Walter Schunack Klaus Mayer Manfred Haake ARZNEISTOFFE Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie Mit 43 Abbildungen und 103 Tabellen Springer Fachmedien Wiesbaden GmbH
Professor Dr. rer. nato Dr. med. Walter Schunack Johannes Gutenberg-Universität Fachbereich Pharmazie Saarstraße 21 D-65oo Mainz 1 Dr. rer. nato Klaus Mayer Pharmaziedirektor Am Damsberg 114 D-6500 Mainz 43 Professor Dr. rer. nato Manfred Haake Philipps-Universität Fachbereich Pharmazie und Lebensmittelchemie Marbacher Weg 6 D-3550 Marburg CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek Schunack, Walter: Arzneistoffe: Lehrbuch d. pharmazeut. Chemie / Walter Schunack; Klaus Mayer; Manfred Haake. ISBN 978-3-528-08405-9 ISBN 978-3-663-14234-8 (ebook) DOI 10.1007/978-3-663-14234-8 NE: Mayer, Klaus:; Haake, Manfred: Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Buch berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Warenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. 1981 Alle Rechte vorbehalten Springer Fachmedien Wiesbaden 1981 Ursprünglich erschienen bei Friedr. Vieweg & Sohn Verlagsgesellschaft mbh, Braunschweig 1981 Softcover reprint ofthe hardcover 1st edition 1981 Die Vervielfältigung und Übertragung einzelner Textabschnitte, Zeichnungen oder Bilder, auch für Zwecke der Unterrichtsgestaltung, gestattet das Urheberrecht nur, wenn sie mit dem Verlag vorher vereinbart wurden. Im Einzelfall muß über die Zahlung einer Gebühr für die Nutzung fremden geistigen Eigentums entschieden werden. Das gilt für die Vervielfältigung durch alle Verfahren einschließlich Speicherung und jede Übertragung auf Papier, Transparente, Filme, Bänder, Platten und andere Medien. Dieser Vermerk umfaßt nicht die in den 53 und 54 URG ausdrücklich erwähnten Ausnahmen. Satz: Vieweg, Braunschweig Umschlaggestaltung: Atelier C. W. Niemeyer, Hameln
III Vorwort Die Pharmazeutische Chemie befaßt sich mit Struktur, Eigenschaften, Synthese und Analytik der Arzneistoffe. Wirkungen der Pharmaka auf den Organismus sowie Wirkungen des Organismus auf das Pharmakon (z. B. Biotransformation) sind - soweit chemischer Betrachtung zugänglich - Bestandteil der biochemisch orientierten Pharmazeutischen Chemie. Im vorliegenden Lehrbuch wird eine Synthese stofflich-chemischer und biochemischer Aspekte angestrebt, auf deren Basis wichtige Themen wie Arzneistoffentwicklung oder Struktur-Wirkungs-Beziehungen, in die chemische und biologische Aspekte gleichermaßen einfließen, zusammenhängend verständlich gemacht werden können. Das Buch wendet sich an Studierende der Pharmazie sowie an interessierte Chemiker, Biologen und Mediziner. Dem praktischen Apotheker kann es zur Fort- und Weiterbildung sowie als Nachschlagewerk dienen. Den inhaltlichen Schwerpunkt bildet der "Spezielle Teil", in dem der Wissensstoff nach einer pharmakodynamisch-therapeutischen Systematik gegliedert ist, die im Grundsatz dem Gegenstandskatalog für den Zweiten Abschnitt der