STOLPERSTEINE - SEROLOGIE IN DER PRAXIS - INFEKTTAG Infectious News

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1 Infectious News

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3 STOLPERSTEINE SEROLOGIE IN DER PRAXIS CAROL STRAM INFEKTIOLOGIE UND SPITALYGIENE KANTONSSPITAL ST GALLEN

4 EINFÜRUNG GRUNDLAGEN Goldstandard: Direkter Nachweis eines Erregers in steriler Probe > Kultur Serologie Indirekter Nachweis von Antikörper eines Pathogens wenn Kultur/ Direktnachweis schwierig/ nicht möglich Nicht nur in Infektiologie: Rheumatologie, Blutgruppenbestimmung, zunehmend auch PCR als Alternative zur Kultur/ Serologie (auch schwer kultivierbare Keime (Viren, intrazelluläre Keime, Spirochäten, )) Mandell 8th // Stevens & Miller 2017

5 EINFÜRUNG STOLPERSTEINE Patient braucht effektive humorale Immunantwort auf ein Pathogen Immunkompromittierte Patienten (adäquate Immunantwort?) Zeitfaktor für Antikörperantwort (oft erst retrospektive Diagnose möglich) Therapeutische Entscheidungen ohne definitive Serologie Kreuzreaktionen zwischen Antikörper (Spezifität), auch Sensitivität problematisch Oft schwer zu interpretierende/ grenzwertige Befunde Schneller verordnet als interpretiert > nur gezielter Einsatz sinnvoll Mandell 8th // Stevens & Miller 2017

6 Wochen Delforge, 2011 Rev Med Brux // Stevens & Miller 2017 EINFÜRUNG KINETIK DER ANTIKÖRPER Primäre AK Antwort Sekundäre AK Antwort Beweisend für akute Infektion: Serokonversion IgG Erste AG Exposition Zweite AG Exposition Signifikanter (4-fach) Titeranstieg IgG Serum Antikörper Titer Verzögerte IgM

7 Wochen Delforge, 2011 Rev Med Brux // Stevens & Miller 2017 EINFÜRUNG KINETIK DER ANTIKÖRPER Primäre AK Antwort Sekundäre AK Antwort Beweisend für akute Infektion: Serokonversion IgG Erste AG Exposition Zweite AG Exposition Signifikanter (4-fach) Titeranstieg IgG Serum Antikörper Titer Verzögerte IgM Antikörper Titer IgG

8 Wochen Delforge, 2011 Rev Med Brux // Stevens & Miller 2017 EINFÜRUNG KINETIK DER ANTIKÖRPER Primäre AK Antwort Sekundäre AK Antwort Beweisend für akute Infektion: Serokonversion IgG Erste AG Exposition Zweite AG Exposition Signifikanter (4-fach) Titeranstieg IgG Serum Antikörper Titer Verzögerte IgM Antikörper Titer IgG

9 Wochen Delforge, 2011 Rev Med Brux // Stevens & Miller 2017 EINFÜRUNG KINETIK DER ANTIKÖRPER Primäre AK Antwort Sekundäre AK Antwort Beweisend für akute Infektion: Serokonversion IgG Erste AG Exposition Zweite AG Exposition Signifikanter (4-fach) Titeranstieg IgG Serum Antikörper Titer Serokonversion Verzögerte IgM

10 Wochen Delforge, 2011 Rev Med Brux // Stevens & Miller 2017 EINFÜRUNG KINETIK DER ANTIKÖRPER Primäre AK Antwort Sekundäre AK Antwort Beweisend für akute Infektion: Serokonversion IgG Erste AG Exposition Zweite AG Exposition Signifikanter (4-fach) Titeranstieg IgG 4x Titeranstieg Serum Antikörper Titer 4x Titeranstieg Verzögerte IgM

11 Stevens & Miller 2017 EINFÜRUNG STOLPERSTEINE - EINIGE AUSNAMEN Längere Zeit bis zur Serokonversion epatitis C (positiv nach 1-6 Monate), Borreliose (positiv nach 6-8 Wochen) Persistierende IgM Borrelien (Jahre!), Toxoplasmose (bis 18Mt.), Rickettsien (Monate), Röteln (bis 1 Jahr), CMV (bis 18 Monate, positiv bei Reaktivierung), AV-IgM (3-6 Monate) Aviditäts-Testung IgG? IgM oft unspezifisch erhöht (Kreuzreaktionen, EBV, virale Infekt, Autoimmunerkrankungen, )

