Allgemeine Regeln der Antibiotikatherapie und praktische Beispiele zum Vorgehen in der Kleintierpraxis

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1 Allgemeine Regeln der Antibiotikatherapie und praktische Beispiele zum Vorgehen in der Kleintierpraxis Prof. Dr. Wolfgang Bäumer, Dip. ECVPT Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Fachbereich Veterinärmedizin, FU Berlin 1

2 Resistenzlage in der Kleintierpraxis 2

3 Grundsätzliches zur Antibiotikawirkung Konzentrationsabhängig und zeitabhängig wirkende Antibiotika konzentrationsabhängig (z.b. Fluorchinolone, Aminoglykoside) Wirksamkeit in erster Linie vom Erreichen einer ausreichend hohen Spitzenkonzentration abhängig zeitabhängig (übrige derzeit verwendete Antibiotika) Zeitspanne entscheidend, innerhalb derer die Wirkstoffkonzentration im Zielgewebe ausreichend weit oberhalb der MHK des zu bekämpfenden bakteriellen Erregers liegt 3

4 Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika c max 1 = Konzentrationsabhängigkeit c max /MHK c max = maximale Konzentration Forderung: c max /MHK > 10 oder Quotient AUIC = AUC / MHK AUC = Fläche unter der Kurve (Plasmaspiegel) Forderung: AUIC > 125 (gramnegative Erreger) AUIC > (grampositive Erreger) Konzentration (c) MHK Zeit (t) Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika Für Aminoglykoside bester PK/PD-Parameter: c max /MHK c max = maximale Konzentration Forderung: c max /MHK > 10 Konzentration (c) c max 1 Klinische Studie: Menschen mit Infektionen mit gram-negativen Erregern c max /MHK = 2 etwa 50% der Patienten klinische Besserung c max /MHK = 12 etwa 90% der Patienten klinische Besserung Aber Aufgrund von UAW nicht unbegrenzt zu erhöhen!! MHK Zeit (t) 4

5 Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika Für Fluorchinolone bester PK/PD-Parameter: c max Quotient AUIC = AUC / MHK AUC = Fläche unter der Kurve (Plasmaspiegel) Forderung: AUIC > 125 (gramnegative Erreger) AUIC > (grampositive Erreger Quotient AUIC = AUC / MHK Konzentration (c) 1 MHK Zeit (t) Klinische Studie: Kälber infiziert mit Mannheimia haemolytica, Behandlung mit Danofloxacin Bolusinfusion hoher C max /MHK Vergleichbare AUC/MHK i.v.-infusion lange T>MHK Hoher C max /MHK resultierte in besserer klinischer Wirksamkeit und Eradikation der Bakterien (Sarasola et al., 2002) 5

6 Übersicht der Wirkmechanismen Übersicht der Resistenzmechanismen 6

7 Lactamantibiotika Zugelassene Wirkstoffe: Procain-Penicillin, Amoxicillin, Cefalexin, Cefovecin Wirkmechanismus Bakterizid durch Hemmung der Transpeptidase Hemmung der Mureinsynthese, Zellwandsynthese Spektrum gram-positive Erreger erheblich stärkere Zellwand hauptsächlich gegen gram-positive Erreger Amoxicillin breiteres Wirkungsspektrum PK Penicilline ionisiert in Plasma, schlechte Penetration durch Membranen ( Entzündung), Vd: 0,3 l/kg, schlechtes Eindringen in Abszesse, HWZ: 0,7 h Elimination renal (aktiv sezerniert) Zeitabhängiges Antibiotikum 7

8 I Penicillin G II Amoxicillin III penicillinase empfindliches P. IV z.b. Cloxacillin V Cephalosporine -Lactamantibiotika Indikationen Behandlung bakteriell bedingter Haut- und Atemwegserkrankungen, Indikation für Amoxicillin recht breit (Atemwege, Urogenitaltrakt, septikämische Erkrankungen) Dosierung Procain-Benzylpenicillin IE alle 48 h i.m., sc C-max niedriger, HWZ: 15 h Amoxicillin, 5-10 mg/kg s.c., i.m., p.os Cefalexin 25 m,g/kg 2x tgl. p.os. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Allgemein gut verträglich Selten Verdauungsstörungen Procain führt bei versehentlicher intravaskulärer Gabe (i.m.) zu Erregungszuständen (Krämpfen) 8

