BUNDESINSTITUT FÜR RISIKOBEWERTUNG Belastung von Abwässern in Krankenhäusern Anteile und Frachten von Arzneimittelrückst ckständen aus Krankenhäusern im Berliner Abwasser PD Dr. ThomasT Heberer 1,2, OStAp Dr. Dirk Feldmann 3 1 Bundesinstitut für f r Risikobewertung, Thielallee 8892, 14195 Berlin 2 Institut für f r Lebensmittelchemie, Technische Universität t Berlin, GustavMeyer MeyerAllee 25, 13355 Berlin 3 ZInstSanBw Kiel, Außenstelle Berlin, Scharnhorststr.14, 10115 Berlin
Quellen und Transport von Pharmaka in der Umwelt Humanpharmaka Tierarzneimittel/Futterzusatzstoffe Staub Ausscheidungen (Krankenhaus) Ausscheidungen (private Haushalte) Entsorgung (nichtverwendete Mittel) Ausscheidungen Klärwerke Oberflächengewässer * Relevanz??? CAFO s Kommunales Abwasser Komm. Abfall Gülle Auffangteiche Leckagen, Rieselfelder, soilaquifer treatment * Kommunale Kläranlagen Klärschlamm Mülldeponien Boden * Oberflächengewässer Grundwasser Aquakulturen Produktionsstätten Trinkwasser Schema nach: Heberer, Th., Toxicol. Lett., 131, 2002, 517. 5 PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 2
Rückstände von Humanpharmaka in der Umwelt Entscheidend für f r das Vorkommen von Humanarzneimitteln in der Umwelt sind: die Absatzmengen des jeweiligen Arzneimittels (verschrieben + frei verkäuflich + im Krankenhaus appliziert) die Darreichungsform und die Pharmakokinetik im menschlichen Organismus (Resorption/Metabolismus) das Verhalten in der Kläranlage und in der Umwelt (Persistenz, Sorption,, Bioakkumulation, Metabolismus) PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 3
Verbrauchsdaten für f r Berlin Daten zum Verbrauch verschiedener Arzneimittelwirkstoffe in Berlin (2001). Die Daten beinhalten alle in Krankenhäuser und Privathoushalten verschriebenen bzw.frei verkäuflichen Medikamente. W irk s to ff V e rb ra u c h in k g /a A c e m e ta c in 4 9 B e z a fib ra t 1.4 6 2 C a rb a m a z e p in 2.8 3 2 C la rith ro m y c in 2 5 2 D ic lo fe n a c 2.2 3 1 E r y th ro m y c in 5 6 8 Ib u p ro fe n 9.8 3 5 In d o m e ta c in 2 0 0 N a p ro x e n 1 4 3 P rim id o n 3 9 6 P ro p y p h e n a z o n 3 9 2 R o x ith ro m y c in 2 7 9 S u lfa m e th o x a z o l 1.7 9 4 T rim e th o p rim 3 7 1 * Verbrauchsmengen berechnet auf Basis der von der Asyx Geopharma Information Services emeldeten Abgabemengen PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 4
Vorkommen von Arzneimittelrückst ckständen im Abwasser des Bundeswehrkrankenhauses Berlin Ermittlung von Daten zum Arzneimittelverbrauch und zum Verbleib der Abwasserteilströme des Bundeswehrkrankenhauses Berlin unter Berücksichtigung des Einzugsgebiets und der angeschlossenen Kläranlagen Erstellung eines Modells zur Ermittlung der Arzneimittelfrachten in Abwasserteilströmen und im kommunalen Mischabwasser Risikobewertung der über die Kläranlagen in die Umwelt eingetragenen Arzneimittelrückstände PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 5
Vorkommen von Arzneimittelrückst ckständen im Abwasser des Bundeswehrkrankenhauses Berlin Ermittlung der Frachten an Arzneimittelrückständen aus folgenden Daten: Verabreichte Mengen an Arzneimitteln im Bundeswehrkrankenhaus sowie im Einzugsgebiet der Pumpstation und der Kläranlagen (kommunale Kkh. + Privathaushalte) Frachtenberechnung Informationen zur Pharmakokinetik für jeden Wirkstoff: Resorptionsrate Exkretionsrate des unveränderten Wirkstoffs Anteil der ausgeschiedenen Konjugate aus denen der aktive Wirkstoff (im Abwasser) wieder freigesetzt werden kann (z.b. Glucuronide) PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 6