12 TELEFONATE 2016/17 FSME 8 CMV 8 MMR 7 > 200 dokumentierte Anfragen Pertussis 9 Mit Abstand häufigste Fragen in Zusammenhang mit Borrelien-Serologien Lues 11 Borrelien 71 Top 5: Zika und Co 12 Borrelien, EBV, epatitis, Toxoplasmose, Zika/Dengue/ Chikungunya Toxoplasmose 12 epatitis 17 EBV 25

13 TELEFONATE 2016/17 FSME 8 CMV 8 MMR 7 > 200 dokumentierte Anfragen Pertussis 9 Mit Abstand häufigste Fragen in Zusammenhang mit Borrelien-Serologien Lues 11 Borrelien 71 Top 5: Zika und Co 12 Borrelien, EBV, epatitis, Toxoplasmose, Zika/Dengue/ Chikungunya Toxoplasmose 12 epatitis 17 EBV 25

14 1. BORRELIOSE BORRELIOSE-SEROLOGIE Borrelien-Serologien werden zu oft abgenommen, wo nach Guidelines nicht empfohlen olland: nur 9% der Serologien mit typischen Symptome Dänemark: 43% Patienten mit Erythema migrans (keine Serologien beim ECM!) Deutschland: Kosten 51 Mio, viele unnötige Tests/ antibiotische Behandlungen Folge: Kosten Unnötiger Antibiotikaverbrauch (Nebenwirkungen, Resistenzentwicklungen) Relevante Diagnosen können verzögert/ verpasst werden Dessau, 2018, CMI

15 1. BORRELIOSE ERYTEMA CRONICUM MIGRANS Schweiz1: 90% Erythema chronicum migrans 10% spätere Stadien - Stadium II/III 4-5%: Acrodermatitis, Arthritis, Lymphozytom frühe und chronische Neuroborreliosen, Karditis: sehr selten 1Altpeter, 2013 Swiss Med Wkly

16 1. BORRELIOSE ERYTEMA CRONICUM MIGRANS Schweiz1: 90% Erythema chronicum migrans 10% spätere Stadien - Stadium II/III 4-5%: Acrodermatitis, Arthritis, Lymphozytom frühe und chronische Neuroborreliosen, Karditis: sehr selten 1Altpeter, 2013 Swiss Med Wkly KEINE SEROLOGIEN! > KLINISCE DIAGNOSE, BEADELN >SEROLOGIEN BLEIBEN NAC BEANDLUNG OFT NEGATIV

17 1. BORRELIOSE SEROLOGIE: BEI KLINIK / RISIKO FÜR ZECKENSTIC aut: Erythema migrans, Lymphozytom, Acrodermatitis chronica atrophicans Nervensystem meist: Meningoradikulitis (Bannwarth-Syndrom), Meningitis, irnnervenparesen selten: Myelitis, Enzephalitis, cerebrale Vaskulitis (irninfarkt!) Polyneuropathie: nur bei Acrodermatitis chronica atrophicans 1 Muskuloskelettal: Arthritis (selten mit Bursitis und/oder Enthesitis, Myositis) Karditis (meist früh nach EM oder zusammen mit Neurologie oder Arthritis) Augenbefall: Konjunktivitis (meist frühe Borreliose), Uveitis 1 Mygland ( ), 2006 // Mygland, 2010 Eur J Neurol // Stanek, 2011 CMI

18 Dessau, 2018 CMI // Stevens & Miller 2017 // Altpeter, 2013 SMW // Nadal, 1989 Eur J Clin Microbiol Infect Dis // Altpeter, 1992 SMW // Fahrer, 1991 JID 1. BORRELIOSE BORRELIOSE-TESTUNG Klinik (Falldefinitionen)! ECM: behandeln! Screening-Serologie IgM/ IgG Bestätigungstest (Western-Blot) LP? PCR? istologie?

19 Dessau, 2018 CMI // Stevens & Miller 2017 // Altpeter, 2013 SMW // Nadal, 1989 Eur J Clin Microbiol Infect Dis // Altpeter, 1992 SMW // Fahrer, 1991 JID 1. BORRELIOSE BORRELIOSE-TESTUNG Klinik (Falldefinitionen)! ECM: behandeln! Screening-Serologie IgM/ IgG Bestätigungstest (Western-Blot) LP? PCR? istologie?