9 -Lactamantibiotika Cefovecin Anwendungsgebiete Hund: Pyodermien, Wunden (S. pseudintermedius, β-hämolytische Streptokokken, Escherichia coli und/oder Pasteurella multocida). Harnwegsinfektionen (E. coli und/oder Proteus-Spezies). Begleittherapie periodontalen Therapie Porphyromonas spp. und Prevotella spp. Katze: Hautinfektion Pasteurella multocida, Fusobacterium spp., Bacteroides spp., Prevotella oralis, β-haemolytische Streptokokken und/oder Staphylococcus pseudintermedius. Harnwegsinfektionen (E. coli) PK/PD Dosierung: 8 mg/kg 1x s.c., HWZ: 5-7 d, mittlere Zellpenetration, hohe - Lactamasestabilität 3 beschriebene Resistenzmechanismen, Produktion von -Laktamasen (über 190, z.t. induzierbar, über Plasmide übertragen; -Laktamasen gramnegativer Keime schwerer zu inaktivieren als die grampositiver Keime) verminderte Penetration durch die äußere Zellmembran Veränderung der PBPs 9

10 Aminoglykosid-Antibiotika Zugelassene Vertreter: z.b. Gentamicin, Kanamycin, Spectinomycin Wirkmechanismus Bakterizid durch Bindung an ribosom. 30 S-Untereinheit Fehlsteuerung der Proteinsynthese Nonsense-Proteine, reduziert unter aneaeroben Zuständen Spektrum Vorwiegend gram-negativ Synergismus mit -Lactamantibiotika: bessere Aufnahme in Bakterien, komplementäres Spektrum PK hochpolar, schlechte Penetration durch Membranen, Vd: 0,2 l/kg (Extrazellulärflüssigkeit), HWZ: ca. 1,5 h Elimination renal Konzentrationsabhängiges Antibiotikum (Aktories et al., 2005) 10

11 Aminoglykosid-Antibiotika Gentamicin Indikationen Infektionen des Atmungstraktes, Infektionen der Harnorgane und der Gebärmutter, Infektionen des Magen Darm Traktes, Septikämie Dosierung 4,4 mg/kg 2x tgl. i.m., langsam i.v. 1 tgl. 2,2 mg/kg (Hunde < 2 Wochen) Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Nephrotoxisch (Tubulus-Nekrose) Neuromuskuläre Blockaden Ototoxizität (seltener) Muskelirritation (i.m.) Fluorchinolone Wirkungsspektrum: alte Chinolone enges Spektrum im gramneg. Bereich zur Behandlung von Harnwegsinfektionen neue Chinolone breites Wirkungsspektrum (auch Staphylokokken/ Streptokokken) Konkurrenz zu Tetrazyklinen, Aminopenicillinen, Cephalosporinen, Trimethoprim/Sulfonamid- Komb. Wirkungsmechanismus: bakterizide Wirkung durch Hemmung der bakt. DNA-Gyrase (Topoisomerase II). Zusätzlich Hemmung der Topoisomerase IV. Diese wichtig für Trennung von 2 verbundenen DNA-Molekülen nach der Replikation. PK: Sehr gute Verteilung (auch z.b. Haut, Knochen), sehr gute orale Bioverfügbarkeit. Z.T. Umwandlung in aktive Metaboliten (Cipro) 11