Pharmazeutischen Prüfung folgt. Diese Systematik wird durch ein für die einzelnen Kapitel weitgehend einheitliches Aufbau prinzip ergänzt, das eine geschlossene, monographieartige Präsentation der Wirkstoffgruppen ermöglicht. Dies erleichtert ein "Quereinsteigen", das bei Gebrauch des Lehrbuchs neben Vorlesungen erforderlich sein kann. Hierbei werden auch die Textverweise von Vorteil sein. Es war ein besonderes Anliegen, Querverbindungen zu anderen Fachgebieten aufzuzeigen, da das Vermitteln von Wissen über den Arzneistoff eine interdisziplinäre Aufgabe darstellt. Die Systematik des Buches erlaubt eine zwanglose Einordnung pharmakologischer, gegebenenfalls auch physiologischer und mikrobiologischer Wissensinhalte, wodurch die medizinische Zweckgebundenheit der Arzneistoffe verdeutlicht wird. Auf diese Weise kann eine Brücke zu Nachbarfächern geschlagen und Anregung zum "integrierten Lernen" gegeben werden. Dem "Speziellen Teil" sind ein "Allgemeiner Teil" und ein "Analytischer Teil", der die Klinische Chemie einschließt, vorangestellt. Diese knapp gefaßten Teile enthalten Schwerpunkte, die besonderes Interesse verdienen. Mit Ausnahme der Biochemie des Intermediärstoffwechsels werden alle in der geltenden Approbationsordnung für Apotheker angesprochenen Gebiete konsequent erfaßt. Die Wahl der Arzneistoffe richtete sich nach didaktischen Gesichtspunkten und nach ihrer aktuellen Bedeutung für die Pharmakotherapie; bei den Handelspräparaten handelt es sich naturgemäß um eine Auswahl. In den infrage kommenden Kapiteln sind die von einer Expertengruppe der WHO als essentiell erachteten Pharmaka berücksichtigt. Die in
IV Vorwort der fünften Kumulativliste der WHO aufgeführten empfohlenen und vorgeschlagenen Freinamen werden durchgängig verwendet. Sofern in Einzelfällen keine anderweitigen Gesichtspunkte wie etwa die Vergleichbarkeit von Formelreihen entgegenstehen, erfolgt die Formelschreibweise kondensierter Ringsysteme nach "The Ring Index". Hierbei finden stereochemische Aspekte besondere Berücksichtigung. Die Enzymnomenklatur entspricht "Enzyme Nomenclature", gebräuchliche Synonyme sind zusätzlich aufgeführt. Der Bedeutung der chemischen Nomenklatur tragen die in den Text eingegliederten Beispiele Rechnung. Prüfungsvorschriften des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur.) sowie des Deutschen Arzneibuchs, 8. Ausgabe (DAB 8), sind bei den entsprechenden Arzneistoffen bzw. Arzneistoffgruppen unter "Analytik" aufgeführt. Vom Leser werden allgemeine chemische Kenntnisse und eine gewisse Vertrautheit mit der medizinischen Terminologie vorausgesetzt. Die Autoren danken Herrn Dr. K. Wegner für die kritische Durchsicht des Manuskriptes sowie Herrn Dr. H.-J. Sattler für die Entwicklung eines EDV-Konzeptes zur Stichworterfassung des umfangreichen Sachregisters. Frau Hannelore Sitzius und insbesondere Frau Edda Steeg danken wir für vielfältige Mithilfe bei der Erstellung des Manuskriptes, Herrn G. Wagner für die sorgfältige Ausführung der Zeichnungen. Zahlreiche Kollegen unterstützten uns durch Anregungen und Kritik. Hervorzuheben ist die sehr gute Zusammenarbeit mit dem Verlag, der auf viele Wünsche großzügig einging. W. Schunack, K. Mayer, M. Haake Mainz und Marbug, im August 1980
