Was ist Pharmakovigilanz?

Pharmakovigilanz Brigitte Keller-Stanislawski Dirk Mentzer Paul-Ehrlich-Str. 51-59 63225 Langen arzneimittelsicherheit@pei.de http://www.pei.de Was ist Pharmakovigilanz? Die WHO definiert Pharmakovigilanz als Wissenschaft und alle Aktivitäten, die sich mit der Aufdeckung, Bewertung, dem Verstehen und der Prävention von Nebenwirkungen oder von anderen Arzneimittel-bezogenen Problemen befassen. 1

Arbeitsweisen in der Pharmakovigilanz Risiko Detektion Spontanberichte PSURs UAW-Datenbanken in der EU (EudraVigilance) PMSS Risiko Bewertung und Quantifizierung PMSS Pharmakoepidemiologische Datenbanken (GRPD, IMS, HMO) Register Risiko Minimierung AMG Vorsorgliche Maßnahmen: ICH E2E, Risk Management Plan etc Risiko Kommunikation Bewertung des Risikos eines Arzneimittels Schwere, Dauer, Häufigkeit Pathomechanismus Evidenz des möglichen Risikos Risikofaktoren, Risikogruppen Verhinderbarkeit, Vorhersehbarkeit und Reversibilität des Risikos Vergleich mit alternativen Arzneimitteln? Was ist die richtige Risiko-mindernde Maßnahme? Wie kann ich das im Voraus bestimmen? Wie kann man den Erfolg der Maßnahme überprüfen? 2

Verhältnis von Risiko und Nutzen (CIOMS IV) Risiko hoch Negative Relation gering Positive Relation gering groß Nutzen Gesetzliche Vorgaben Pharmakovigilanz 3

Pharmakovigilanz: EU-Verordnung und Richtlinien Verordnungen Verordnung 726/2004/EEC für zentral zugelassene Arzneimittel Verordnung 540/95/EEC für zentral zugelassene Arzneimittel Anzeige unerwarteter, nicht schwerwiegender Nebenwirkungen Richtlinien Richtlinie 2001/83/EG für Arzneimittel mit nationaler oder dezentraler Zulassung, ergänzt durch die Richtlinie 2004/27/EG Richtlinie 2001/20/EG GCP GCP-RL (RL 2005/28/EG der Kommmission vom 8.4.2005) Pharmakovigilanz: EU-Guidelines Volume 9a Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use CPMP/ICH/3945/03 Post-Approval Safety Data Management- Definitions and Standards for Expedited Reporting (ICH E2D) CPMP/ICH/288/95: Clinical Safety Data Management PSUR for Marketed Drugs (ICH E2C) III/3375/93: Note fofr Guidance - Clinical Safety Data Management- Definitions and Standards for Expedited Reporting (ICH E2A) CPMP/ICH/287/95: Data elements for transmission of individual case reports electronic transmission (ICH E2B), Guidelines ICH M2/M1 EMEA/H/20665/04/Final: EudraVigilance human Version 7.0 (Processing of Safety Messages and individual case safety reports (ICSRs) EMEA/115735/2004/Final: Note for Guidance on electronic data interchange (EDI) Leitlinien der EU-Kommission: Detailed Guidance, z.b. ENTR CT3 NTA Volume 10 4