20 Dessau, 2018 CMI // Stevens & Miller 2017 // Altpeter, 2013 SMW // Nadal, 1989 Eur J Clin Microbiol Infect Dis // Altpeter, 1992 SMW // Fahrer, 1991 JID 1. BORRELIOSE BORRELIOSE-TESTUNG Klinik (Falldefinitionen)! + ECM: behandeln! Screening-Serologie IgM/ IgG Bestätigungstest (Western-Blot) LP? PCR? istologie?

21 Dessau, 2018 CMI // Stevens & Miller 2017 // Altpeter, 2013 SMW // Nadal, 1989 Eur J Clin Microbiol Infect Dis // Altpeter, 1992 SMW // Fahrer, 1991 JID 1. BORRELIOSE BORRELIOSE-TESTUNG Klinik (Falldefinitionen)! + ECM: behandeln! Screening-Serologie IgM/ IgG + Bestätigungstest (Western-Blot) LP? PCR? istologie?

22 Dessau, 2018 CMI // Stevens & Miller 2017 // Altpeter, 2013 SMW // Nadal, 1989 Eur J Clin Microbiol Infect Dis // Altpeter, 1992 SMW // Fahrer, 1991 JID 1. BORRELIOSE BORRELIOSE-TESTUNG Klinik (Falldefinitionen)! + ECM: behandeln! Screening-Serologie IgM/ IgG + Bestätigungstest (Western-Blot) + LP? PCR? istologie?

23 Leeflang, 2016 BMC Inf Dis // Dessau, 2018 CMI 1. BORRELIOSE WIE GUT IST DIE SEROLOGIE (EUROPA)? Klinische Manifestation Nachweis Sensitivität der Serologie Neuroborreliose (Symptome < 6 Wochen) Liquor/Serum-Index 77% (67-85) Lymphozytom Serum IgG/IgM >80% Carditis Serum IgG/IgM >80% Neuroborreliose (Symptome > 6 Wochen) Liquor/Serum-Index >99% Chronische Neuroborreliose (Sy > 6 Monate) Liquor/Serum-Index >99% Lyme Arthritis Serum IgG 96% (93-100) Acrodermatitis Serum IgG 98% (84-100) Augenmanifestationen Serum IgG?

24 1. BORRELIOSE DIAGNOSE DER NEUROBORRELIOSE Definition Neuroborreliose (3 Kriterien)* 1. Neurologische Symptome suggestiv für Neuroborreliose (andere Ursachen ausgeschlossen) 2. Pleocytose im Liquor 3. Intrathekale Borrelien-AK-Synthese Lumbalpunktion! Abnahme von Liquor-Serum-Index Mygland, 2010 Eur J Neurol // unfeld 2009 Curr Probl Dermtol // Dessau, 2018, CMI * 2 Kriterien: mögliche Neuroborreliose

25 1. BORRELIOSE DIAGNOSE DER NEUROBORRELIOSE Screening Serologie Definition Neuroborreliose (3 Kriterien)* _K=ÄìêÖÇçêÑÉêá=fÖd=EpÉF xynm=^rlãäz NROG _K=ÄìêÖÇçêÑÉêá=fÖj=EpÉF xynu=^rlãäz NSOG 1. Neurologische Symptome suggestiv für Neuroborreliose (andere Ursachen ausgeschlossen) Bestätigung: Western Blot IgM Positiv IgG Fraglich p Pleocytose im Liquor VlsE p58 p p39 +/- 3. Intrathekale Borrelien-AK-Synthese OspA OspC +++ +/- Lumbalpunktion! Abnahme von Liquor-Serum-Index Liquor-Serum-Index _K=ÄìêÖÇçêÑÉêá=fÖd=EiáLpÉJfåÇÉñF _K=ÄìêÖÇçêÑÉêá=fÖj=EiáLpÉJfåÇÉñF p18 +/- auch früh //spät // hohe Spez xyznkrz xyznkrz OKUNG PKRTG Mygland, 2010 Eur J Neurol // unfeld 2009 Curr Probl Dermtol // Dessau, 2018, CMI * 2 Kriterien: mögliche Neuroborreliose

26 Dessau, 2018 CMI 1. BORRELIOSE IST SPEZIFISCE BORRELIEN PCR ILFREIC? Studien Sensitivität Spezifität autbiopsie ECM 11 69% (35-81) 100% autbiopsie ACA % 100% Liquor 17 40% (5-100) 100% (93-100) Gelenkpunktat 3 (36-)85% 100% Serum/ Plasma 5 30% (15-100) 100% (95-100) Urin 14 42% (0-92) 97% (94-100)