v Allgemeiner Teil.... 1 1 Strukturbedingte Eigenschaften von Arzneistoffen.... 1.1 Arzneistoff und biologisches System... 1 1.2 Struktur und biologische Aktivität........................... 3 1. 3 Struktur, physikalisch-chemische Eigenschaften und biologisches System. 8 2 Arzneistoffsynthese... 18 2.1 Peptid-Synthese... 18 2.2 Gewinnung von Enantiomeren... 25 3 Arzneistoffentwicklung...................................... 28 3.1 Auffindung neuer Wirkstoffe... 29 3.2 Abwandlung von Wirkstoffen.............................. 30 4 Biotransformation... 33 4.1 Phase-I-Reaktionen... 34 4.2 Phase-II-Reaktionen... 39 Analytischer Teil... 43 5 Arzneimittelanalytik........................................ 43 5.1 Isolierung von Wirk- und Hilfsstoffen aus der Arzneiform und Auf trennung in chemisch definierte Gruppen................. 43 5.2 Identifizierung und quantitative Analyse der Einzelkomponenten von Arzneimitteln durch chromatographische Methoden... 47 5.3 Qualitative Analytik spezieller Stoffgruppen..., 50 6 Klinische Chemie.......................................... 52 6.1 Enzymatische Analyse................................... 53 6.2 Serologische Methoden... 56 6.3 Blutuntersuchung... 64 6.4 Harnuntersuchung... 73
VI Spezieller Teil... 78 7 Stoffe mit Wirkung auf das Nervensystem.......................... 78 7.1 Am Parasympathikus angreifende Stoffe....................... 79 7.1.1 Acetylcholin und direkte Parasympathomimetika............ 79 7.1.2 Indirekte Parasympathomimetika... 82 7.1.3 Tropan-Derivate und synthetische Parasympatholytika (Neurotrope Spasmolytika)... 87 7.1.4 Neurotrop-muskulotrop und muskulotrop wirksame Spasmolytika. 94 7.2 Am Sympathikus angreifende Stoffe... 96 7.2.1 Katecholamine und weitere direkte Sympathomimetika........ 96 7.2.2 Ephedrin und weitere indirekte Sympathomimetika... 104 7.2.3 Mutterkorn-Alkaloide und synthetische a-sympatholytika... 108 7.2.4 ß-Sympatholytika (ß-Rezeptorenblocker)... 113 7.3 Ganglionär wirksame Stoffe............................ 115 7.3.1 Nicotin und andere ganglionär erregende oder blockierende Stoffe. 115 7.4 Den Schlaf und die Psyche beeinflussende Stoffe: Hypnotika... 117 7.4.1 Alkohole und Aldehyde... 118 7.4.2 Urethane und Bromureide... 119 7.4.3 Piperidindione... 121 7.4.4 Barbitale und Thiobarbitale... 122 7.4.5 4-Chinazolinone... 128 7.5 Den Schlaf und die Psyche beeinflussende Stoffe: Psychopharmaka... 129 7.5.1 1,4-Benzodiazepine... 129 7.5.2 Weitere Tranquillantien;Clomethiazol... 137 7.5.3 Phenothiazine und Thioxanthene mit neuroleptischer Wirkung... 138 7.5.4 Butyrophenone, Diphenylbutylpiperidine und weitere Neuroleptika... 143 7.5.5 Trizyklische Antidepressiva... 