Volume 9a Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use (25.1.07) INTRODUCTION 1. Legal Basis and Structure of Volume 9A (Human Pharmacovigilance) 2. Legal Framework for Pharmacovigilance 3. The Roles of the Various Parties PART I Guidelines for Marketing Authorisation Holders 1. General Principles 2. Requirements for Pharmacovigilance Systems, Monitoring of Compliance and Pharmacovigilance Inspections 3. Requirements for Risk Management Systems 4. Requirements for Expedited Reporting of Individual Case Safety Reports 5. Requirements for Reporting in Special Situations 6. Requirements for Periodic Safety Update Reports 7. Company-Sponsored Post-Authorisation Safety Studies 8. Overall Pharmacovigilance Evaluation and Safety-Related Regulatory Action Volume 9a Guidelines on Pharamcovigilance for Medicinal Products for Human Use (25.1.07) PART II Guidelines for Competent Authorities and the Agency 1. Undertaking of Pharmacovigilance Activities by Competent Authorities in Member States 2.A Conduct of Pharmacovigilance for Centrally Authorised Products 2.B Crisis Management Plan regarding Centrally Authorised Products 3. Conduct of Pharmacovigilance for Medicinal Products Authorised through the Mutual Recognition or Decentralised Procedure 4. Rapid Alert and Non-Urgent Information System in Pharmacovigilance 5. Referrals in Case of Safety Concerns Related to Products Authorised in the EU and Commission Decisions Following Suspension, Revocation or Variation of a Medicinal Product by a Member State 6. Principles of Collaboration with the World Health Organization in Matters of International Pharmacovigilance PART III Guidelines for Marketing Authorisation Holders, Competent Authorities and the Agency on Electronic Exchange of Pharmacovigilance Information in the EU PART IV Guidelines for Marketing Authorisation Holders and Competent Authorities on Pharmacovigilance Communication 1. Introduction 2. Direct Healthcare Professional Communications 5

Nationale Umsetzung: Spontanberichte 4 Abs. 13 AMG: Definitionen 63b Abs. 1-8 AMG 4. Bekanntmachung des BfArM und PEI zu 63 b AMG (BAnz 2005, Bd. 57, Heft 97 vom 28.05.2005, S. 8029) Verordnungsermächtigung nach 80 AMG Verordnung zur elektronischen Übermittlung Rechtsverordnung nach 42 Abs. 3 AMG (GCP-V) Pharmakovigilanz: weitere nationale Verpflichtungen z.b. Infektionsschutzgesetz Transfusionsgesetz Entwurf Gewebegesetz Pharmabetriebsverordnung Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken (Stufenplan) Bekanntmachung des BfArM und PEI zu PSURs Berufsordnung 6

Gesetzliche Vorgaben Spontanberichte Definitionen nach 4 Abs. 13 AMG Nebenwirkung schädliche, unbeabsichtigte Reaktionen eines Arzneimittels bei bestimmungsgemäßen Gebrauch Schwerwiegende Nebenwirkung tödlich oder lebensbedrohlich eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich macht eine bleibende oder schwerwiegende Behinderung oder Invalidität eine kongenitale Anomalie bzw. ein Geburtsfehler Unerwartete Nebenwirkungen Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder Ausgang von der Packungsbeilage des Arzneimittels abweichen. 7

Definitionen in der 4. Bekanntmachung zu 63 b AMG Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Die Beeinflussung der pharmakodynamischen oder pharmakotkinetischen Eigenschaften eines Arzneimittels durch gleichzeitige oder in engem zeitlichen Zusammenhang stehende Gabe eines anderen Stoffes wird als Wechselwirkung bezeichnet. Bei bekannt gewordenen Nebenwirkungen aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Mitteln ist entsprechend der Anzeige von Nebenwirkungen zu verfahren Missbrauch Missbrauch eines Arzneimittels ist die absichtliche, dauerhafte oder sporadische, übermäßige Verwendung von Arzneimitteln mit der Folge von schädlichen körperlichen oder psychischen Schäden. Verdachtsfall einer Nebenwirkung Bekanntmachung des BfArM und PEI zu 63 b AMG Ein Verdachtsfall einer Nebenwirkung liegt vor, wenn die... beim Patienten beobachtete (Meldequelle) schädliche oder unbeabsichtigte Begleiterscheinung mit der Gabe des Arzneimittels im zeitlichen Zusammenhang steht und sie nicht... als evident auf andere Weise als durch die Arzneimittelgabe verursacht angesehen werden muß. Frankfurt 2006 8

Klinische Prüfungen, Definitionen ( 3 GCP-Verordnung) Unerwünschtes Ereignis Ist jedes nachteilige Vorkommnis, das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht Nebenwirkung Ist jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung Entspricht Definitionen in der RL 2001/20/EG Anzeigepflichten nach 63 b AMG für Arzneimittel mit nationaler oder dezentraler/mr-zulassung Meldepflichtig: MAH, PU, Antragsteller und Registrierungsinhaber Aufzeichnungen führen über Arzneimittelrisiken, Abgabemenge, Rückrufe National: alle schwerwiegenden Nebenwirkungsmeldungen innerhalb von 15 Tagen Außerhalb des EWR: alle schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkungen innerhalb von 15 Tagen (auch an die EMEA) Ausnahme Arzneimittel aus Ausgangsmaterial von Mensch und Tier Sicherstellung der Zugängigkeit von in Deutschland aufgetretenen UAW im RMS Anzeigepflichten aus anderen MS, wenn De=RMS (?) 4. Bekanntmachung Volume 9a 9