Standort Bundeswehrkrankenhaus Boyen Street nurse s'dormitory Scharnhorst Street Frachtenberechnung pumpingstation Chaussee Street sampling Probenahmepunkte points Abwasserpumpwerk Aus: HEBERER, TH., FELDMANN, D. (2005) J. Hazardous Mat., 122, 211218. PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 7
Bundeswehrkrankenhaus Berlin Innerhalb des Versuchszeitraums wurden für jedes der untersuchten Arzneimittel die verabreichten Mengen in den jeweiligen Stationen aufgenommen (Fragebögen und Ausgabe durch die Krankenhausapotheke) Für jede Substanz wurden die pharmakokinetische Daten ermittelt (Resorptionsrate, Metabolismus) Frachtenberechnung Die Fliessgeschwindigkeiten des Abwassers in der Boyensstraße wurden gemessen und täglich Abwassermischproben entnommen. PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 8
Messung der Frachten Abwasser in der Boyensstr. (7 x 24 h Mischproben) Bundeswehrkrankenhaus Privathaushalte Kläranlage Ruhleben 4 Kommunale Krankenhäuser Abwasser pumpwerk Kläranlage Falkenberg PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 9
Das Einzugsgebiet Im Bundeswehrkrankenhaus stehen rund 300 Betten für die Behandlung von Militärangehörigen und Zivilisten zur Verfügung, was in etwa mit der Bettenanzahl der drei kleineren Kliniken im Einzugsgebiet übereinstimmt. Mit der Charité befindet sich zudem eines der größten Krankenhäuser Krankenhaus Bettenanzahl Berlins im entsprechenden Bereich. Frachtenberechnung Charité 1079 DRKKrankenhaus 260 Jüdisches Krankenhaus 363 St.HedwigKrankenhaus 337 Bevölkerung: 95677 Apotheken: 35 Der Gesamtverbrauch an Arzneimitteln wurde aus den Daten der von den Apotheken verkauften Mengen errechnet (verschrieben und OTC) Weitere Krankenhäuser user: 4 Monatliche Verbrauchsdaten wurden ermittelt Abwasserpumpstation Informationen über die Föderraten wurden von den BWB übermittelt PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 10
Die kommunalen Kläranlagen Die Verteilung der Abwässer zwischen den beiden Klärwerken wurde ermittelt Es wurden Mischproben von den Zuund Abläufen entnommen Zulaufproben wurden je sechs Stunden nach der Probenahme im Pumpwerk genommen Frachtenberechnung Die Ablaufproben wurden unter Berücksichtigung der Verweilzeit um 23 Stunden zeitversetzt genommen. PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 11
Messprogramm im Teilprojekt 3: Krankenhausabwasser Die Untersuchungen wurden an folgenden 20 Arzneistoffen durchgeführt: Das Messprogramm Acemetacin Carbamazepin Ceftazidim Ciprofloxacin Clarithromycin Clindamycin Diatrizoate Diclofenac Erythromycin Ibuprofen Indometacin Iomeprol Iopromid Ioversol Metamizol Metronidazol Piperacillin Roxithromycin Sulfamethoxazol Trimethoprim PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 12
Messung der Arzneimittelfrachten Entnahme von Tagesmischproben (je 7x) im Abwasserkanal, der Pumpstation und vom Zu und Ablauf der Kläranlage Analyse der Proben mittels GCMS bzw. LCMS/MS Messung und Berechnung der Frachten M measweek = n = 7 i= 1 10 9 ) i Aus: HEBERER, TH., FELDMANN, D. (2005) Contribution of effluents from hospitals and private households to the total loads of diclofenac and carbamazepine in the aquatic environment modeling vs. measurements, J. Hazardous Mat., 122, 211218. PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 13 ( c d V M measweek : Gemessene Fracht für den jeweiligen Arzneimittelrückstand in kg/woche c d : Konzentration des jeweiligen Analyten in der Tagesmischprobe i in µg/l V d : Volumendurchsatz am Tag i in Liter/Tag d mit