146 7.5.6 Monoaminoxidase-Hemmer und weitere Antidepressiva; Lithium-Salze... 152 7.5.7 Psychostimulantien und Appetitzügler vom Typ der Phenylaminopropane... 154 7.5.8 Xanthin-Derivate als Psychostimulantien... 157 7.5.9 Phenylalkylamin-, Indol- und Chroman-Derivate mit psychotomimetischer Wirkung... 161 7.6 Zur Anästhesie führende Stoffe... 163 7.6.1 Inhalationsanästhetika... 163 7.6.2 Injektionsanästhetika... 167 7.6.3 Lokalanästhetika der Benzoesäureester-Gruppe... 169 7.6.4 Lokalanästhetika der Anilid-Gruppe... 174 7.6.5 Lokalanästhetika unterschiedlicher Struktur... 176
VII 7.7 Analgetisch wirksame Stoffe... 177 7.7.1 Analgetika und Antitussiva der Morphin- und Dihydromorphin- Gruppe... 178 7.7.2 Analgetika und Antitussiva der Morphinan- und Benzomorphan- Gruppe... 187 7.7.3 Morphin-Antagonisten... 190 7.7.4 Analgetika der Pethidin-Gruppe... 191 7.7.5 Analgetika und Antitussiva der Methadon-Gruppe... 193 7.7.6 Weitere stark wirksame Analgetika... 196 7.7.7 Analgetika der Anilid-Gruppe... 198 7.7.8 Analgetika/Antiphlogistika der Pyrazolin-5 -on- und Pyrazolidin-3,5-dion-Gruppe... 202 7.7.9 Analgetika/Antiphlogistika der Salicylsäure-Gruppe... 209 7.7.1 0 Analgetika/Antiphlogistika der Anthranilsäure-Gru ppe... 212 7.7.11 Analgetisch/antiphlogistisch wirksame Indolylessigsäure-, Phenylessigsäure- und Phenylpropionsäure-Derivate... 213 7.7.12 Anhang: Wirkstoffe zur Behandlung der Gicht... 215 7.8 Die Willkürmotorik beeinflussende Stoffe... 219 7.8.1 Anticholinerg wirksame Antiparkinsonmittel... 219 7.8.2 Den Dopamin-Stoffwechsel beeinflussende Antiparkinsonmittel.. 221 7.8.3 Zentrale Muskelrelaxantien... 224 7.8.4 Periphere Muskelrelaxantien... 226 7.9 Weitere zentral wirksame Stoffe... 230 7.9.1 Analeptika... 230 7.9.2 Antiepileptika mit Imid-Strukturelement... 233 7.9.3 Antiepileptika unterschiedlicher Konstitution... 237 7.9.4 Emetika und Antiemetika... 239 8 Stoffe mit Wirkung auf Herz, Kreislauf und Blut... 241 8.1 Antiarrhythmisch wirksame Stoffe... 241 8.1.1 Antifibrillatorika unterschiedlicher Konstitution... 241 8.2 Positiv inotrop wirksame Stoffe... 243 8.2.1 Herzwirksame Glykoside...'... 243 8.2.2 Xanthin-Derivate... 253 8.3 Stoffe gegen koronare Herzerkrankungen... 255 8.3.1 Ester der Salpetersäure (Nitrate)... 256 8.3.2 Koronartherapeutika unterschiedlicher Konstitution... 258 8.4 Zur Behandlung von Durchblutungsstörungen verwendete Stoffe... 260 8.4.1 Derivate des Xanthins und der Nicotinsäure... 260 8.4.2 Durchblutungsfördernde Stoffe unterschiedlicher Konstitution... 262 8.5 Antihypertensiv wirksame Stoffe... 263 8.5.1 Rauwolfia-Alkaloide... 264 8.5.2 Synthetische Antihypertensiva... 266