Meldung der UAW - Meldewege - Bundesoberbehörden (BfArM / PEI) 16 TFG 11 IfSG 6 IfSG AKdÄ Arzt Gesundheitsamt AKdA 16 TFG 63 b AMG Apotheker Pharmazeutischer Unternehmer, Inhaber der Zulassung, Antragsteller Unerwünschte Arzneimittelwirkungen - Bericht November 2006 Meldungen von 1995 11/2006 14000 Ausland Deutschland 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 11/2006 Routinesitzung Bonn 21.11.2006/ PEI 10

Frauenhofer Bericht: Assessment of the European Community System of Pharmacovigilance Evidenz in der Pharmakovigilanz Klin. Studien PMSS, Epidemiol. Studien Spontanberichte 11

Spontanberichte Ein Standbein der Signaldetektion Vorteile: großes Quellenpotential, Zahl der Beobachteten groß, einfach, preiswert, schnell Nachteile: Verdachtsfälle, keine Häufigkeitsschätzungen, Qualitätsdefizite, selten Kausalitätsbeweis Omniscan (Gadolinium-haltiges Kontrastmittel) und nephrogene systemische Fibrose 12

Anzeigepflichten nach 63 b AMG für Arzneimittel mit nationaler oder dezentraler/mr-zulassung 63 b Abs. 5: Periodische Berichte 63 b Abs. 5a: Pharmakovigilanzinspektionen 63 b Abs. 5b: Informationspflichten 63 b Abs. 6: Anzeigepflicht der BOB gegenüber EMEA, erforderlichenfalls gegenüber dem Zulassungsinhaber 63 b Abs. 4: Pflicht zur Bewertung Eintragung in das Feld <sendercommment> und/oder Abschnitt <drugreactionrelatednbess> hller und Registrierungsinhaber Gesetzliche Vorgaben zur Meldungen von Nebenwirkungen aus klinischen Studien 13

SUSAR SESAR- SAE Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction Suspected Expected Serious Adverse Reaction Serious Adverse Reaction Schema Meldeverpflichtungen nach GCP-V Prüfer SAEs unverzüglich (ohne Bewertung des Zusammenhangs) SUSARs 7/15 Tagen Sponsor SUSARs 7/15 Tagen BOB Ggf. Behörden anderer MS Federführende EK Prüfer 3 8 14

Meldepflicht aus klinischen Prüfungen Sponsor ist PU: Meldeverpflichtungen nach 42 AMG/ GCP-V nach 63 b AMG Sponsor ist kein PU (ITT) nur Meldeverpflichtungen nach 42 AMG/ GCP-V 3 9 Nutzen-Risiko bei klinischen Prüfungen ( 13 GCP-V) Der Sponsor unterrichtet unverzüglich (<= 15 d) die zuständige EK, die zuständige BOB, die zuständigen Behörden anderer MS über mögliche veränderte Nutzen-Risiko-Bewertungen wie Einzelfallberichte schwerwiegender erwarteter NW mit unerwartetem Ausgang Erhöhung der Häufigkeit erwarteter NW, die sich nach Beendigung der Prüfung ereignen Ereignisse in Zusammenhang mit der Studiendurchführung, die die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen könnten 3 9 15

EU: Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicianl products for human use Meldungen aller SUSARs aus der jeweiligen Prüfung Meldung von SUSARs außerhalb der klinischen Prüfung für MAH MAH in MS und Sponsor ist der MAH: Meldepflichten nach 2001/83 und 726/2004 aus klinischer Studie an EudraVigilance CT (in De an deutsche BOB) MAH in MS und Sponsor ist nicht MAH: MAH hat SUSAR aus klinischen Studien aus Drittländern sind zu melden an die BOB Elektronische Erfassung und Übermittlung von UAW und SUSAR Was muss aus Studien gemeldet werden? Detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSAR) (Eudravigilance CT Module) Abschnitt 6.3.1.1 Pre-marketing Zulassung (jedes MS) Post-marketing (mindestens 1 MS) Concerned Clinical Trial* All other Clinical trials with IMP Other: Spontaneous, Literature SUSAR SUSAR SUSAR SUSAR * Getestetes IMP und Comparator (einschließlich Placebo) 4 2 16

