ALS Studien, Forschung, Medikamentöse Behandlung

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Louisa Koch
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1 ALS Studien, Forschung, Medikamentöse Behandlung Susanne Petri

2 Motoneuronerkrankungen FTD ALS PLS UMND PMA bulbär LMND SBMA Kennedy Multisystem

5:1 mittlere Überlebenszeit 3-5 Jahre keine spezifischen diagnostischen Marker EMG wichtigste

3 Amyotrophe Lateralsklerose Neurodegenerative Erkrankung Befall des 1. und 2. Motoneurons 90% sporadisch, 10% familiär Inzidenz 1-3/ Altersgipfel J., m : f = 1.5:1 mittlere Überlebenszeit 3-5 Jahre keine spezifischen diagnostischen Marker EMG wichtigste Zusatzdiagnostik Bisher nur 1 Medikament (Riluzol) mit krankheitsverzögernder Wirkung symptomatische Therapie steht im Vordergrund

5 Ursachenforschung l'étude soigneuse des symptômes associée à la constatation du siège anatomique des lésions après la mort

6 Ursachenforschung 1993 Entdeckung ALS-auslösenden Mutationen im SOD1 (Superoxid Dismutase 1) -Gen (20% der familiären ALS-Fälle werden durch Mutationen im SOD1 (Superoxid Dismutase 1) -Gen verursacht) Physiologische SOD1-Funktion: Abbau von freien Sauerstoffradikalen Gain of function des mutierten Enzyms neurotoxische Effekte Tier- und Zellkulturmodelle Untersuchung von Krankheitsfrühstadien Therapeutische Interventionen Überlebenszeit/Verhaltensbeobachtungen/ Gewebsanalysen

von freien Sauerstoffradikalen Gain of function des mutierten Enzyms neurotoxische Effekte Tier- und Zellkulturmodelle

7 Ursachenforschung Exzitotoxizität Oxidativer Stress Apoptose Mangel an Wachstumsfaktoren Mikrogliaaktivierung/ Entzündung Aggregatbildung Goodall EF, Morrison KE, 2006

8 Motoneuronverlust als nicht zell-autonomer Prozess Anstieg des intrazellulären Calciums Mitochondriale Schädigung Proteinaggregation Apoptose Motoneuronen Astrozyten/Mikrogliazellen Freie Sauerstoffradikale Entzündungsmediatoren Glutamatwiederaufnahme Wachstumsfaktoren

Proteinaggregation Apoptose Motoneuronen Astrozyten/Mikrogliazellen

9 Genetik Genetik Name Erblichkeit Chrom. Gen ALS 1 AD/AR 21 SOD1 (ca 20%) ALS 2 AR (j) 2 ALSin ALS 3 AD 18 ALS 4 AD (j) 9 Senataxin ALS 5 AR (j) 15 ALS 6 AD 16 FUS ALS 7 AD 16 ALS 8 AD 20 VAPB ALS 9 AD Xp11 q12 ALS 10 AD 1 TARDP( TDP-43) Genetische Testung nur für SOD1 Bestandteil der klinischen Diagnostik Bei unklarer Diagnose ggf. genetische Testung auf SMN1/2/ Androgenrezeptor-Mutationen

AR (j) 15 ALS 6 AD 16 FUS ALS 7 AD 16 ALS 8 AD 20 VAPB ALS 9 AD Xp11 q12 ALS 10 AD 1 TARDP(

10 TDP-43 und FUS als Schlüsselprotein der familiären und sporadischen ALS -Hauptproteinkomponente der Eiweissablagerungen (Aggregate) in den motorischen Nervenzellen -Normalerweise im Zellkern liegendes Protein, beteiligt an der Steuering der Umschribung von DANN-Information in Proteine -bei ALS-Patienten trunkiert und fehllokalisiert -Mechanismus noch unklar: Verlust der nukleären Funktion oder toxischer Funktionsgewinn außerhalb des Zellkerns? - Basis für Entwicklung neuer Tiermodelle

Umschribung von DANN-Information in Proteine -bei ALS-Patienten trunkiert und fehllokalisiert -Mechanismus noch unklar:

11 Ursachenforschung Charakterisierung weiterer mit sporadischer und/ oder familiärer ALS assoziierter Genmutationen Entwicklung neuer Tiermodelle Weitere Aufschlüsselung der molekularen Pathomechanismen der familiären und sporadischen ALS

Genmutationen Entwicklung neuer Tiermodelle Weitere

12 Update on EFNS guidelines The EFNS Task Force on Diagnosis and Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis P. M. Andersen (chairman); S. Abrahams; G. D. Borasio; M. de Carvalho; A. Chio; P. Van Damme; O. Hardiman; K. Kollewe; K. E. Morrison; S. Petri; P.-F. Pradat; V. Silani; B. Tomik; M. Wasner and M. Weber

Borasio; M. de Carvalho; A. Chio; P. Van Damme; O. Hardiman; K. Kollewe; K. E.