27 Dessau, 2018 CMI 1. BORRELIOSE IST SPEZIFISCE BORRELIEN PCR ILFREIC? Studien Sensitivität Spezifität autbiopsie ECM 11 69% (35-81) 100% autbiopsie ACA % 100% Liquor 17 40% (5-100) 100% (93-100) Gelenkpunktat 3 (36-)85% 100% Serum/ Plasma 5 30% (15-100) 100% (95-100) Serologie ist Standard, PCR nur für spezielle Indikationen Urin 14 42% (0-92) 97% (94-100)

28 2. EPSTEIN BARR VIRUS - EBV EBV - WELCE SEROLOGIEN SINNVOLL? Erwachsene mit typischer Klinik und Lymphozytose > Mono-Schnelltest und IV Test ausreichend > ansonsten VCA IgM/ IgG und EBNA DD IV, CMV. Streptokokken, Toxo, Bartonella. Parvo, V 6/7 nicht infektiöse Ursachen Karrer SMF 2014

29 2. EPSTEIN BARR VIRUS - EBV EBV - WELCE SEROLOGIEN SINNVOLL? Erwachsene mit typischer Klinik und Lymphozytose > Mono-Schnelltest und IV Test ausreichend > ansonsten VCA IgM/ IgG und EBNA DD IV, CMV. Streptokokken, Toxo, Bartonella. Parvo, V 6/7 nicht infektiöse Ursachen VCA IgM VCA IgG EBNA Keine Infektion neg neg neg Frische Infektion / falsch pos IgM + neg neg Frischer Infekt + + neg Alte (latente) Infektion neg + + Karrer SMF 2014

30 2. EPSTEIN BARR VIRUS - EBV NICT PLAUSIBLE SEROLOGIEN Verlaufs-Serologien nach 30d VCA IgM VCA IgG EBNA Subakute Infektion/ Reaktivierung? Frischer Infekt? Alter Infekt? Immunoblot: frische Infektion: Anti-p54-IgM/G und Antip-138-IgM/G positiv alte Infektion: Anti-p18-IgG (Anti-p18-IgG geht bei Immunsuppression nicht verloren) Reaktivierung: Anti-p54-IgA und Anti-p138- IgA stark positiv Aviditäts-Testung De Paschale 2012 World J Virol

31 euroimmun.de 2. EPSTEIN BARR VIRUS - EBV WAS IST AVIDITÄT? Avidität: Mass für Stärke der Antikörper- Antigen-Bindung, Qualität des Antikörpers Zugabe von arnstoff Avidität im Verlauf Immunreaktion zunehmend (Mutationen/ Selektion B- Zellen) Frische Infektion > niedrige Avidität ältere Infektion > hohe Avidität

32 2. EPSTEIN BARR VIRUS - EBV FALLBEISPIEL - STOLPERSTEIN Schwangere, seit 2 Wochen alsschmerzen, Lymphadenopathie, abgeschlagen, subfebril Gynäkologie, NO > Strep. A neg. CMV KEIN CMV

33 2. EPSTEIN BARR VIRUS - EBV FALLBEISPIEL - STOLPERSTEIN Schwangere, seit 2 Wochen alsschmerzen, Lymphadenopathie, abgeschlagen, subfebril Gynäkologie, NO > Strep. A neg. CMV KEIN CMV

34 2. EPSTEIN BARR VIRUS - EBV FALLBEISPIEL - STOLPERSTEIN 2.5 WOCEN Schwangere, seit 2 Wochen alsschmerzen, Lymphadenopathie, abgeschlagen, subfebril Gynäkologie, NO > Strep. A neg. CMV KEIN CMV

35 2. EPSTEIN BARR VIRUS - EBV FALLBEISPIEL - STOLPERSTEIN 2.5 WOCEN Schwangere, seit 2 Wochen alsschmerzen, Lymphadenopathie, abgeschlagen, subfebril Gynäkologie, NO > Strep. A neg. AKUTER EBV MIT POLYKLONALER STIMULATION SEROKONVERSION CMV KEIN CMV