Elektronische Erfassung und Übermittlung von UAW und SUSAR Was muss aus Studien gemeldet werden? Meldeverpflichtungen gegenüber der BOB nach 63b AMG und 13 GCP- Verordnung Nationale EEA ex EEA MAH, PU Antragsteller SUSAR SESAR SUSAR SESAR SUSAR SUSAR Sponsor SUSAR SUSAR SUSAR 4 3 Elektronische Erfassung und Übermittlung von UAW und SUSAR Wer muss was an wen aus Studien melden? Meldeverpflichtungen gegenüber der BOB nach 63b AMG und 13 GCP- Verordnung SUSAR national BOB EMEA RMS EEA Prüfer EK MAH, PU, Sponsor, Antragst. MAH, PU, Antragst. Sponsor Sponsor Sponsor SUSAR (EEA) Sponsor Sponsor Sponsor Sponsor SUSAR (exeea) SESAR national MAH, PU, Sponsor, Antragst. MAH, PU, Antragst. MAH, PU, Antragst. MAH, PU, Antragst. Sponsor Sponsor Sponsor 4 4 17

Elektronische Erfassung und Übermittlung von UAW und SUSAR Meldeverpflichtungen an BOB nach 63b AMG und 13 GCP- Verordnung BfArM PEI EMEA RMS EEA* Prüfer Ethik SUSAR EEA SUSAR national SUSAR exeea SESAR national MAH / PU Sponsor Antragsteller 4 7 * Meldung an das EEA-MS in dem die klinische Prüfung durchgeführt wird Elektronische Erfassung und Übermittlung von UAW und SUSAR Meldeverpflichtungen an BOB nach 63b AMG und 13 GCP- Verordnung BfArM PEI EMEA RMS EEA* Prüfer Ethik SUSAR EEA SUSAR national SUSAR exeea SESAR national Sponsor +Antragsteller + MAH / PU 4 8 * Meldung an das EEA-MS in dem die klinische Prüfung durchgeführt wird 18

Jahresberichte Standards für Annual safety Reports (ASR) Incl. Line-listings und aggregate summary tabulations Zusammenfassung mehrerer klinischer Prüfungen und Eintaktung möglich ASR und PSUR sind unterschiedliche Dokumente Nicht in EEA zugelassene IMP Alle Studien in ASR Zugelassene IMP nur interventionelle Studien in ASR Nicht interventionelle Studien in PSUR Neues ICH Projekt zu DSUR 19

Nebenwirkungsdatenbanken EudraVigilance-CT Datenbank 20

Gesetzliche Regelungen: Verordnung (EG) 726/2004 Art. 24 1) Der MAH erfasst in Übereinstimmung mit dem in Art. 26 genannten Leitfaden alle in der Gemeinschaft aufgetretenen vermuteten schwerwiegenden Nebenwirkungen,., und unterrichtet unverzüglich, spätestens jedoch innerhalb von 15 Tagen die zuständige Behörde der MS, in dem die Nebenwirkung aufgetreten ist, und die Agentur. 2) Der MAH stellt sicher, dass alle vermuteten unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die im Hoheitsgebiet eines Drittlandes auftreten, den MS und der Agentur unverzüglich, spätestens jedoch innerhalb von 15 Tagen, mitgeteilt werden.. Außer in Ausnahmefällen werden die Nebenwirkungen auf elektronischem Weg in Form eines Berichts gemäß dem in Artikel 26 genannten Leitfaden mitgeteilt. Gesetzliche Regelungen: Richtlinie 2001/83/EG Art. 105 Die Agentur richtet in Zusammenarbeit mit den MS und der Kommission ein Datennetz ein, das den Austausch von Pharmakovigilanzdaten über Arzneimittel,., vereinfacht, um es den zuständigen Behörden zu ermöglichen, die Information gleichzeitig abzurufen Die MS sorgen dafür, dass Berichte über vermutete schwerwiegende UAW, die in ihrem Hoheitsgebiet aufgetreten sind, der Agentur und anderen MS unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, übermittelt werden, und nutzen dafür das in Abs. 1 genannte Netz. Die MS haben eine Meldepflicht gegenüber dem MAH hinsichtlich schwerwiegender UAW 21

