologische Sicherung der Diagnose der BO ist Uhr in vitro Effekt von Immunsuppressiva auf Lungenfibroblastenkulturen von BOS-Patienten (K. Hostettler, Basel) In ihrem Vortrag stellte Frau Hostettler den Effekt von Immunsuppressiva auf Lungenfibroblasten vor. Dabei konnte gezeigt werden, dass Cyclosporin bei niedrigen Spiegeln Fibroblasten stimuliert und erst bei hohen Spiegeln eine Proliferationshemmung erreicht wird. Im Gegensatz dazu hat MMF einen signifikanten antiproliferativen Effekt auf Fibroblasten. Gemeinsamer Teil (Hämatologen und Pathologen): Vorstellung und Diskussion der Ergebnisse zur Histopathologie: Zusammenfassung der Aktivitäten und Resultate 2012: Konsens und Dissens in Kernthemen, Vorstellung Netzwerk für Zweitmeinungen Vorsitz: D. Wolff (Regensburg) / A. Tzankov (Basel) Uhr Histologie der Haut GVHD (U. Hillen, Essen / M. Ziemer, Leipzig) In their contribution U. Hillen and M. Ziemer did present the results of the surveys and discussed the amendments for the consensus paper; Further projects have been mentioned 1st morphological study on histopathologic changes of cutaneous GVHD compared with severe cutaneous drug reactions (Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis), and maculo-papular drug reactions (Leipzig), 2nd immunohistochemical investigation of the same study populations (Mainz);

10 GvHD-Symposium In addition suggestions for further projects were made such as: 1. studying histopathology of early chronic (and acute?) GVHD (Massi Daniela, Florence, Italy / Prieto Victor, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA) 2nd studying histopathology of keratosis pilaris like GVHD and rare variants of GVHD; 3rd studying histopathology of cutaneous GVHD after cord blood transplantation (Massi Daniela, Florence, Italy) Uhr Histologie der Leber GVHD (P. Longerich, Heidelberg) In seinem Beitrag stellte Herr Longerich den aktuellen Stand des Konsensus und die Modifikationen im Resultat der Umfrage vor. Insgesamt konnte ein hohes Maß an Übereinstimmung erreicht werden Uhr Histologie der Darm GVHD (E. Huber, Regensburg, A. Kreft Mainz) Frau Huber stellte zunächst die Zusammenfassung der Arbeit in der Gruppe vor. Anschließend präsentierte A. Kreft die ersten Ergebnisse eines Ringversuchs auf der Basis von Präparaten. Dabei fiel eine teilweise erhebliche Streuung der Ergebnisse auf, die zum einen auf die spezielle Auswahl diagnostisch schwieriger Fälle und zum anderen auf die nur marginalen klinischen Angaben zurückzuführen ist. Die Fälle sollten ein breites Spektrum von Grenzfällen bieten, die im Rahmen des Treffens u.a. zur internen Weiterbildung und Standardisierung besprochen werden sollten (z.b. PTLD und GvHD, Virusinfektionen usw.). Darüber hinaus fiel auf, dass auch ein unterschiedliches Verständnis der Definitionen der histologischen Kriterien (z.b. was genau wird als Apoptose gewertet? welcher Grad an Destruktion einer Krypte ist nötig, um als Kryptenverlust zu gelten? Definition eines Schleimhautdefektes/Ulzeration usw.) zur schlechten Übereinstimmung geführt hat. Die Definitionen der histologischen Kriterien wurden vor Ort diskutiert und festgelegt. Der Ringversuch soll nach Standardisierung der Diagnostik und nach Ergänzung der klinischen Angaben wiederholt werden. Als Ziel für das nächste Treffen im Mai 2013 ist ein Ringversuch mit ca. 15 konsekutiven Fällen angedacht. Weiterhin stellte Frau Huber die Ergebnisse des Surveys vor, auf dessen das Konsensus-Manuskript finalisiert wird. ca Uhr Ende der Veranstaltung Uhr Gemeinsames Abendessen

11 GvHD-Symposium Histopathologischer Teil (Pathologen) / Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel 12:00Uhr Begrüßung A. Tzankov (Basel) :30 Uhr Treffen der Organgruppen Magen-Darm (E. Huber, Regensburg), Leber (T. Longerich, (Heidelberg)) Haut (M. Ziemer (Leipzig), U. Hillen (Essen), lokale Organisation durch P. Häusermann, (Basel)) Fortführung der Diskussion von Regensburg und Wiesbaden, inkl. der Konsensus-Dokumente. Ziel ist die Zusammenfassung der Resultate 2012 sowie die Identifizierung von Themen mit zusätzlichem Konsensbedarf und Entwicklung einer Strategie, wie dieser erreicht werden kann. Indikation / Zeitpunkt zur Gewinnung einer Histologie Gewinnung und Aufbereitung von Proben sowie notwendige Färbungen / optionale Färbungen Diagnostische Kriterien und standardisierte Befundung Gemeinsame wissenschaftlich Projekte inkl. Ringversuche Aufbau eines Netzwerks für Zweitmeinungen