36 3. EPATITIS A B C D E AKUTE EPATITIS - WAS SUCEN? BAG: Meldepflicht ab (PCR pos Fälle) 2 STOLPERSTEINE BEI DER AKUTEN EPATITIS epatitis A: Anti-AV IgM epatitis B: BsAg, Anti-Bc IgM epatitis C: CV RNA (Serologien 50% noch negativ) epatitis E: anti-ev IgM Sensitivität unterschiedlich (neuere Test >97%) 4 Goldstandard: PCR aus Blut 4 epatitis E - immer noch aktuell! EV wsh häufigste akute virale epatitis in C 2 Meist Männer >50 Jahre, 6.5% neuralgische Schulteramyotrophie 2 Mortalität 2.2% (Zirrhosepatienten) 2 Seroprävalenz C 12.8% %, Dörfer Tessin bis 50% % der mortadella di fegato positiv auf EV (Salami kein Nachweis) 1 1Giannini, 2018 Journal Food Prot // 2 Fraga, 2017 Liver Int // 3 Domanović, 2017 Euro Surveill // 4 Kamar, 2017 Nat Rev Dis Primers

37 4. TOXOPLASMOSE TOXO - AKUTE INFEKTION? PATIENT MIT MÖGLICER TOXOPLASMOSE (FIEBER, NACTSCWEISS, GRIPPESYMTPOME, LYMPADENOPATIE) IgM IgG Interpretation Testung der IgG-Avidität! och > Infektion >4 Monate alt neg neg Keine Toxo Negatives IgM > keine akute Infektion Tiefe/ intermediär kann akute Infektion sein neg pos Chronische Infektion Verlaufsserologie IgG nach 3 Wochen +++ (pos) Wsh akute Infektion pos pos Akute Infektion?? Alte Infektion?? Steigende IgG > akute Infektion innerhalb 2 Monate Robert-Gangneux, 2012 CMR

38 5. ZIKA DENGUE CIKUNGUNYA ZIKA, DENGUE UND CIKUNGUNYA Ähnliche Verbreitung, Übertragung und Klink, häufig asymptomatisch, Inkubation bis 14d Direct detection Serology Diagnostik für drei Viren (ZIKV, DENV, CIKV) fast gleich: Day 0 Fever onset IgM <7 Tage Symptome: PCR im Blut, ZIKV Urin PCR Viremia IgG Viral RNA >7Tage: IgM und IgG; ZIKV Urin PCR (bis 28d) Flaviviren (ZIKV, DENV) Kreuzreaktionen (auch andere Flaviviren: West Nile, Gelbfieber, Japanische Enzephalitis, FSME) Bestätigungstest sehr aufwändig, bei uns nicht verfügbar Falls unklar: Verlaufsserologie (4-facher Titeranstieg) nach 2-3 Wochen St George 2017 JCM // Landry 2017 Arch Pathol Lab Med // WO Interim guidance 2016 WO/ZIKV/LAB/16.1 // Guzman 2014 Lancet

39 St George 2017 JCM // Landry 2017 Arch Pathol Lab Med // WO Interim guidance 2016 WO/ZIKV/LAB/16.1 // Guzman 2014 Lancet 5. ZIKA DENGUE CIKUNGUNYA ZIKA, DENGUE UND CIKUNGUNYA Ähnliche Verbreitung, Übertragung und Klink, häufig asymptomatisch, Inkubation bis 14d Direct detection Serology Diagnostik für drei Viren (ZIKV, DENV, CIKV) fast gleich: Day 0 Fever onset IgM <7 Tage Symptome: PCR im Blut, ZIKV Urin PCR Viremia IgG >7Tage: IgM und IgG; ZIKV Urin PCR (bis 28d) Viral RNA Flaviviren (ZIKV, DENV) Kreuzreaktionen (auch andere Flaviviren: West Nile, Gelbfieber, Japanische Enzephalitis, FSME) Bestätigungstest sehr aufwändig, bei uns nicht verfügbar Empfehlung unverändert: ZIKA Endemiegebiet safer sex ( 6 Mt; 8 Wo) Falls unklar: Verlaufsserologie (4-facher Titeranstieg) nach 2-3 Flitterwochen: Rom immer noch sicher; Malediven meiden; Seychellen/ Mauritius aktuell Wochen ohne ZIKA (Stand Januar 2018)

40 ZU GUTER LETZT. TAKE OME MESSAGES Borrelienserologien: Weniger und gezielter Serologien abnehmen! EBV/ Mononukleose: Immer IV Test, polyklonale Stimulation epatitis E: äufigste akute epatitis, cave mortadella di fegato Toxoplasmose: Positives IgM/ IgG > Aviditäts-Testung? ZIKA: Keine 100% zuverlässige Diagnostik; Safer sex nach Aufenthalt Endemiegebiet

41 FRAGEN UND DISKUSSION