Gesetzliche Regelungen: Richtlinie 2001/83/EG Art. 104 Abs. 1 Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt ausführliche Unterlagen über alle vermuteten Nebenwirkungen Von Ausnahmen abgesehen, werden diese Nebenwirkungen gemäß dem Leitfaden Art. 106 Abs. 1 in Form eines Berichtes elektronisch übermittelt UAW-Datenbank: Ziele Einheitliche medizinische Terminologie (EU, Japan, FDA) Maximierung der Information (quant.+qualit.) bei gleichzeitiger Minimierung des Erhebungsaufwands Beschleunigte Kommunikation der Nebenwirkungen Verfügbarkeit großer Datenmengen Möglichkeit automatischer Generierung von Risikosignalen Unterstützung bei der Evaluierung möglicher Arzneimittelrisiken 22

Elektronische Erfassung und Übermittlung von UAW und SUSAR Elektronische Meldewege (EMEA) EudraVigilance EMEA EVWeb ICH E2B ICH E2B EudraVigilance ICH E2B EU-Behörden 4 5 Elektronische Meldung der UAW - International Conference on Harmonisation (ICH) - 1994 Verabschiedung der ICH- Leitlinie => ICH E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for expedited Reporting 1996 Einführung der ElectronicStandardsTransferRegulatory Information Standards m Rahmen von ICH M2 1997 Verabschiedung der ICH- Leitlinie => ICH E2B Clinical Safety Data Elements: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports (ISCR) 2000 EMEA - Implementierung der Recommendations on Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification (ICH M2) 23

Elektronische Meldung der UAW - MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities - Verabschiedung von MedDRA durch ICH Verbindliche Implementierung durch EU Enteilung in fünf hierarchische Ebenen System Organ Class (SOC) High Level Group Term (HLGT) High Level Term (HLT) Preffered Term (PT) Lowest Level Term (LLT) Alle untergeordnete Terms können mit mehr als einer Organklasse (SOC) verknüpft werden (mehrachsig) Voraussetzungen Elektronische Erfassung und Übermittlung von UAW und SUSAR Alternative EVWEB Geeignet für kleine bis mittelständige Unternehmen oder Behörden (neue EU- Mitgliedsstaaten) erfolgreiche Teilnahme an Schulung bei der EMEA Nutzung: Online-Eingabe von Meldungen lokale Speicherung der eingegebenen Daten Versand von online oder lokal erstellten Meldungen und Empfang Kontrolle der eigenen, durchgeführten Transaktionen Kostenloser Zugriff auf MedDRA-Daten für bestimmte PU einfache Recherchemöglichkeiten in Abhängigkeit der Berechtigung 4 8 24

Verordnung über die elektronische Anzeige von Nebenwirkungen bei Arzneimitteln (12.9.2005) Unbillige Härte Zusatzinfomationen in Papierform Sponsoren von klinischen Prüfunge, die kein pharmazeutischer Unternehmer oder eine von diesem beauftragte Person ist Zulassungsinhabern von Blutkomponenten Elektronische Erfassung und Übermittlung von UAW und SUSAR Spezielle Informationen zu Meldungen aus Studien Für elektronische Übertragung der Meldung in ICH E2B gilt Reporttyp ist Studienfall schwerwiegend wird mit Yes angegeben Studientyp ist Clinical Trial alle gemeldeten Daten wurden entblindet der Adressat ist das Clinical-Trial-Modul des Empfängers, sofern bei diesem unterschiedliche Systembereiche für Post-Marketing und Clinical-Trial existieren. 3 9 25

Elektronische Übermittlung von Nebenwirkungen Vorher Zur Anzeige wird der QuickTime Dekompressor TIFF (LZW) benötigt. Zur Anzeige wird der QuickTime Dekompressor TIFF (LZW) benötigt. Zukünftig Bericht über die Unbedenklichkeit 26