Pharmakokinetik Pharmakokinetische Mechanismen beschreiben das Verhalten von Xenobiotika im menschlichen oder tierischen Organismus Hauptprozesse sind dabei Resorption, Verteilung, Biotransformation und Eliminierung Carbamazepin Pharmakokinetik Antiepileptikum DDD: 1000 mg/tag Oral: Tablette, Suspension H 2 N N O PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 14
Informationen zur Darreichung Diclofenac nichtsteroidales entzündungshemmendes Analgetikum O OH DDD: oral: 100 mg/tag Tablette oder Suspension Cl NH Cl parenteral: Injektion Pharmakokinetik rectal: dermal: Zäpfchen Salbe, Gel PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 15
Biotransformation Arzneistoff Phase 1 Reaktion Oxidation Reduktion Hydrolyse Pharmakokinetik Phase 1 Metaboliten Phase 2 Metaboliten Phase 2 Reaktion Konjugation mit aktivierter Glucuronsäure Schwefelsäure Essigsäure Aminosäuren PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 16
Beispiele: Resorption & Biotransformation Carbamazepin Diclofenac oral oral/ parenteral dermal rectal Nicht resorbierter 1015 % 1 % 0 % 90 95 % Anteil vom resorbierten Anteil liegen vor: Pharmakokinetik unverändert ausgeschiedener 1 3 % 1 % 1 % 1 % Anteil Glucoronid des unveränderten 0 % 1015 % 1015 % 1015 % Wirkstoffs PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 17
Modellberechnung Frachtenberechnung mit: M totweek 7 = ai bi mi si i i= 1 (( ) ( )) 6 1 Rp + Rp xp + xc 10 M totweek = Erwartete Fracht für den jeweiligen Arzneimittelrückstand in kg/woche a = Anzahl der verabreichten Packungen b = Anzahl an Einheiten je Packung m = Gehalt der Wirksubstanz je Einheit s = Freisetzungsrate des Wirkstoffs aus der Formulierung R p = Resorptionsrate x p = Anteil des unverändert ausgeschiedenen Wirkstoffs x c = Anteil der Konjugate Aus: HEBERER, TH., FELDMANN, D. (2005) Contribution of effluents from hospitals and private households to the total loads of diclofenac and carbamazepine in the aquatic environment modeling vs. measurements, J. Hazardous Mat., 122, 211218. PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 18
Modellberechnung Pharmakokinetische Daten werden immer mit Spannbreiten angegeben. Resorptionsrate des Carbamazepins: 8590 % Ausscheidungsrate des resorbierten, unmetabolisierten Anteils 13 % Diese Spannbreiten müssen bei der Ermittlung der erwarteten Frachten Berücksichtigung finden! M = i n tot[min] ai bi mi si 10 i= 1 6 (( 1 Rp[max] ) + Rp[max] ( xp[min] + xc[min] )) Frachtenberechnung M = i n tot[max] ai bi mi si 10 i= 1 6 (( 1 Rp[min] ) + Rp[min] ( xp[max] + xc[max] )) Aus: HEBERER, TH., FELDMANN, D. (2005) Contribution of effluents from hospitals and private households to the total loads of diclofenac and carbamazepine in the aquatic environment modeling vs. measurements, J. Hazardous Mat., 122, 211218. PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 19
Beispielrechnung: Diclofenac 382 mg 12564 13262 mg 1% nicht 9095% nicht resorbiert resorbiert parenteral 140 mg oral / rectal 38200 mg dermal 13960 mg 100% resorbiert 99% resorbiert 510% resorbiert 140 mg 38200 mg 698 1396 mg unverändert unverändert unverändert ausgeschieden: ausgeschieden: ausgeschieden: 1% 1% 1% Glucoronid: Glucoronid: Glucoronid: 1015% 1015% 1015% Pharmakokinetik 15,422,4 mg 42026112 mg 76,8 223,4 mg Erwartete Fracht an Diclofenac: 17,24 bis 20,00 g PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 20