12 Neue Fluochinolone in der Tiermedizin Enrofloxacin, Marbofloxacin - Sehr breite Anwendung in der Kleintierpraxis, sehr viele Präparate Orbifloxacin - lokale Anwendung bei akuter Otitis externa in Kombination mit Glukokortikoid Mometason und Antimykotikum Posaconazol für Hunde Pradofloxacin Neueste Entwicklung ( Fluorchinolon der 3. Generation ), breites Spektrum, hohe Verteilung (2-4 l/kg), HWZ 6-7 h, Dos: 3-5 mg/kg Hunde: Behandlung von Wundinfektionen, oberflächlicher und tiefer Pyodermie (S. pseudintermedius), akuten Harnwegsinfektionen, verursacht durch empfindliche Stämme von Escherichia coli, S. pseudintermedius) und zur Unterstützung der Therapie (Zahnreinigung, chirurgische Maßnahmen) von schweren Infektionen des Zahnfleisches und (anaerobe Organismen, z.b. Porphyromonas spp. und Prevotella spp.). Katzen: Behandlung von akuten Infektionen der oberen Atemwege (Pasteurella multocida, Escherichia coli, S. pseudintermedius). Nebenwirkungen/Toxizität von Chinolonen: gastroint. NW zentrale Erregungserscheinungen bis zu Krämpfen (durch Glucocorticoide potenziert) Überempfindlichkeitsreaktionen Blutbildveränderungen bei Jungtieren Gelenkknorpelschäden kontraindiziert bei Schwangerschaft und bei Kindern und Jugendlichen. Bei Hunden nach hohen Dosen von Pefloxacin Linsentrübungen Bei Katzen Retinopathien nach Enrofloxacin (BCRP) Resistenzen sowohl chromosomal als auch plasmidiniduzierte Resistenzen (Beeinträchtigung der Permeabilität, geringere Affinität zur Gyrase) 12

13 Sulfonamid-Trimethoprim-Kombinationen Zugelassen z.b. Sulfadiazin, Sulfadimidin (+ Trimethoprim) Wirkmechanismus Sulfonamide als falsches Substrat (p-aminobenzoesäure), gestörte Folsäuresynthese, gestörte bakterielle DNA-Synthese Trimethoprim inhibiert die Dihydrofolat-Reduktase Spektrum Potenzierte Sulfonamide haben breites Wirkungsspektrum (keine oder geringe Wirkung bei Pseudomonas spp, Mycoplasma spp., Klebsiella spp.) Insgesamt steigende Resistenzentwicklung Sulfadiazin 13

14 Sulfonamid-Trimethoprim-Kombinationen PK Ausreichende orale Bioverfügbarkeit, gute Verteilung ( Körperwasser) unterschiedliche HWZ (Hd.) (Trimethoprim: 3 h, Sulfadimethoxin: 8-13 h, Sulfadoxin: h, Sulfadimidin: h, Sulfadiazin: 7-10 h) Sequentialeffekt (am Wirkort T:S 1:20) oft nur kurze Zeit erreicht. Inaktivierung durch nekrotisches Gewebe und Eiter (Quelle von p- Aminobenzoesäure) Unerwünschte Arzneimittelwirkungen renale NW bei Überschreiten der Löslichkeit im Harn (v.a. bei saurem Urin) Kristallausfällung Oligurie bis Anurie durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Sulfonamid-Kombinationen zu minimieren Reversible Neutropenie Verdauungsstörungen Tremor, Ataxie, Kollaps nach zu schneller i.v.-injektion möglich Tetrazykline Zugelassen: Doxycyclin für Hunde, Augensalbe Hemmung der der Proteinsynthese bakteriostatisch Tetrazykline verhindern Bindung von Transfer-RNA an den Messenger-RNA-Ribosomkomplex Lüllman et al., 2. Aufl.,

15 Tetrazykline Gute Verteilung auch intrazellulär auch Wirkung gegen z.b. Chlamydien, Mykoplasmen, Rickettsien Resistenz Primär resistent sind Proteus spp. und Pseudomonas aeroginosa Etliche Keime haben mittlerweile eine plasmidvermittelte Mehrfachresistenz entwickelt. Tetrazykline aktiv heraustransportiert Tetrazykline benutzen ebenfalls Porine durch Modifikationen können diese schlechter passierbar sein Parallelresistenzen zu allen Tetrazyklinen Kombination ja/nein??? 15

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