Bericht über die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels Seit 6.9.2005 gilt (14. AMG-Novelle): 63b (5): Verpflichtung zur Erstellung von PSURs ( Bericht über die Unbedenklichkeit ) für alle national zugelassenen AM für Zulassungsinhaber und PU (übertragbar; PI ausgenommen!) Fristen: - bis zum Inverkehrbringen: halbjährlich - nach Inverkehrbringen: 4 x halbj., 2 x jährlich, danach 3-jährlich (2-1-1-3-3-3-3- ) - auf Aufforderung der BOB jederzeit BOB kann auf Antrag Berichtsintervalle verlängern Standardzulassungen: BOB bestimmt die Vorlagefristen Blutprodukte: schwerwiegende UAW: jährliche PSUR-Erstellung 27

Risiko Management Pläne EU-RMP Teil I Safety Specification Pharmacovigilance Plan ICH E2E Teil II Beurtelung, ob risikominimierende Maßnahmen notwendig sind Wenn ja, Risk minimisation plan 28

Sicherheitsspezifikation im RMP (Safety Specification) Wichtige identifizierte Risiken Wichtige potentielle Risiken Wichtige fehlende Information Basierend auf der Zusammenfassung ist ein PhV-Plan vorzulegen. Die Notwendigkeit eines RMP ist zu diskutieren. Beispiel: Rotavirusimpfstoffe Rotarix und Rotateq Historie: Invaginationen nach Rotashield Murphy, T.V. et al., New Engl.J.Med. 344, 564-672, 2001 Phase III Studien mit jeweils > 60 000 Kindern Post-marketing Maßnahmen: PMSS + Observed versus Expected Analyse 29

Pharamkovigilanz Planung Beispiel: Arbeitsweise der Pharmakovigilanz 30

Fieberreaktionen nach FSME-Impfung Deutschland 1994-2000 3000 2940 2500 schwerwiegend 2000 Alle Fieberreaktionen 1500 1000 500 0 174 1 38 72 5 8 39 5 27 13 18 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 428 193 TicoVac: Maßnahmen in der EU 09.02.1999 RMS: Niederlande, danach MR-Verfahren in weiteren 10 MS 05.10.1999 Fach- und Gebrauchsinformation von TicoVac wurde vor MR- Zulassung geändert, weil bei FSME-Immun im Jahr 1999 vermehrt Fieberreaktionen bei Kindern beobachtet wurden. 20.03.2000 1. Dringliche Sicherheitsmaßnahme (USR) wegen Fieberreaktionen bei Kindern in Österreich. 20.06.2000 2. USR wegen UAWs aus Deutschland bei Kindern und Erwachsenen 01.03.2001 Expertengespräch im PEI 16.03.2001 Verzicht auf die Zulassung von TicoVac durch den PU in DE, kein Kinderimpfstoff verfügbar im Jahr 2001 31

Ursachenforschung Literaturrecherche ergab Hinweise auf pharmakologische Wirkung von Thiomersal (z.b. Blockade der Lipooxygenase, Interleukinfreisetzung) In-vitro Tests im PEI zeigten den inhibitorischen Effekt von Thiomersal auf die Freisetzung von pyrogenem IL- 1 Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Entfernung von Albumin zu einer erhöhten Ausschüttung von TFN-α und IL-1β führte PEI-Studie: Schwere Verläufe von FSME bei Kindern FSME im Kindesalter in Deutschland Die Erhebung des PEI für die Jahre 1997 und 1998 Erfassung der klinisch relevanten Fälle und Beurteilung des natürlichen Erkrankungsverlaufs bei Kindern bis 16 Jahren 478 pädiatrische/ neurologische Kliniken wurden angeschrieben. Rückmelderate: 81 % (n= 387) N=17 Fälle (N=14 Meningitis, N=2 Meningo- Enzephalitis, N=Meningitis + Cerebellitis) Alter: 8 Jahre (min. 3 bis max. 14 Jahre) 9 Tage Krankenhausaufenthalt In keinem Fall wurden bei Kindern bleibende Schäden beobachtet 32

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 33