Vergleich der berechneten und gemessenen Arzneimittelfrachten REC % [min] = M M measweek totweek [max] 100 mit REC % [max] = M M measweek totweek [min] 100 Vergleich der Frachten M measweek : Gemessene Fracht für den jeweiligen Arzneimittelrückstand in kg/woche M totweek [max] : Berechnete maximale Fracht für den jeweiligen Arzneimittelrückstand in kg/woche M totweek [min] : Berechnete minimale Fracht für den jeweiligen Arzneimittelrückstand in kg/woche Aus: HEBERER, TH., FELDMANN, D. (2005) Contribution of effluents from hospitals and private households to the total loads of diclofenac and carbamazepine in the aquatic environment modeling vs. measurements, J. Hazardous Mat., 122, 211218. PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 21
Frachtenermittlung für f r Diclofenac Berechnete und gemessene Frachten für das Analgetikum Diclofenac (1. Feldversuch) Abwasserteil strom Berechnete Fracht in kg/woche Anteil aus dem Bundes wehrkranken haus in % Gemessene Fracht in kg/woche Wiederfindung (gemessen vs. berechnet) in % Abrei cherung in % Bundeswehr krankenhaus 0,0192 0,0198 100 0,0062 32 37 Pumpwerk (kommunale + Kkhs Abwässer) 0,466 0,539 3,6 0,354 66 76 Kläranlage Ruhleben (Zulauf) 4,35 5,05 0,39 3,22 64 74 Kläranlage Ruhleben (Ablauf) 4,35 014 (35) Aus: HEBERER, TH., FELDMANN, D. (2005) Contribution of effluents from hospitals and private households to the total loads of diclofenac and carbamazepine in the aquatic environment modeling vs. measurements, J. Hazardous Mat., 122, 211218. PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 22
Mögliche Gründe für f r die niedrige Wiederfindungsrate von Diclofenac im Abwasser des Bundeswehrkrankenhauses Benutzte Papiertücher und Mullbinden werden mit dem darin enthaltenen Diclofenac über den Hausmüll entsorgt und gelangen somit nicht ins Abwasser! Frachtenauswertung Bei der dermalen Applikation von Diclofenac werden signifikante Anteile der Salbe oder des Gels von den Bandagen oder der Kleidung aufgenommen. Obwohl Diclofenac bei der Wäsche dieser Gegenstände wieder in Abwasser abgegeben werden, tauchen diese nicht in der Bilanz des Bundeswehrkrankenhauses auf, da die Wäscherei ausgelagert wurde und sich nicht im Einzugsgebiet befindet. PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 23
2. Beispiel: Carbamazepin Beispiel des Antiepileptikums Carbamazepin (1. Feldversuch) Abwasserteil strom Berechnete Fracht in kg/woche Anteil aus dem Bundes wehrkranken haus in % Gemessene Fracht in kg/woche Wiederfindung (gemessen vs. berechnet) in % Abrei cherung in % Bundeswehr krankenhaus 0,0035 0,0057 100 0,0036 63 102 Pumpwerk (kommunale + Kkhs Abwässer) 0,230 0,371 1,52 0,463 125 201 Kläranlage Ruhleben (Zulauf) 2,09 3,36 0,17 2,19 65 105 Kläranlage Ruhleben (Ablauf) 2,02 340 (8) Aus: HEBERER, TH., FELDMANN, D. (2005) Contribution of effluents from hospitals and private households to the total loads of diclofenac and carbamazepine in the aquatic environment modeling vs. measurements, J. Hazardous Mat., 122, 211218. PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 24
Metamizol Pharmakokinetik Analgetikum DDD: 3000 mg/tag oral: Tablette oder Suspension parenteral: Injektion rectal: Zäpfchen Pharmakokinetik PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 25