VIII 8.6 Die Blutgerinnung beeinflussende Stoffe... 270 8.6.1 Die Thrombozytenaggregation hemmende Stoffe... 274 8.6.2 Blutgerinnungshemmende Stoffe... 274 8.6.3 Blutgerinnungsfördernde Stoffe... 279 8.6.4 Die Fibrinolyse beeinflussende Stoffe... 280 8.6.5 Anhang: Plasmaersatzmittel... 281 8.7 Stoffe zur Behandlung von Anämien... 284 8.7.1 Eisen-Verbindungen... 284 8.8 Den Lipidblutspiegel senkende Stoffe... 287 8.8.1 Antilipidämische Stoffe unterschiedlicher Konstitution... 289 9 Stoffe mit Wirkung auf Niere, ableitende Harnwege und Elektrolythaushalt... 292 9.1 Diuretika... 292 9.1.1 Sulfonamid-Diuretika... 292 9.1.2 Diuretika unterschiedlicher Konstitution... 298 10 Stoffe mit Wirkung auf den Respirationstrakt... 301 10.1 Stoffe zur Behandlung der Bronchitis und des Asthma bronchiale... 301 10.1.1 Antitussiva... 301 10.1.2 Expektorantien... 303 10.1.3 Bronchospasmolytika... 304 11 Stoffe mit Wirkung auf den Verdauungstrakt... 306 11.1 Stoffe zur Behandlung von Störungen der Magensaft- und Gallensekretion.306 11.1.1 Acida... 306 11.1. 2 Antacida....................................... 308 11.1. 3 Choleretika..................................... 31 0 11.2 Stoffe zur Behandlung der Obstipation... 312 11.2.1 Osmotisch wirksame Laxantien... 313 11.2.2 Dickdarmwirksame Stoffe... 316 11.3 Stoffe zur Behandlung der Diarrhöe... 320 11.3.1 Adsorbentien und Adstringentien... 321 11.3.2 Die Darmmotilität hemmende Stoffe... :... 322 12 Hormone, Stoffe mit Wirkung auf endokrine Drüsen sowie Vitamine... 323 12.1 Hormone des Hypothalamus und der Hypophyse... 327 12.1.1 Hormone mit Hormon-freisetzender und Hormon-ausschüttungshemmender Wirkung (Releasing- und Release-Inhibiting-Hormone) 327 12.1.2 Hormone des Hypophysenvorderlappens... 329 12.1.3 Hormone des Hypophysenhinterlappens... 334 12.1.4 Anhang: Nicht-hormonale uteruskontrahierende Wirkstoffe... 336 12.2 Hormone der Schilddrüse und schilddrüsenwirksame Stoffe... 336 12.2.1 Hormone der Schilddrüse... 336 12.2.2 Antithyreoidale Wirkstoffe ("Thyreostatika")... 342
IX 12.3 Hormon der Nebenschilddrüsen... 344 12.3.1 Parathormon... 344 12.3.2 Anhang: Ersatzpräparate des Parathormons... 345 12.3.3 Anhang: Calcitonin... 346 12.4 Hormone der Nebennierenrinde und davon abgeleitete Stoffe... 346 12.4.1 Natürliche Glukokortikoide und ihre Ester... 346 12.4.2 Partialsynthetische Glukokortikoide... 354 12.4.3 Aldosteron und andere Stoffe mit vorwiegend mineralokortikoider Wirkung... 360 12.5 Sexualhormone und davon abgeleitete Stoffe... 362 12.5.1 Östrogene... 363 12.5.2 Antiöstrogene... 367 12.5.3 Gestagene... 368 12.5.4 Androgene... 373 12.5.5 Antiandrogene... 377 12.5.6 Anabolika... 377 12.6 Hormone der Inselzellen des Pankreas und antidiabetisch wirksame Stoffe. 378 12.6.1 Insulin... 379 12.6.2 Glucagon... 385 12.6.3 Sulfonylharnstoffe und Analoge... 385 12.6.4 Biguanide... 388 12.7 Gewebshormone und Antagonisten... 389 12.7.1 Histamin und Histamin-Analoge... 390 12.7.2 H 1 -Antihistaminika... 392 12.7.3 H 2 -Antihistaminika... 395 12.7.4 Serotonin und Serotonin-Antagonisten... 396 12.7.5 Prostaglandine... 397 12.7.6 Gastrointestinale Hormone... 400 12.7.7 Das KaJlikrein-Kinin-System... 401 12.7.8 Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System... 402 12.8 Vitamine... 403 12.8.1 Allgemeines... 403 12.8.2 Vitamin BI... 404 12.8.3 Vitamin B 2................. 408 12.8.4 Vitamin B 6... 410 12.8.5 Nicotinamid... 414 12.8.6 Pantothensäure... 415 12.8.7 Biotin... 417 12.8.8 Folsäure... 418 12.8.9 Vitamin B 12...... 421 12.8.10 Vitamin C... 424 12.8.11 Vitamin A... 428 12.8.12 Vitamin D... :... 434 12.8.13 Vitamin E... 441 12.8.14 Vitamin K... 444