13 Update Europäische Richtlinien Quintessentielle Forderungen: Möglichst frühzeitige Diagnosestellung (Elektrophysiologie) Information von Patienten und Verwandten Unterstützung durch multidisziplinäre Zentren/ Spezialambulanzen Frühe PEG Anlage vor Beginn von respiratorischer Insuffizienz Bedeutung von NIV für Lebensqualität und Überlebensverlängerung Erhalt der Kommunikationsfähigkeit Erhalt der Autonomie Möglichst frühe Diskussion über Maßnahmen der palliativen Therapie

Spezialambulanzen Frühe PEG Anlage vor Beginn von respiratorischer Insuffizienz Bedeutung von NIV für Lebensqualität

14 Update Europäische Richtlinien - Symptomatische Therapie Sialorrhoe: Depression/ Angst: Schmerzen: Bronchialsekretion: Schlafstörungen/ Fatigue: Muskelkrämpfe: : Spastik: Tiefe Beinvenenthrombose: Amitriptylin, Atropin, Scopolamin; BTX; Radiatio Amitriptylin, SSRI, Mirtazapin; Benzodiazepine NSAID schwache Opioide Morphin Mukolytika (ACC, Guifanesin), Bronchodilatatoren (Propranolol; Theophyllin); Kaliumdichromat sublingual; mechanische Hustenlösung ( Cough-assist); Physikalische Therapie Amitriptylin, Mirtazapin, Zolpidem/ Modafinil Quininsulfat (200mg 2x/d) Physiotherapie; Gabapentin, Tizanidin,Tetrazepam; Baclofen intrathekal Antikoagulanzien (keine Evidenz für prophylaktische Antikoagulation)

Bronchodilatatoren (Propranolol; Theophyllin); Kaliumdichromat sublingual; mechanische Hustenlösung ( Cough-assist); Physikalische Therapie Amitriptylin, Mirtazapin, Zolpidem/

15 Update Europäische Richtlinien - Ernährung Regelmäßige Erfassung von Bulbärsymptomatik, regelmäßige Gewichtskontrolle Ernährungsberatung Logopädie PEG-Anlage möglichst früh (spätestens bei Gewichtsverlust > 10% unter Berücksichtigung der respiratorischen Situation) PRG (perkutane radiologische Gastrostomie), auch RIG als Alternative (Vorteil: keine Sedierung erfoderlich)

(spätestens bei Gewichtsverlust > 10% unter Berücksichtigung der respiratorischen Situation)

16 Nichtinvasive Beatmung Verbesserung der Lebensqualität und Lebensverlängerung gesichert Bourke et al., 2003; Mustfa et al., 2006 Kein Einfluss auf ALSFRS oder Atemmuskelschwäche (Leigh et al., 2006) Früher Beatmungsbeginn (FVC > 65%) verlängertes Überleben im Vergleich zu Beginn der NIV bei FVC <65%) Lechtzin et al., 2007 Optimaler Zeitpunkt des Beginns und geeignete Lungenfunktionparameter als Indikatoren noch Gegenstand der Diskussion

, 2006) Früher Beatmungsbeginn (FVC > 65%) verlängertes Überleben im Vergleich zu Beginn der NIV bei FVC

17 Neuroprotektive Therapie

18 Experimentelle Therapie - Stammzellen Ziel: Neuroprotektion durch nicht-neuronale Zellen Suzuki, Svendsen, 2008

19 rotarod performance [%] percent survival Experimentelle Therapie - Stammzellen survival d40 vehicle hucbc days of survival rotarod d40 *** vehicle hucbc weeks of age **

hucbc 120 130 140 150 160 days of survival 100 90 80 70 60 50 40 30 20

20 Zelltherapie- Klinische Studien Intraspinale Transplantation von Knochenmarksstammzellen(n=10) Positive Effekte auf Krankheitsverlauf und FVC in einigen Fällen Mazzini et al., 2009

21 Aktuelle klinische Studien Abschlossen: -Pioglitazone (GERP-Studie) (Investigator Initiated Trial) Nach Zwischenauswertung vorzeitig abgebrochen -Talampanel (ALS-TAL 201) Keine Wirksamkeit gegenüber Plazebo

22 Aktuelle klinische Studien Laufend, Rekrutierung abgeschlossen : - MitoTarget (TRO 19622) - NOG (Muskelbiopsie-Studie) Methodologische Studie, um NOGO-A in Muskelbiopsien und Serum von ALS-Patienten zu untersuchen Voraussetzung für Wirksamkeitsstudie mit NOGO-A-Antikörper

23 Aktuelle klinische Studien Geplant: Dexpramipexol (KNS ) Start voraussichtlich Sommer/Herbst 2010): R- Enantiomer von Pramipexol (Dopaminagonist), geringere Aktivität am Dopaminsystem, jedoch neuroprotektive Eigenschaften in verschiedenen Testserien Für weitere Informationen: ALS-Ambulanz der MHH (Prof. S. Petri) Tel.: 0511/

24 Ausblick Genauere Erfassung unterschiedlicher Phänotypen (standardisierte Datenbanken/ Patientenregister) Optimierung der Diagnostik und der symptomatischen Therapie (evidenzbasierte Richtlinien) Neue Erkenntnisse in ALS-Pathogenese durch neue Tiermodelle, basierend auf TDP-43/ FUS-Mutationen Neue klinische Studien (antiinflammatorische/ antioxidative Substanzen) Zelluläre Therapieansätze bedürfen weiterer tierexperimenteller Evaluation vor Initiierung größerer Patientenstudien

25 Vielen Dank! R. Dengler K. Kollewe S. Körner A. Cordes K.J. Rath C. Janssen S. Knippenberg N. Thau H. Sun Deutsche Forschungsgemeinschaft Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke

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