Beispiel 3a: Metamizolmetaboliten AA/AAA Beispiel der Metamizolmetaboliten AA & AAA (1. Feldversuch) Abwasserteil strom Berechnete Fracht in kg/woche Anteil aus dem Bundes wehrkranken haus in % Gemessene Fracht in kg/woche Wiederfindung (gemessen vs. berechnet) in % Abrei cherung in % Bundeswehr krankenhaus 0,250 0,346 100 0,229 66 91 Pumpwerk (kommunale + Kkhs Abwässer) 2,708 3,749 9,2 / 19,3 1,184 32 44 Kläranlage Ruhleben (Zulauf) 18,28 25,31 1,4 / 3,5 6,53 26 36 Kläranlage Ruhleben (Ablauf) 5,51 16 PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 26
Beispiel 3b: Metamizolmetabolit FAA Beispiel der Metamizolmetabolit FAA (1. Feldversuch) Abwasserteil strom Berechnete Fracht in kg/woche Anteil aus dem Bundes wehrkranken haus in % Gemessene Fracht in kg/woche Wiederfindung (gemessen vs. berechnet) in % Abrei cherung in % Bundeswehr krankenhaus 0,106 0,221 100 0,0644 29 61 Pumpwerk (kommunale + Kkhs Abwässer) 1,15 2,40 9,2 / 19,7 0,327 14 28 Kläranlage Ruhleben (Zulauf) 7,73 16,17 1,4 / 3,4 1,90 12 25 Kläranlage Ruhleben (Ablauf) 2,00 (5) PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 27
Measured decrease of loads for AA/AAA and FAA during sewage treatment 12000 45 40,0 influent 40 10000 effluent decrease 35 30 8000 25 Load in g/week 6000 4000 15,6 19,8 20 15 10 reduction in % 5 2000 0,7 0,1 0 0 field trial 1 field trial 2 field trial 3 field trial 1 field trial 2 field trial 3 0,0 5 10 AA / AAA FAA PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 28
Ratio of AA/AAA and FAA at the different sampling points 4 3,5 ratio of AA/AAA and FAA xxxxx 3 2,5 2 hospital effluents pumping station 1,5 STP influent field trial 1 field trial 2 field trial 3 STP effluent PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 29
Fazit I Ein Modell zur Ermittlung der Frachten von Arzneimittelrückständen im kommunalen Abwasser wurde entwickelt und in drei Feldversuchen erfolgreich überprüft. Das Verhältnis der Arzneimittelfrachten die aus Krankenhäusern bzw. aus Privathaushalten stammen schwankt zwischen 2:1 (Metamizol),1:5 (Diclofenac u.a.) und 1:1 (für die Mehrzahl der Antibiotika) Mit Ausnahme der Röntgenkontrastmittel stammt der überwiegende Teil der Arzneimittelrückstände aus privaten Haushalten und nicht aus Krankenhausabwässern. Fazit Der Anteil des Bundeswehrkrankenhauses an der Arzneimittelgesamtfracht des Klärwerks Ruhleben ist gering (<1%). PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 30
Fazit II Vancomycinresistente Keime wurden in mit Krankenhausabwässern belasteten kommunalen Abwässern gemessen, wurden jedoch von der Kläranlage (mit Nitrifikation und Denitrifikation) entfernt. Multiresistente Pseudomonas aeruginosa Keime wurden lediglich im Abwasser des Bundeswehrkrankenhauses detektiert. Die Umweltrisikobewertung ergab nur für zwei (Diclofenac & Erythromycin) der 20 untersuchten Verbindungen ein potentielles Risiko (PEC/MEC zu PNECVerhältnis >1), allerdings ist die toxikologische Datenlage noch unzureichend! Fazit PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 31
BUNDESINSTITUT FÜR RISIKOBEWERTUNG Vielen Dank für f r Ihre Aufmerksamkeit PD Dr. rer.. nat. Thomas Heberer Bundesinstitut für Risikobewertung FG 55 (Rückstände von Arzneimitteln) Diedersdorfer Weg 1, 12277 Berlin Tel. 03084122188, info@wasseranalytik.de
6th International Conference on Pharmaceuticals and Endocrine Disrupting Chemicals in Water Hilton Costa Mesa Costa Mesa, California October 2223, 2007 The deadline for abstract submissions is April 27, 2007 Final manuscripts due September 21, 2007 https://info.ngwa.org/servicecenter/meetings/index.cfm PD Dr. Th Heberer, 1. Magdeburger Workshop "Arzneimittelrückstände im Wasser und Abwasser", 22.02.2007 Seite 33