x 13 Stoffe zur Prophylaxe und Therapie von Infektionskrankheiten... 448 13.1 Antiviral wirksame Stoffe... 448 13.1.1 Cycloalkylamine... 450 13.1.2 Nucleosid-Analoge... 451 13.1.3 Weitere antiviral wirksame Stoffe... 452 13.2 Antibakteriell wirksame Stoffe... 453 13.2.1 ß-Lactam-Antibiotika... 454 13.2.2 Tetracycline... 468 13.2.3 Chloramphenicol und Derivate... 472 13.2.4 Aminoglykosid-Antibiotika... 474 13.2.5 Weitere Antibiotika... 478 13.2.6 Sulfonamide... 482 13.2.7 Weitere antibakteriell wirksame Chemotherapeutika... 489 13.2.8 Gegen Tuberkulose und Lepra wirksame Stoffe... 491 13.3 Antimykotisch wirksame Stoffe... 495 13.3.1 Antimykotisch wirksame Antibiotika... 496 13.3.2 Synthetische Antimykotika... 498 13.4 Stoffe zur Behandlung von Protozoenerkrankungen... 500 13.4.1 Stoffe zur Behandlung der Malaria... 501 13.4.2 Stoffe zur Behandlung von Trypanosomen- und Leishmanien- Infektionen... 506 13.4.3 Stoffe zur Behandlung von Amöben-Infektionen... 509 13.4.4 Stoffe zur Behandlung der Trichomoniasis... 511 13.5 Anthelminthika... 513 13.5.1 Gegen Cestoden wirksame Stoffe... 514 13.5.2 Gegen Schistosomen wirksame Stoffe... 515 13.5.3 Gegen Nematoden wirksame Stoffe... 516 13.6 Stoffe zur Konservierung und Desinfektion... 519 13.6.1 Halogene, Halogenverbindungen und weitere Oxidationsmittel '" 520 13.6.2 Schwermetallverbindungen... 523 13.6.3 Alkohole, Aldehyde, Säuren und abgeleitete Verbindungen... 527 13.6.4 Phenol-Derivate... 530 13.6.5 8-Hydroxychinolin- und Acridin-Derivate sowie weitere Stickstoffhaltige Verbindungen..... 533 13.6.6 Quartäre Ammonium-Verbindungen und weitere Detergentien... 537 14 Stoffe zur Behandlung maligner Tumoren... 538 14.1 Zytostatisch wirksame Stoffe... 542 14.1.1 Antimetaboliten... 544 14.1.2 Alkylierende Verbindungen... 547 14.1.3 N-Nitrosoharnstoff-Derivate... 551 14.1.4 Hormone... 552 14.1.5 Alkaloide... 555 14.1.6 Antibiotika... 555 14.1.7 Zytostatika unterschiedlicher Konstitution... 557
XI 15 Diagnostika, Hilfsstoffe und Biozide.............................. 559 15.1 Diagnostika... 559 15.l.1 Röntgenkontrastmittel... 559 15.l.2 Radiodiagnostika... 562 15.2 Hilfsstoffe... 565 15.2.1 Trägerstoffe und Lösungsmittel... 565 15.2.2 Makromolekulare Stoffe... 567 15.2.3 Grenzflächenaktive Stoffe... 568 15.2.4 Süßstoffe... 571 15.3 Biozide (Pestizide)... 572 15.3.1 Insektizid wirksame Chlorkohlenwasserstoffe... 573 15.3.2 Insektizid wirksame Phosphorsäure- und Carbaminsäureester... 576 15.3.3 Fungizide... 580 15.3.4 Herbizide... 581 Sachwortverzeichnis... 582